專利名稱：作為gk活化劑的酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及這樣的化合物，即，它們是葡糖激酶(GK)的活化劑，它們可能適用于這類疾病的治療、處理、控制或輔助性處理，在這類疾病的情況下增大葡糖激酶的活性是有益的。
背景技術(shù)：
糖尿病的特征在于，在糖尿病患者中受損傷的葡萄糖代謝證實(shí)它自己是由升高的血糖水平引起的。潛在的缺損導(dǎo)致糖尿病分為主要的兩類1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，它是患者的胰腺中缺乏產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞時引起的；以及2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，它在患者中是除了一系列其它異常外還發(fā)生β細(xì)胞功能受損傷時出現(xiàn)的。
1型糖尿病患者目前用胰島素治療，而大部分2型糖尿病患者是用刺激β細(xì)胞功能的磺酰脲或用增強(qiáng)患者的組織對胰島素的敏感性的作用劑或用胰島素治療的。在用來增強(qiáng)組織對胰島素的敏感性的作用劑中，二甲雙胍是一個代表性的實(shí)例。
即使磺酰脲被廣泛地用于處理NIDDM，但是該療法在大多數(shù)情況下不令人滿意在大量NIDDM患者中，磺酰脲不足以使血糖水平正?；?，所以患者處于發(fā)作糖尿病并發(fā)癥的高度危險中。再者，很多患者逐漸失去響應(yīng)用磺酰脲治療的能力，于是逐漸被迫用胰島素處理?；颊邚目诜堤莿┫蛞葝u素治療的這種轉(zhuǎn)換通常是由于NIDDM患者中β細(xì)胞的耗損的緣故。
在正常受試驗(yàn)者和糖尿病受試驗(yàn)者中，肝產(chǎn)生葡萄糖以免出現(xiàn)低血糖。該葡萄糖生產(chǎn)來自從糖原貯藏所釋放的或者來自葡糖異生(它是葡萄糖的從頭細(xì)胞內(nèi)合成)。然而，在2型糖尿病中，對肝葡萄糖輸出的調(diào)節(jié)控制不佳而且增大了，并可能在一夜禁食后成倍增大。此外，在這些患者中，在增大的禁食血漿葡糖水平和肝葡萄糖產(chǎn)生速率之間存在強(qiáng)烈的相互關(guān)系。同樣，如果1型糖尿病沒有通過胰島素治療而適當(dāng)?shù)厥芸刂?，該疾病中的肝葡萄糖產(chǎn)生量將增大。
由于糖尿病現(xiàn)有的治療形式不能導(dǎo)致足夠的血糖控制，所以不是令人滿意的療法，強(qiáng)烈需要新的療法。
動脈粥樣硬化(一種動脈的疾病)被認(rèn)為是在美國和西歐引起死亡的主要起因。導(dǎo)致動脈粥樣硬化和阻塞性心臟病的病理后果是人們熟知的。該后果的最早階段是頸動脈、冠狀動脈和腦動脈和主動脈中“脂條”的形成。這些損傷呈黃色，這是由于存在主要見于平滑肌細(xì)胞內(nèi)以及動脈和主動脈內(nèi)膜層的巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積物。此外，假設(shè)見于脂條中的大部分膽固醇反過來引起“纖維狀噬斑”的發(fā)生，該噬斑由累積的包含脂質(zhì)的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞構(gòu)成，并且被胞外脂質(zhì)、膠原、彈性蛋白和蛋白聚糖包圍。所述細(xì)胞加基質(zhì)構(gòu)成一個纖維狀冒，它覆蓋更深的細(xì)胞碎片沉積物和更多的胞外脂質(zhì)。該脂質(zhì)主要是游離的和酯化的膽固醇。所述纖維狀噬斑形成緩慢，而且遲早可能會鈣化和壞死，發(fā)展成“并發(fā)的損傷”，它引起動脈阻塞并傾向于壁上的血栓形成和動脈肌痙攣，它們象征動脈粥樣硬化的惡化。
流行病學(xué)證據(jù)堅(jiān)定地證實(shí)了，高脂血癥是引起由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心血管疾病(CVD)的主要危險因子。近年來，醫(yī)學(xué)界的帶頭人重新強(qiáng)調(diào)，降低血漿膽固醇水平(特別是低密度的脂蛋白膽固醇)作為預(yù)防CVD的一個關(guān)鍵步驟?，F(xiàn)在已知“正常值”的上限大大低于迄今意識到的值。結(jié)果，現(xiàn)在認(rèn)識到大部分西方人處于特別高的危險中。獨(dú)立的危險因素包括葡糖耐量、左心室肥大、高血壓，而且是男性的癥狀。在糖尿病患者中特別流行心血管疾病，至少部分地由于該群體中存在多個獨(dú)立的危險因素。因此，在普通群體(特別是糖尿病患者)中高脂血癥的成功治療在醫(yī)療上是異常重要的。
高血壓是一種病況，它在人群中作為其它各種障礙(例如腎動脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤或內(nèi)分泌障礙)的繼發(fā)癥狀出現(xiàn)。然而，在很多沒有識別病原體或障礙的患者中也見證了高血壓。不過，這類“原發(fā)的”高血壓通常與例如肥胖癥、糖尿病和高甘油三酯血癥的癥狀相關(guān)，尚未闡明這些障礙之間的關(guān)系。另外，很多患者在完全不存在疾病或障礙的任何其它跡象時表現(xiàn)出高血壓的癥狀。
已知高血壓可直接導(dǎo)致心衰竭、腎衰竭和中風(fēng)(腦出血)。這些癥狀能在患者中引起短期死亡。高血壓還導(dǎo)致動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)作。這些障礙逐漸使患者虛弱并且能導(dǎo)致長期死亡。
不知道原發(fā)性高血壓的確切病因，不過，人們認(rèn)為一些因素引起該疾病的發(fā)生。這些因素有緊張，情緒失控，不受調(diào)節(jié)的激素釋放(腎素、血管緊張肽醛固酮體系)，由于腎功能失常引起的過多的鹽和水，導(dǎo)致血管收縮的血管系統(tǒng)的壁增厚和肥大，以及遺傳因子。
原發(fā)性高血壓的處理是在考慮到前述因素的情況下進(jìn)行的。所以，開發(fā)了多種β封阻劑、血管收縮劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑等并且作為抗高血壓劑上市了。已經(jīng)證實(shí)，利用這些化合物治療高血壓有利于預(yù)防短時間的死亡(例如心衰竭、腎衰竭和腦出血)。但是，由于高血壓引起的動脈粥樣硬化或心臟病的發(fā)作在長時間仍然是問題。這意味著，雖然高血壓降低了，但原發(fā)性高血壓的潛伏病因不響應(yīng)該治療。
高血壓與血液胰島素水平的升高(一種被稱為高胰島素血癥的病況)相關(guān)。胰島素(一種肽激素)，它的主要作用是促進(jìn)葡萄糖的利用，蛋白質(zhì)的合成以及中性脂質(zhì)的形成和貯存，還起促進(jìn)血管細(xì)胞生長和腎鈉滯留量的增大的作用。后兩個功能可以在不影響葡萄糖水平的情況下實(shí)現(xiàn)而且是高血壓的已知病因。外周維管結(jié)構(gòu)生長例如能引起外周毛細(xì)血管的收縮，而鈉滯留增大了血液體積。因此，降低高胰島素血癥的胰島素水平能預(yù)防高胰島素水平引起的異常的血管生長和腎鈉滯留，于是減輕了高血壓。
心臟肥大是發(fā)作猝死、心肌梗死和充血性心衰竭的重大危險因素。這些心臟事件至少部分是由于在局部缺血和再灌注(它們可在門診病人和手術(shù)期間的背景下發(fā)生)后對心肌損傷敏感性的增大。存在這一未滿足的醫(yī)療需要，即，預(yù)防心肌手術(shù)期間的不利后果(特別是手術(shù)期間的心肌梗死)或?qū)⑺鼫p到最小。非心臟的和心臟的手術(shù)都與心肌梗死或死亡的很多危險性相關(guān)。大約7百萬經(jīng)歷了非心臟手術(shù)的患者被認(rèn)為是危險的，在一些病案中手術(shù)期間的死亡和嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥發(fā)病率高達(dá)20～25％。此外，在每年經(jīng)歷冠狀動脈分流術(shù)的400,000名患者中，估計(jì)5％發(fā)作了手術(shù)期間的心肌梗死，而且死亡1～2％。目前該領(lǐng)域還沒有這樣的藥物療法，它減小對手術(shù)期間心肌局部缺血的心臟組織的損傷或增強(qiáng)心臟對局部缺血事件的抗性。預(yù)計(jì)這種療法可挽救生命和減少入院，提高生活質(zhì)量和減小高?；颊叩目偙＝≠M(fèi)用。
本發(fā)明另一個領(lǐng)域是肥胖癥或食欲調(diào)節(jié)。
人們熟知肥胖是引發(fā)很多常見疾病(例如動脈粥樣硬化、高血壓和糖尿病)的危險因素。在整個工業(yè)化世界肥胖人群(于是還有這些疾病)的發(fā)病率日益增多。除了鍛煉、飲食和食品限制以外，目前沒有令人信服的藥物治療可有效地和可接受地減輕體重。然而，由于它作為致死的和常見的疾病中的危險因素間接但重要的效果，重要的是探索肥胖癥的療法和/或飲食調(diào)節(jié)的方法。
術(shù)語“肥胖癥”表示脂肪組織的過多。在該含義中，最好將肥胖癥看作危害健康的過度肥胖的任意程度。正常個體和肥胖個體之間的界限只能估計(jì)，但是可能隨著日益肥胖而持續(xù)存在肥胖癥引起的健康危害。Framingham研究闡明了，比要求的重量多20％明顯危害健康[Mann GV N.，英國醫(yī)學(xué)雜志(Engl.J.Med)291，226(1974)]。在美國，一個國立健康研究所的肥胖癥研究小組認(rèn)為，85％以上的年輕成人相對體重或體重指數(shù)(BMI＝以千克計(jì)的體重除以以米計(jì)的身高的平方)增大20％構(gòu)成健康危害。利用這些判據(jù)，美國20～30％成年男人和30～40％成年婦女是肥胖者。[NIH，內(nèi)科學(xué)紀(jì)事(Ann InternMed)103，147(1985)]。
即使稍微肥胖也增大早死、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、膽囊疾病和某些類別的癌癥的危險性。在工業(yè)化西方世界，在過去數(shù)十年中肥胖癥的發(fā)病率大為增大了。由于肥胖癥的高發(fā)病率及其健康后果，它的預(yù)防和處理應(yīng)當(dāng)是主要的公眾健康優(yōu)先考慮的事情。
當(dāng)能量攝取量大于消耗量時，過多的熱量就貯存在脂肪組織中，如果持續(xù)該凈正平衡，就導(dǎo)致肥胖癥，即，有兩個因素影響重量平衡，而且任何一方的異常(攝取或消耗)都可導(dǎo)致肥胖。
人們不完全明白飲食行為的調(diào)節(jié)。在一定程度上，食欲受下丘腦中不同區(qū)的控制下丘腦的腹外側(cè)核(VLH)中的攝食中樞和腹內(nèi)側(cè)下丘腦(VMH)中的飽中樞。大腦皮層從刺激攝食的攝食中樞接收正信號，而飽中樞通過對攝食中樞送遞抑制性脈沖來調(diào)節(jié)這個過程。幾個調(diào)節(jié)過程可能影響這些下丘腦中樞。飽中樞可能通過吃食物后血漿葡萄糖和/或胰島素的增大而活化。食物誘導(dǎo)的胃膨脹是另一個可能的抑制因素。另外，所述下丘腦的中樞對兒茶酚胺敏感，而且β腎上腺素能的刺激抑制吃食行為。最后，大腦皮層控制吃食行為，而從攝食中樞到大腦皮層的脈沖僅僅是一個輸出。生理的、社會的和遺傳的因素也影響攝食。
目前，存在影響最初的體重減輕的多種方法。遺憾的是，最初的體重減輕不是優(yōu)選的治療目標(biāo)。反之，問題是大部分肥胖患者最后又恢復(fù)了他們的體重。一個確定和/或維持體重減輕的有效方法是現(xiàn)今肥胖癥處理中的一個主要任務(wù)。
葡糖激酶(GK)在血液葡萄糖體內(nèi)平衡中起關(guān)鍵作用。GK催化葡萄糖磷酸化，并且是肝細(xì)胞和胰β細(xì)胞中糖酵解的限速反應(yīng)。在肝臟中，GK決定葡萄糖攝取和糖原合成的速度，還認(rèn)為它對各種葡萄糖響應(yīng)基因的調(diào)節(jié)來說是必不可少的[Girard，J.等，營養(yǎng)學(xué)年評(Annu RevNutr)17，325～352(1997)]。在β細(xì)胞中，GK決定葡萄糖利用，所以對葡萄糖刺激的胰島素分泌來說是必需的。還在下丘腦內(nèi)神經(jīng)元中(此時它涉及攝食行為)和在腸內(nèi)(此時，它可能有助于腸降血糖素的分泌)表達(dá)GK。
GK具有兩個主要的明顯特征它的表達(dá)，它限于需要葡萄糖-敏感的組織(主要是肝和胰β細(xì)胞)，以及它關(guān)于葡萄糖的S0.5，它遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于(8～12mM)己糖激酶族的其它成員。由于這些動態(tài)特征，血清葡萄糖水平的變化與肝臟內(nèi)葡萄糖代謝的變化同時進(jìn)行，它又調(diào)節(jié)肝葡萄糖輸出和葡萄糖消耗之間的平衡。
所以，葡糖激酶的活化劑可能適用于處理這樣的疾病，其中，葡糖激酶活性的增大是有益的。因此，需要可活化葡糖激酶和增大葡糖激酶酶促活性的作用劑。這樣的作用劑應(yīng)當(dāng)適用于處理I型糖尿病和II型糖尿病。
授予Hoffman-La Roche的WO 00/58293、WO 01/44216、WO/0183465、WO/0183478、WO/0185706和WO 01/85707公開了作為處理2型糖尿病的葡糖激酶活化劑的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為葡糖激酶活化劑的酰胺衍生物。本發(fā)明的化合物適用作為葡糖激酶的活化劑，所以適用于治療、處理、控制和輔助性處理這樣的疾病其中，增大葡糖激酶活性是有益的。這樣的疾病包括I型糖尿病和II型糖尿病。本發(fā)明提供了下文所述化合物，包含這些化合物的藥物組合物，它們在增大葡糖激酶的活性中的應(yīng)用，它們在制備處理所述疾病和病況的藥物中的應(yīng)用，以及本發(fā)明的化合物或藥物制劑在處理所述疾病和病況中的應(yīng)用，還涉及處理所述疾病和病況的方法，這些方法包括，對需要該處理的受治療者施用有效量本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在增大葡糖激酶的活性中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理高血糖中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理高血糖的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理IGT中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理IGT的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理X綜合征中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理X綜合征的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理2型糖尿病中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理1型糖尿病中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理1型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理異常脂血癥或高脂血癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理異常脂血癥或高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理高血壓中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理高血壓的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在減少食物攝取中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備減少食物攝取的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在食欲調(diào)節(jié)中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備用于食欲調(diào)節(jié)的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在處理或預(yù)防肥胖癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備處理或預(yù)防肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在調(diào)節(jié)攝食行為中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備用于調(diào)節(jié)攝食行為的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在增強(qiáng)腸降血糖素的分泌中的應(yīng)用。在一個實(shí)施方案中，所述腸降血糖素是GLP-1。
本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備用于增強(qiáng)腸降血糖素的分泌的藥物中的應(yīng)用。在一個實(shí)施方案中，所述腸降血糖素是GLP-1。
在一個實(shí)施方案中，上述本發(fā)明的應(yīng)用是用于生活制度，它包括用其它抗糖尿病劑處理，例如選自下組的其它抗糖尿病劑胰島素或胰島素類似物、磺酰脲、雙縮胍、氯茴苯酸、胰島素致敏物、噻唑烷二酮胰島素致敏物、α-葡糖苷酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑和作用于胰β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑。
在一個實(shí)施方案中，上述本發(fā)明的應(yīng)用是用于生活制度，它包括用其它抗高脂血劑處理，例如選自下組的其它抗高脂血劑考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考和右甲狀腺素。
在一個實(shí)施方案中，上述本發(fā)明的應(yīng)用是用于生活制度，它包括用其它抗肥胖劑處理。
在一個實(shí)施方案中，上述本發(fā)明的應(yīng)用是用于生活制度，它包括用其它抗高血壓劑處理。
其它實(shí)施方案和方面由附后的權(quán)利要求書限定。
定義在本文給定的結(jié)構(gòu)式和本說明中，下列術(shù)語具有所示含義本文應(yīng)用的術(shù)語“任選取代的”表示，所述基是未取代的或用列舉的取代基中的一個或多個取代的。當(dāng)所述基被一個以上取代基取代時，該取代基可能相同或不同。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“全鹵甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
這種結(jié)構(gòu)的前綴的應(yīng)用Cx-y-烷基、Cx-y-烯基、Cx-y-炔基、Cx-y-環(huán)烷基或Cx-y-環(huán)烷基-Cx-y-烯基表示具有x至y個碳原子的指定類別的基。
本文應(yīng)用的術(shù)語“烷基”單獨(dú)或組合表示，具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基，例如C1-8-烷基。典型的C1-8-烷基包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。本文應(yīng)用的術(shù)語“C1-8-烷基”還包括仲C3-8-烷基和叔C4-8-烷基。
本文應(yīng)用的術(shù)語“亞烷基”單獨(dú)或組合表示，具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基，例如C1-8-亞烷基。本文應(yīng)用的“亞烷基”實(shí)例包括但不限于，亞甲基、亞乙基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“烯基”單獨(dú)或組合表示，含有2～10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈一價烴基，例如C2-8-烯基。典型的C2-8-烯基包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“亞烯基”單獨(dú)或組合表示，具有2～10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基，例如C(2-8)-亞烯基。典型的C(2-8)-亞烯基包括但不限于，乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亞甲基-1，1-二基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“炔基”單獨(dú)或組合表示，含有2到給定數(shù)的碳原子和至少一個碳碳叁鍵的直鏈或支鏈烴基，例如C2-8-炔基。典型的C2-8-炔基包括但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“亞炔基”單獨(dú)或組合表示，具有2～10個碳原子和至少一個碳碳叁鍵的直鏈或支鏈二價烴基，例如C2-8-亞炔基。典型的C2-8-亞炔基包括但不限于，乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“環(huán)烷基”單獨(dú)或組合表示，具有3～12個碳原子的非芳族碳環(huán)一價烴基，并且任選具有一個或多個不飽和度，例如C3-8-環(huán)烷基。這樣的環(huán)可任選與一個或多個苯環(huán)或者與一個或多個其它環(huán)烷基環(huán)稠合。典型的C3-8-環(huán)烷基包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“亞環(huán)烷基”單獨(dú)或組合表示，具有3～12個碳原子和任選具有一個或多個不飽和度的非芳族碳環(huán)二價烴基，例如C3-8-亞環(huán)烷基。這樣的環(huán)可任選與一個或多個苯環(huán)或者與一個或多個其它環(huán)烷基環(huán)稠合。典型的C3-8-亞環(huán)烷基包括但不限于，環(huán)丙基-1，1-二基、環(huán)丙基-1，2-二基、環(huán)丁基-1，2-二基、環(huán)戊基-1，3-二基、環(huán)己基-1，4-二基、環(huán)庚基-1，4-二基或環(huán)辛基-1，5-二基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”單獨(dú)或組合表示，具有一個或多個不飽和度，包含一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子取代基的3～12元雜環(huán)，例如C3-8-雜環(huán)基。這樣的環(huán)可任選與一個或多個另外的“雜環(huán)”環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。典型的C3-8-雜環(huán)基包括但不限于，四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“亞雜環(huán)基”單獨(dú)或組合表示3～12元雜環(huán)雙基，它任選具有一個或多個不飽和度，包含一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子。這樣的環(huán)可任選與一個或多個苯環(huán)或者與一個或多個另外的“雜環(huán)”環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。“亞雜環(huán)基”的實(shí)例包括但不限于，四氫呋喃-2，5-二基、嗎啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、嗎啉-2，4-二基、哌嗪-1，4-二基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“烷氧基”單獨(dú)或組合表示一價基RaO-，其中，Ra是上文定義的烷基，例如C(1-8)-烷基給出C(1-8)-烷氧基。典型的C(1-8)-烷氧基包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“烷硫基”單獨(dú)或組合表示直鏈或支化的一價基，它包含一個通過二價硫原子連接的上述烷基，從硫原子引出它的游離價鍵，例如C1-8-烷硫基。典型的C1-8-烷硫基包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“烷氧羰基”表示一價基RaOC(O)-，其中，Ra是上文定義的烷基，例如C1-8-烷氧羰基。典型的C1-8-烷氧羰基包括但不限于，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、3-甲基丁氧羰基、正己氧羰基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“氨基甲酰”表示NH2C(O)-。
本文應(yīng)用的術(shù)語“芳基”表示，含有例如6～8元原子的碳環(huán)芳環(huán)基，或者表示含有例如12～18元原子的芳環(huán)體系基。芳基還旨在包括碳環(huán)體系的部分氫化的衍生物。
本文應(yīng)用的術(shù)語“雜芳基”單獨(dú)或組合表示，含有例如5～7元原子的芳環(huán)基，或者表示含有例如7～18元原子的芳環(huán)體系基，它包含一個或多個選自氮、氧或硫雜原子的雜原子，其中，N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物是允許的雜芳取代基；例如呋喃基、噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基等。雜芳基還旨在包括下文列舉的雜環(huán)體系的部分氫化的衍生物。
“芳基”和“雜芳基”的實(shí)例包括但不限于，苯基，聯(lián)苯基，茚，芴，萘基(1-萘基、2-萘基)，蒽(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)，噻吩(2-噻吩基、3-噻吩基)，呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)，吲哚基，噁二唑基，異噁唑基，噻二唑基，噁三唑基，噻三唑基，喹唑啉，芴基，呫噸基，異2，3-二氫化茚基(isoindanyl)，二苯甲基，吖啶基，噻唑基，吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)，吡唑基(1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)，咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)，三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基)，噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)，異噁唑基(異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基)，異噻唑基(異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基)，噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)，吡嗪基，噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基)，喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)，異喹啉基(1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)，苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)，2，3-二氫苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基))，苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基)，2，3-二氫苯并[b]噻吩基(2，3-二氫苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氫苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氫苯并[b]噻吩-4-基、2，3-二氫苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氫苯并[b]噻吩-6-基、2，3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)，吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)，吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)，苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)，苯并噁唑基(2-苯并噁唑基、3-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)，咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)，5H-二苯并[b，f]氮雜_(5H-二苯并[b，f]氮雜_-1-基、5H-二苯并[b，f]氮雜_-2-基、5H-二苯并[b，f]氮雜_-3-基、5H-二苯并[b，f]氮雜_-4-基、5H-二苯并[b，f]氮雜_-5-基)，10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜_(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜_-1-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜_-2-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜_-3-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜_-4-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜_-5-基)，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、7-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯)，以及四唑基(5-四唑基、N-四唑基)。
本發(fā)明還涉及上述環(huán)體系的部分或全部飽和的類似物。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合芳基雜環(huán)基”表示一個與雜環(huán)基稠合的芳基，二者共有兩個原子，而且其中，芳基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合芳基雜環(huán)基”的實(shí)例包括4-(2，3-苯并二氧芑)，3，4-亞甲基二氧-1-苯基等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合雜環(huán)基芳基”表示一個與芳基稠合的雜環(huán)基，二者共有兩個原子，而且其中，雜環(huán)基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合雜環(huán)基芳基”的實(shí)例包括2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯)等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合雜芳基雜環(huán)基”表示一個與雜環(huán)基稠合的雜芳基，二者共有兩個原子，而且其中，雜芳基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合雜芳基雜環(huán)基”的實(shí)例包括1，2，3，4-四氫-β-咔啉等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合雜環(huán)基雜芳基”表示一個與雜芳基稠合的雜環(huán)基，二者共有兩個原子，而且其中，雜環(huán)基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合雜環(huán)基雜芳基”的實(shí)例包括2-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合芳基環(huán)烷基”表示一個與環(huán)烷基稠合的芳基，二者共有兩個原子，而且其中，芳基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合環(huán)烷基芳基”的實(shí)例包括5-2，3-二氫化茚基，6-(1，2，3，4-四氫萘基)等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合環(huán)烷基芳基”表示一個與芳基稠合的環(huán)烷基，二者共有兩個原子，而且其中，環(huán)烷基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合環(huán)烷基芳基”的實(shí)例包括1-2，3-二氫化茚基，2-2，3-二氫化茚基，1-(1，2，3，4-四氫萘基)等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合雜芳基環(huán)烷基”表示一個與環(huán)烷基稠合的雜芳基，二者共有兩個原子，而且其中，雜芳基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合雜芳基環(huán)烷基”的實(shí)例包括5-氮雜-6-2，3-二氫化茚基等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“稠合環(huán)烷基雜芳基”表示一個與雜芳基稠合的環(huán)烷基，二者共有兩個原子，而且其中，環(huán)烷基是取代點(diǎn)。本文應(yīng)用的“稠合環(huán)烷基雜芳基”的實(shí)例包括5-氮雜-1-2，3-二氫化茚基等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“亞芳基”單獨(dú)或組合表示一個碳環(huán)芳環(huán)雙基或者一個芳環(huán)體系雙基?！皝喎蓟钡膶?shí)例包括但不限于，苯-1，4-二基，萘-1，8-二基等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“亞雜芳基”單獨(dú)或組合表示一個5～7元芳環(huán)雙基或者表示一個芳環(huán)體系雙基，包含一個或多個選自氮、氧或硫雜原子的雜原子，其中，N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物是允許的雜芳取代基。本文“亞雜芳基”的實(shí)例有呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“烷基硫基”表示基RaS-，其中，Ra是前述烷基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“烷基亞磺?！北硎净鵕aS(O)-，其中，Ra是前述烷基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“烷基磺酰”表示基RaSO2-，其中，Ra是前述烷基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“?；北硎净鵕aC(O)-，其中，Ra是前述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“芳?；北硎净鵕aC(O)-，其中，Ra是前述芳基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“雜芳?；北硎净鵕aC(O)-，其中，Ra是前述雜芳基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“酰氧基”表示基RaC(O)O-，其中，Ra是前述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“芳酰氧基”表示基RaC(O)O-，其中，Ra是前述芳基。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“雜芳酰氧基”表示基RaC(O)O-，其中，Ra是前述雜芳基。
無論術(shù)語“烷基”或“芳基”或者它們的前綴字根的任一個何時出現(xiàn)在取代基名稱(例如芳基烷氧基芳氧基)中，應(yīng)當(dāng)將它們理解為包括前文關(guān)于“烷基”和“芳基”給定的那些限制。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“氧代”將表示取代基＝O。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“巰基”將表示取代基-SH。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“羧基”將表示取代基-COOH。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“氰基”將表示取代基-CN。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“氨基磺?！睂⒈硎救〈?SO2NH2。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“硫基”將表示取代基-S-。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“亞磺?！睂⒈硎救〈?S(O)-。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“磺?！睂⒈硎救〈?S(O)2-。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“直接鍵”(在說明結(jié)構(gòu)變量部分時)表示被稱為“直接鍵”的變量的兩邊(前邊和后邊)的取代基的直接連接。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“低級”表示具有1～6個碳原子的基，可用前綴Cx-6-表示。所以，低級烷基可表示為C1-6-烷基，而低級亞烷基可表示為C2-6-亞烷基。
例如Cx-y-環(huán)烷基-Ca-b-烯基這樣的基將表示，該基的連接點(diǎn)是最后提到的基的部分。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“任選地”表示隨后描述的情況可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)，而且既包括出現(xiàn)的情況也包括不出現(xiàn)的情況。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“取代的”表示用指定的取代基或多個取代基取代，允許多重取代，除非另有說明。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“包含”可能表示，沿前文定義的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基取代基的任意位置、被O、S、SO、SO2、N或N-烷基中的任一個或多個線上取代，包括例如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等。
前文定義的某些術(shù)語可能在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，在該情況下，每一個術(shù)語將彼此獨(dú)立地定義。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“溶劑化物”是由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，式(I)、(II)或(III)的化合物)和溶劑形成的化學(xué)計(jì)量可變的復(fù)合物。本發(fā)明所用的這些溶劑不可能干預(yù)溶質(zhì)的生物活性。溶劑例如可能是水、乙醇或乙酸。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“可生物水解的酯”是一種藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中，式(I)、(II)或(III)的化合物)的酯，它或者a)不干預(yù)母體物質(zhì)的生物活性但賦予該物質(zhì)有利的體內(nèi)性質(zhì)，例如作用的持久性、作用的開始等，或者b)是生物不活潑的，但是容易在體內(nèi)被主體轉(zhuǎn)化為生物活性成分。該優(yōu)點(diǎn)在于，例如所述可生物水解的酯經(jīng)口從腸道吸收并在血漿中被轉(zhuǎn)化為(I)。這類很多實(shí)例是本領(lǐng)域已知的，例如包括低級烷基酯(例如C1-C4)、低級酰氧基烷基酯、低級烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和膽堿酯。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“可生物水解的酰胺”是一種藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中，通式(I)、(II)或(III)的化合物)的酰胺，它或者a)不干預(yù)母體物質(zhì)的生物活性但賦予該物質(zhì)有利的體內(nèi)性質(zhì)，例如作用的持久性、作用的開始等，或者b)是生物不活潑的，但是容易在體內(nèi)被主體轉(zhuǎn)化為生物活性成分。該優(yōu)點(diǎn)在于，例如所述可生物水解的酰胺經(jīng)口從腸道吸收并在血漿中被轉(zhuǎn)化為(I)。這類很多實(shí)例是本領(lǐng)域已知的，例如包括低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榘被榛驶０贰?br> 如本文應(yīng)用的術(shù)語“前體藥物”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯，還包括a)這樣的化合物，其中，這種前體藥物中可生物水解的官能度包含于式(I)的化合物中例如通過R2中的羧基和R4中的胺形成的內(nèi)酰胺，以及b)這樣的化合物，它們在給定的官能團(tuán)處可能被生物氧化或生物還原而生成式(I)的藥物物質(zhì)。這些官能團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，1，4-二氫吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氫吡啶、1，4-環(huán)己二烯、叔丁基等。
術(shù)語“藥物上有效量”將表示某種藥物或藥劑的量，它將激發(fā)被研究人員或醫(yī)師探索的組織、動物或人的生物響應(yīng)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)。這個量可能是治療上有效量。術(shù)語“治療上有效量”將表示某種藥物或藥劑的量，它將激發(fā)被探索的動物或人的治療響應(yīng)。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“處理”表示，為了敵抗疾病、障礙或病況而對患者的治療和護(hù)理。該術(shù)語旨在包括對患者遭遇的給定障礙的全方位處理，例如疾病、障礙或病況發(fā)展的延遲，癥狀和并發(fā)癥的緩解或減輕，和/或疾病、障礙或病況的治愈或消除。被處理的患者優(yōu)選是哺乳動物，特別是人。
對本發(fā)明的詳細(xì)描述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了葡糖激酶的碳酰胺或磺酰胺活化劑，它在分別相對于該碳酰胺或磺酰胺的α、β或γ位具有一個雜原子。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物
其中，G是-S(O)2-或-C(O)-；A是＞N-，以及X是一個直接鍵，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R16，R17和R18取代，以及L1是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，R9和R10彼此獨(dú)立選自任選被一個或多個取代基R19，R20和R21取代的烷基或環(huán)烷基，或者選自任選被一個或多個取代基R40，R41，R42和R43取代的芳基，m是0～1的整數(shù)，并且Y是一個直接鍵，-O-或-N(R7)-，其中R7是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R22，R23和R24取代；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R28，R29和R30取代；或者A是＞C(R2)-，R2是氫或者任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代的烷基，以及X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如前述定義，而且L1是-(CH2)n-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，并且Y是一個直接鍵，O，或-N(R7)-，其中
R7如前述定義；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8如前述定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們可任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們可任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者，當(dāng)A是＞C(R2)-時，那么R1和R2可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R2和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4是氫或烷基，它任選被一個或多個取代基R37，R38和R39取代；而且R5是芳基或雜芳基，它任選被一個或多個取代基R48，R49，R50和R51取代；其中，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24；R25，R26，R27，R28，R29，R30；R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38和R39彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C2-6-烯基，雜環(huán)基-C2-6-炔基，芳基，芳氧基，芳氧基羰基，芳?；蓟?C1-6-烷氧基，芳基-C1-6-烷基，芳基-C2-6-烯基，芳基-C2-6-炔基，雜芳基，雜芳基-C1-6-烷基，雜芳基-C2-6-烯基和雜芳基-C2-6-炔基，其中，芳基和雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46和R47彼此獨(dú)立選自鹵素，-CN，-CH2CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C1-6-烷基，C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；
C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C2-6-烯基，雜環(huán)基-C2-6-炔基，芳基，芳氧基，芳氧基羰基，芳酰基，芳基-C1-6-烷氧基，芳基-C1-6-烷基，芳基-C2-6-烯基，芳基-C2-6-炔基，雜芳基，雜芳基-C1-6-烷基，雜芳基-C2-6-烯基和雜芳基-C2-6-炔基，其中，芳基和雜芳基可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；以及處于相鄰碳原子上的R40，R41，R42和R43中的兩個，或者R44，R45，R46和R47中的兩個可能獨(dú)立一起形成-O-CH2-O-，其中，R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，芳基-C1-6-烷基或芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵；并且R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自鹵素，全氟烷基，氰基，烷基-Z-，芳基-Z-，芳基-亞烷基-Z-，N(R63)(R64)-亞烷基-Z-；和R65-W-亞烷基-Z-；其中Z和W彼此獨(dú)立選自一個直接鍵，亞烷基，-O-，-N(R66)-，-S-，-SO2-，-C(O)N(R66)-，-N(R66)C(O)-，-N(R66)C(O)N(R67)-，-N(R66)SO2-，-SO2N(R66)-，-C(O)C-，-OC(O)-和-N(R66)SO2N(R67)-；其中R66和R67彼此獨(dú)立是氫或烷基；R63，R64和R65選自下組基氫，芳基，烷基和芳基-亞烷基-；或者R63和R64可能一起形成一個具有式-(CH2)j-E-(CH2)k-的、連接到R63和R64所連接的氮原子的環(huán)，其中j是1～4的整數(shù)，k是1～4的整數(shù)；而且E是一個直接鍵，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-C(O)N(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(O)O-，-OC(O)-，-NHSO2NH-， 和 其中R68和R69選自下組基氫，芳基，烷基和芳基-亞烷基-；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式(II)的化合物 其中，G是-S(O2)-或-C(O)-；R2是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代；X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如前述定義；L1是-(CH2)n-Y-，或一個直接鍵，其中
n是1～6的整數(shù)，Y是一個直接鍵，O，或-N(R7)-，其中R7如前述定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R2可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如前述定義；而且R5如前述定義；其中，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如前述定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式(II)的化合物 其中，G是-S(O2)-或-C(O)-，而且X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如前述定義，而且L1是-(CH2)n-Y-，或一個直接鍵，其中
n是1～6的整數(shù)，而且Y是一個直接鍵，O，或-N(R7)-，其中R7如前述定義；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8如前述定義；R1選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們可任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R2和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如前述定義；而且R5如前述定義；其中，R25，R26，R27，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如前述定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式(II)的化合物 其中，
G是-S(O2)-或-C(O)-；R2是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代；X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵；L1是-O-或-N(R8)-，其中，R8如前述定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們可任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R2可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R2和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如前述定義；而且R5如前述定義；其中，R25，R26，R27，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如前述定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式(III)的化合物
其中，G是-S(O2)-或-C(O)-；而且X是一個直接鍵，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如前述定義，而且L1是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，R9和R10如前述定義；m是0～1的整數(shù)，并且Y是一個直接鍵，-O-或-N(R7)-，其中R7如前述定義；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-；其中R8如前述定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如前述定義；而且R5如前述定義；其中，R25，R26，R27，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如前述定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
從附后的權(quán)利要求書可明白這些實(shí)施方案的進(jìn)一步的實(shí)施方案。
本發(fā)明還提供了用作藥物的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理高血糖癥的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理IGT的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理X綜合征的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理2型糖尿病的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理1型糖尿病的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理異常脂血癥或高脂血癥的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理高血壓的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于處理或預(yù)防肥胖癥的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于減少食物攝取的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于食欲調(diào)節(jié)的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)攝食行為的本發(fā)明化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于增強(qiáng)腸降血糖素的分泌的本發(fā)明化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述腸降血糖素是GLP-1。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含作為活性組分的至少一種本發(fā)明化合物以及一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含作為活性組分的至少一種本發(fā)明化合物以及一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑，呈單元劑型，它包含約0.05mg～約1000mg，優(yōu)選約0.1mg～約500mg，而特別優(yōu)選約0.5mg～約200mg本發(fā)明的化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含另一種抗糖尿病劑。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是胰島素或胰島素類似物。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是磺酰脲。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是雙縮胍。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是氯茴苯酸。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是胰島素致敏物。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是噻唑烷二酮胰島素致敏物。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是α-葡糖苷酶抑制劑。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是糖原磷酸化酶抑制劑。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗糖尿病劑是一種作用于胰β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含另一種抗高脂血劑。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是考來烯胺。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是考來替泊。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是氯貝丁酯。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是吉非貝齊。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是洛伐他汀。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是普伐他汀。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是辛伐他汀。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是普羅布考。
在一個實(shí)施方案中，所述另一種抗高脂血劑是右甲狀腺素。
前述式(I)代表的化合物的各個對映體及其任意全部或部分外消旋的混合物包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括與它的非對映異構(gòu)體的混合物形式的前述式(I)代表的化合物的各個對映體，其中，一個或多個立構(gòu)中心被轉(zhuǎn)化了。
本發(fā)明的化合物是葡糖激酶的活化劑，所以適用于葡糖激酶的活化。
因此，本發(fā)明提供了一種活化需要該作用的患者中的葡糖激酶的方法，該方法包括，對需要該作用的受治療者施用本發(fā)明的化合物，優(yōu)選是式(I)、(II)或(III)的化合物，優(yōu)選以藥物上有效量，更優(yōu)選以治療上有效量。本發(fā)明還提供了一種降低需要該作用的患者中血液葡萄糖水平的方法，該方法包括，對需要該作用的受治療者施用本發(fā)明的化合物，優(yōu)選是式(I)、(II)或(III)的化合物，優(yōu)選以藥物上有效量，更優(yōu)選以治療上有效量。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和/或處理葡糖激酶缺失介導(dǎo)的人疾病的方法，該方法包括，對需要該作用的人施用治療上有效量本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)的化合物。如本文應(yīng)用的詞語“需要該作用的受治療者”包括哺乳動物受治療者，優(yōu)選是人，他們要么患有前述疾病或病況中的一種或多種，要么處于這樣的危險中。所以，在本發(fā)明的治療方法的含義中，該方法還包括一種預(yù)防性處理哺乳動物受治療者的方法，或者在開始診斷這樣的疾病或病況以前處理。從下文的描述將明白這類方法的其它實(shí)施方案。
本發(fā)明的化合物適用于處理這樣的障礙、疾病和病況，其中，葡糖激酶的活化是有益的。
因此，本發(fā)明適用于處理高血糖癥，IGT(葡糖耐量減低)，胰島素抗性綜合征，X綜合征，1型糖尿病，2型糖尿病，異常脂血癥，異常脂蛋白血(血液中的異常脂蛋白)，包括糖尿病性異常脂血癥、高脂血癥，高脂蛋白血(血液中的脂蛋白過量)，包括I型、II-a型(高膽固醇血癥)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酯血癥)和V型(高甘油三酯血癥)高脂蛋白血，以及肥胖癥。此外，它們可能適用于處理蛋白尿，心血管疾病，例如心臟肥大，高血壓和動脈硬化(包括動脈粥樣硬化)；胃腸道障礙；急性胰腺炎；以及食欲調(diào)節(jié)或能量消耗障礙。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的有效量在約0.05mg～約2000mg/天范圍內(nèi)，優(yōu)選是約0.1mg～約1000mg/天，而特別優(yōu)選約0.5mg～約500mg/天。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，將該方法用于一個生活制度中，它包括用另一種抗糖尿病劑處理，例如選自下列物質(zhì)的抗糖尿病劑胰島素或胰島素類似物、磺酰脲、雙縮胍、氯茴苯酸、胰島素致敏物、噻唑烷二酮胰島素致敏物、α-葡糖苷酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑和作用于胰β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，將該方法用于一個生活制度中，它包括用另一種抗高脂血劑處理，例如選自下列的其它抗高脂血劑考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考和右甲狀腺素。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，將該方法用于一個生活制度中，它包括用另一種抗肥胖癥處理。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，將該方法用于一個生活制度中，它包括用另一種抗高血壓劑處理。
因此，在進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包含，作為活性組分的至少一種本發(fā)明化合物以及一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑。
所述藥物組合物優(yōu)選呈單元劑型，它包含約0.05mg～約1000mg，優(yōu)選約0.1mg～約500mg，而特別優(yōu)選約0.5mg～約200mg本發(fā)明的化合物，例如式(I)、(II)或(III)的化合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物適用于制備處理高血糖癥的藥物。如本文應(yīng)用的“高血糖癥”應(yīng)理解為本領(lǐng)域通常理解的含義，例如可參考糖尿病醫(yī)療(Diabetes Care)20，1183～1197，(1997)中發(fā)布的專家委員會關(guān)于糖尿病診斷和分類的報(bào)告(the Report ofthe Expert Committee of the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus)，但通常理解為表示高于約110mg/dl的升高的血漿葡萄糖水平。本發(fā)明化合物在禁食階段和餐后都有效地降低血液葡萄糖。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物適用于制備處理IGT的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物適用于制備處理X綜合征的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物適用于制備處理2型糖尿病的藥物組合物。這樣的處理包括，為了延遲從IGT到2型糖尿病的進(jìn)程以及延遲從非胰島素依賴性2型糖尿病到胰島素依賴性2型糖尿病的進(jìn)程的處理。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物適用于制備處理1型糖尿病的藥物組合物。這種療法通常伴隨胰島素的施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物適用于制備處理異常脂血癥和高脂血癥的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物適用于制備處理肥胖癥的藥物組合物。
在本發(fā)明另一方面，用本發(fā)明化合物對患者的處理與飲食和/或鍛煉結(jié)合。
本發(fā)明提供了活化哺乳動物中葡糖激酶活性的方法，該方法包括，對需要活化葡糖激酶活性的哺乳動物施用治療上規(guī)定量的本發(fā)明化合物，例如上文定義的式(I)、(II)或(III)的化合物，作為單一的或多形晶形、無定形、單一對映體、外消旋混合物、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、單一非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、溶劑化物、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、生物可水解的酯或其生物可水解的酰胺。
本發(fā)明提供了活化葡糖激酶的方法，該方法包括這一步驟，即，對需要該作用的哺乳動物施用藥物上有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，它包含藥物上可接受的載體和藥物上有效量足以活化葡糖激酶的本發(fā)明化合物。葡糖激酶活化量可以是減少或抑制受治療者的PTP酶活性的量。
本發(fā)明另外提供的是一種藥物組合物，它包含藥物上可接受的載體和藥物上有效量足以處理I型糖尿病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供的是一種藥物組合物，它包含藥物上可接受的載體和藥物上有效量足以處理II型糖尿病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可對任何需要活化葡糖激酶活性的哺乳動物施用。這樣的哺乳動物可包括例如馬、牛、羊、豬、鼠、狗、貓，靈長目動物，例如黑猩猩、大猩猩、羅猴，以及最優(yōu)選是人。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方面中，本發(fā)明化合物與一種或多種另外的活性物質(zhì)以任意合適的比率組合施用。這類另外的活性劑可選自抗糖尿病劑、抗高脂血劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑和處理糖尿病引起的或者與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的作用劑。
合適的抗糖尿病劑包括胰島素，GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)衍生物，例如WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中公開的那些(將該文獻(xiàn)并入本文作參考)，以及口服活性降血糖劑。
合適的口服活性降血糖劑優(yōu)選包括咪唑啉類，磺酰脲類，雙縮胍類，氯茴苯酸類，噁二唑烷二酮類(oxadiazolidinediones)，噻唑烷二酮類，胰島素致敏物，α-葡糖苷酶抑制劑、作用于胰β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑，例如鉀通道開放劑(opener)，例如WO97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中公開的那些(將它們并入本文作參考)，鉀通道開放劑(例如ormitiglinide)，鉀通道封阻劑(例如nateglinide或BTS-67582)，胰高血糖素拮抗劑，例如WO 99/01423和WO 00/39088(Novo NordiskA/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中公開的那些(將它們都并入本文作參考)，GLP-1興奮劑，例如WO 00/42026(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中公開的那些(將它們都并入本文作參考)，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，PTP酶(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑，涉及葡糖異生作用和/或糖原分解的刺激的肝酶抑制劑，葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，修飾脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗高脂血劑和抗脂血劑，減少食物攝取的化合物，以及PPAR(過氧化物酶體增殖活化受體)和RXR(類維生素A受體X)興奮劑，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與胰島素或胰島素類似物組合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與例如下列磺酰脲組合施用，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪、格列美脲、格列齊特(glicazide)或格列本脲(glyburide)。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與雙縮胍(例如二甲雙胍)組合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸(例如瑞格列奈或senaglinide/nateglinide)組合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與例如下列噻唑烷二酮胰島素致敏物組合施用曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、rosiglitazone、isaglitazone、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或者下列文獻(xiàn)中公開的化合物WO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′sResearch Foundation)，將它們都并入本文作參考。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，可將本發(fā)明的化合物與例如下列胰島素致敏物組合施用，GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW501516或者如下文獻(xiàn)中公開的化合物WO99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy′s Research Foundation)以及WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO00/63189(Novo Nordisk A/S)，將它們都并入本文作參考。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，可將本發(fā)明的化合物與例如下列α-葡糖苷酶抑制劑組合施用伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與糖原磷酸化酶抑制劑組合施用，例如WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)中描述的化合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與例如下列作用于胰β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑組合施用甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、glicazide、BTS-67582或瑞格列奈。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與nateglinide組合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與例如下列抗高脂血劑或抗脂血劑組合施用考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右甲狀腺素。
在本發(fā)明的另一個方面，將本發(fā)明的化合物與一種以上前述化合物組合施用，例如與二甲雙胍和磺酰脲(例如格列本脲)；與磺酰脲和阿卡波糖；與nateglinide和二甲雙胍；與阿卡波糖和二甲雙胍；與磺酰脲，二甲雙胍和曲格列酮；與胰島素和磺酰脲；與胰島素和二甲雙胍；與胰島素，二甲雙胍和磺酰脲；與胰島素和曲格列酮；與胰島素和洛伐他汀組合等。
此外，可將本發(fā)明的化合物與一種或多種抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑組合施用。
這樣的作用劑可選自下組物質(zhì)CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)興奮劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC3(黑皮質(zhì)素3)興奮劑，MC4(黑皮質(zhì)素4)興奮劑，orexin拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)興奮劑，CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)興奮劑，CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑，尿皮質(zhì)素興奮劑，β3腎上腺素能興奮劑，例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140，MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)興奮劑，MCH(黑素細(xì)胞濃縮激素)拮抗劑，CCK(縮膽囊素)興奮劑，5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(氟西汀、帕羅西汀或西酞普蘭)，5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，5HT(5-羥色胺)興奮劑，韓娃皮素興奮劑，galanin拮抗劑，生長激素，生長因子例如催乳激素或胎盤催乳素，生長激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺激素釋放激素)興奮劑，UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白質(zhì)2或3)調(diào)節(jié)劑，勒帕茄堿(leptin)興奮劑，DA(多巴胺)興奮劑(溴隱靈、doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制劑，PPAR調(diào)節(jié)劑，RXR調(diào)節(jié)劑，TRβ興奮劑，腎上腺素能CNS刺激劑，AGRP(刺豚鼠相關(guān)的蛋白質(zhì))抑制劑，H3組胺拮抗劑，例如WO 00/42023、WO 00/63208和WO 00/64884中公開的那些，將它們并入本文作參考，exendin-4，GLP-1興奮劑和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子。其它抗肥胖劑有安非他酮(抗抑郁劑)，托吡酯(鎮(zhèn)痙劑)，ecopipam(多巴胺D1/D5拮抗劑)和納曲酮(阿片樣拮抗劑)。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是勒帕茄堿。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是5-羥色胺和去甲腎上腺重?cái)z取抑制劑，例如西布曲明。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是脂肪酶抑制劑，例如奧利司他。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是腎上腺素能CNS刺激劑，例如右苯丙胺、苯丙胺、芬特明、馬吲哚苯甲曲秦、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
此外，本發(fā)明的化合物可與一種或多種抗高血壓劑組合施用。抗高血壓劑的實(shí)例有，β封阻劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、萘心安和美托洛爾，ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道封阻劑，例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫_和維拉帕米，以及α-封阻劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。其它可參考Remington藥物科學(xué)和實(shí)踐(The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
應(yīng)懂得，本發(fā)明化合物與飲食和/或鍛煉、上述化合物的一種或多種以及任選的一種或多種其它活性物質(zhì)的任何適當(dāng)組合都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
藥物組合物本發(fā)明的化合物可單獨(dú)施用或者與藥物上可接受的載體或賦形劑組合施用，可呈單劑量或多劑量。可根據(jù)常規(guī)方法將本發(fā)明的藥物組合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的輔劑和賦形劑一起配制，所述方法例如在Remington藥物科學(xué)和實(shí)踐，第19版，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公開的那些。
藥物組合物可以特別配制供任何合適的途徑施用，例如經(jīng)口，經(jīng)直腸，經(jīng)鼻，經(jīng)肺，局部(包括經(jīng)頰和舌下)，經(jīng)皮，腦池內(nèi)，腹膜內(nèi)，陰道內(nèi)和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑，經(jīng)口途徑是優(yōu)選的。應(yīng)懂得，優(yōu)選的途徑將取決于受處理的對象的一般病況和年齡，受處理的病況性質(zhì)和選定的活性劑。
經(jīng)口施用的藥物組合物包括固體劑型，例如硬或軟膠囊、片劑、含片、糖衣丸、丸劑、錠劑、散劑和顆粒劑。如果合適的話，可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法將它們制備成具有包衣(例如腸溶包衣)的藥劑，或者可這樣制備它們以致提供控制釋放的活性組分，例如緩釋或延長釋放的藥劑。
口服液體劑型包括溶液、乳液、水性或油性懸浮液、糖漿劑和酏劑。
腸胃外施用的藥物組合物包括無菌水性或非水的注射液、分散液、懸浮液或乳液以及在施用前用無菌注射液或分散液復(fù)配的無菌粉劑。緩釋型注射制劑也預(yù)計(jì)屬于本發(fā)明的范圍。
其它合適的施用形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、皮膚貼片、植入片等。
典型的經(jīng)口劑量在約0.001～約100mg/kg體重/天范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.01～約50mg/kg體重/天，而更優(yōu)選約0.05～約10mg/kg體重/天，以一次或多次劑量，例如1～3次劑量施用。準(zhǔn)確劑量將取決于施藥的次數(shù)和方式，受處理者的性別、年齡、體重和總體狀況，處理的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重度，以及任何伴隨的要處理的疾病和本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法方便地提供單元劑型的制劑。每天施用一次或多次(例如每天1～3次)的典型的經(jīng)口施用單元劑型可包含0.05～約1000mg，優(yōu)選約0.1～約500mg，而更優(yōu)選約0.5～約200mg。
對于腸胃外途徑例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和相似施藥途徑，通常的劑量約為經(jīng)口施用劑量的一半。
本發(fā)明的化合物通常作為游離物質(zhì)或作為它的藥物上可接受的鹽利用。實(shí)例是有游離堿功效的化合物酸加合鹽和有游離酸功效的化合物堿加合鹽。術(shù)語“藥物上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的無毒鹽，它們通常是通過將游離堿與適當(dāng)有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)或者通過將酸與適當(dāng)有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)而制備的。當(dāng)本發(fā)明的化合物，例如式(I)、(II)或(III)的化合物，包含游離堿時，這樣的鹽是按照常規(guī)方法通過用化學(xué)當(dāng)量的藥物上可接受的酸處理所述化合物的溶液或懸浮液而制備的。當(dāng)本發(fā)明的化合物，例如式(I)、(II)或(III)的化合物，包含游離酸時，這樣的鹽是按照常規(guī)方法通過用化學(xué)當(dāng)量的藥物上可接受的堿處理所述化合物的溶液或懸浮液而制備的。含羥基的化合物生理上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適當(dāng)陽離子(例如鈉離子或銨離子)的結(jié)合。藥物上不可接受的其它鹽可能適用于制備本發(fā)明化合物，而這些構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。
至于腸胃外施藥，可利用式(I)的新型化合物在無菌水溶液、丙二醇水溶液或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的話，應(yīng)當(dāng)將這樣的水溶液應(yīng)當(dāng)?shù)鼐彌_，而且先用足夠的鹽水或葡萄糖將液體稀釋劑變成等滲的。水溶液特別適合靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)施用。應(yīng)用的無菌水性介質(zhì)都容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。
合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固態(tài)載體的實(shí)例有乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。液態(tài)載體的實(shí)例有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。同樣，所述載體或稀釋劑可包含本領(lǐng)域已知的任何緩釋物質(zhì)，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨(dú)用或與蠟混合。于是，容易以適合上述公開的施藥途徑的各種劑型施用通過將本發(fā)明的新型化合物與藥物上可接受的載體組合而形成的藥物組合物。所述制劑可以方便地通過藥物領(lǐng)域已知的方法以單元劑型提供。
適合經(jīng)口施用的本發(fā)明的制劑可作為獨(dú)立的單元提供，例如膠囊或片劑，它們各自包含預(yù)定量的活性組分，而且它可能包含適當(dāng)?shù)馁x形劑。此外，可經(jīng)口施用的制劑可以呈下列形式，即，粉劑或顆粒，在水性液體或非水液體中的溶液或懸浮液，或者作為水包油或油包水的乳液。
旨在經(jīng)口施用的組合物可根據(jù)任何已知方法制備，而且這樣的組合物可能包含一種或多種選自下組的作用劑增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便提供藥物上精致的和可口的制劑。片劑可能包含與適合生產(chǎn)片劑的藥物上可接受的無毒賦形劑摻合的活性組分。這些賦形劑可能是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。所述片劑可以是沒有包被的或者可通過已知方法將它們包被以便延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而長時間提供持續(xù)的作用。例如可利用延時物質(zhì)，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。還可通過美國專利Nos.4,356,108、4,166,452和4,265,874(將它們并入本文作參考)中描述的方法將它們包被，從而形成控釋的滲透性治療片劑。
經(jīng)口施用的制劑還可作為硬明膠膠囊提供，其中，將活性組分與惰性固態(tài)稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者作為軟明膠膠囊，其中，將活性組分與水或油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液可包含與適合生產(chǎn)水性懸浮液的賦形劑摻合的活性化合物。這樣的賦形劑有懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可能是天然磷脂，例如卵磷脂；或者是烯化氧和脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或者是環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳氧乙烯十六烷醇；或者是環(huán)氧乙烷與來自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或者是環(huán)氧乙烷與來自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液還可能包含一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，以及一種或多種增甜劑(例如蔗糖或糖精)。
油性懸浮液可通過將活性組分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)，或者懸浮于礦物油(例如液體石蠟)而配制。油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇?？商砑釉鎏饎?例如上述那些)和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)保藏。
適合通過添加水來制備水性懸浮液的分散性粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑摻合的活性化合物。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑是前文已經(jīng)提到的那些。還可存在另外的賦形劑，例如增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可呈水包油的形式。油相可能是植物油(例如橄欖油或花生油)，或是礦物油(例如液體石蠟)或其混合物。合適的乳化劑可以是天然樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然磷脂，例如大豆，卵磷脂；以及來自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；還有所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液還可包含增甜劑和調(diào)味劑。
可用增甜劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖來配制糖漿劑和酏劑。這類制劑還可包含潤藥、防腐劑和調(diào)味劑和著色劑。所述藥物組合物可呈無菌注射水性或油性懸浮液形式。該懸浮液可根據(jù)已知方法利用前述合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射制劑還可以是處于無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液?？衫玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可利用合成的單甘油酯或二甘油酯使用任何溫和的固定油。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于制備注射液。
所述組合物還可呈栓劑形式，供經(jīng)直腸施用本發(fā)明的化合物。這些組合物可通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合而配制，該賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下呈液態(tài)，所以它將在直腸中融化而釋放藥物。這樣的物質(zhì)例如包括可可油和聚乙二醇。
至于局部應(yīng)用，包含本發(fā)明化合物的乳膏、軟膏、凍膠、溶液或懸浮液等都是預(yù)期的。為此，局部應(yīng)用將包括口腔洗劑和含漱劑。
本發(fā)明的化合物還可呈脂質(zhì)體送遞體系形式施用，例如小的單層囊、大的單層囊和多層囊。脂質(zhì)體可從各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
此外，本發(fā)明的某些化合物可與水或常規(guī)有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這類溶劑化物也屬于本發(fā)明的范圍。
所以，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，它包含本發(fā)明的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，以及一種或多種藥物上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
如果固體載體用于經(jīng)口施藥，可將該制劑壓片，以粉劑或丸劑形式放入硬明膠膠囊中，或者它可呈含片或錠劑形式。固態(tài)載體的量將在寬范圍變化，不過通常是約25mg～約1g。如果應(yīng)用液態(tài)載體，制劑可呈糖漿劑、乳液、軟明膠膠囊或無菌注射液(例如水性或非水的懸浮液或溶液)的形式。
可通過常規(guī)壓片方法制備的典型片劑可能包含芯
活性化合物(作為游離化合物或其鹽) 5.0mg乳糖Ph.Eur. 67.8mg微晶纖維素(Avicel)31.4mgAmberlite_IRP88*1.0mg硬脂酸鎂Ph.Eur. 適量包衣羥丙基甲基纖維素 約9mgMywacett 9-40T**約0.9mg*Polacrillin potassium NF，片劑崩解劑，Rohm and Haas。
**酰基化單酸甘油酯，用作膜包衣的增塑劑。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物可包含與其它活性物質(zhì)(例如前文描述的那些)組合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了一種合成適用作制備式(I)化合物的中間體的化合物的方法和制備式(I)化合物的方法。所述化合物可輕易根據(jù)下列反應(yīng)方案(其中，所有變量都如前述規(guī)定，除非另外說明)利用容易獲得的原料、試劑和常規(guī)合成方法來制備。在這些反應(yīng)中，還可能利用這樣的變量它們自身是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的變量，但不更詳細(xì)提及。
縮寫反應(yīng)方案和實(shí)施例中應(yīng)用的縮寫如下d＝天g＝克h＝小時Hz＝赫茲kD＝千道爾頓
L＝升M＝摩爾濃度mbar＝毫巴mg＝毫克min＝分鐘ml＝毫升mM＝毫摩爾濃度mmol＝毫摩爾mol＝摩爾N＝當(dāng)量ppm＝每百萬份數(shù)psi＝磅每平方英寸APCI＝常壓化學(xué)電離ESI＝電霧化電離i.v.＝靜脈內(nèi)m/z＝質(zhì)荷比mp＝熔點(diǎn)MS＝質(zhì)譜NMR＝核磁共振譜p.o.＝經(jīng)口Rf＝相對TLC遷移率rt＝室溫s.c.＝皮下TCL＝薄層色譜tr＝保留時間BOP＝(1-苯并三唑基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸DCM＝二氯甲烷DIEA＝二異丙基乙胺DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMPU＝1，3-二甲基亞丙基脲DMSO＝二甲亞砜EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽ether＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯HMPA＝六甲基磷酰三胺HOBt＝1-羥基苯并三唑LAH＝氫化鋁鋰LDA＝二異丙基氨基化鋰MeOH＝甲醇NMM＝N-甲基嗎啉，4-甲基嗎啉TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃THP＝四氫吡喃基TTF＝氟-N，N，N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸反應(yīng)方案除非另外說明，方案中的變量都如關(guān)于式(I)的定義。
方案1描述了式(I)化合物的制備。
方案1 L6是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-，其中，n、m、R9和R10都如關(guān)于式(I)的定義。
可在叔胺堿(例如TEA)存在下用胺(4)處理磺酰氯(3)而得(5)，其中，G是S(O)2。R59可能是R4，或者R59可能是通向聚合物載體(例如Wang Resin)的鍵。在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷)中用TFA處理聚合物負(fù)載的(5)給出R4是氫的(I)?？捎冒?4)處理(1)而給出(5)，隨后以同樣方法得到(I)?？稍?4)存在下通過用碳二亞胺試劑(例如EDC)或者用偶聯(lián)劑(例如TFFH)在溶劑(例如DCM或DMF)中處理來活化酸(2)而給出(5)。也可以相同方法將(5)轉(zhuǎn)化為(I)。氨基甲酰氯(6)可通過在叔胺堿(例如TEA)存在下用試劑(例如光氣、雙光氣或三光氣)在溶劑(例如DCM)中處理(4)來制備。在叔胺堿(例如TEA)存在下用(6)處理(8)給出(5)，按同樣方法得到(I)。氯磺酰胺(7)可通過在叔胺堿(例如TEA或DIEA)存在下用磺酰氯處理(4)來制備?？稍谑灏穳A(例如TEA或DIEA)存在下用(8)在適當(dāng)溶劑(例如DCM)中處理(7)而給出5，通過與前述相似的方法得到(I)。
方案2描述了式(2)化合物的制備。
方案2 可在過氧化苯甲酰存在下，用N-溴丁二酰亞胺處理酯(9)(其中，PG2是羧基保護(hù)基)而給出(10)，其中，R60是溴化物。通常，當(dāng)R1是芳基或雜芳基時，該方法是優(yōu)選的?？捎迷噭㏑3-SH、R3-N(R6)H或R3-OH和堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)處理R60是溴化物的(10)而給出(11)，其中，X分別是S、N(R6)或O?？捎美鐗A的水溶液將PG2是甲基或乙基的(11)去保護(hù)而給出(2)。如果L1是一個直接鍵，用堿(例如LDA)和氧化劑(例如磺酰-oxaziridine試劑)處理(9)而給出(10)，其中，R60是OH。用試劑R3-LG1(其中，LG1是一個離核基，例如Br、Cl、I或磺酸基)和堿(例如DBU或氫化鈉)處理它給出(11)。此外，用2當(dāng)量強(qiáng)堿(例如LDA)和試劑R3-S-LG2(其中，LG2是芳基亞磺酸基或鹵素)處理(12)給出(2)，其中，X是S。
方案3描述了式(2)化合物的備選制備方法。
方案3 胺(13)可用烷基鹵R3-CH2-LG1(其中，LG1是一個離核基，例如甲苯磺酸基或溴化物或碘化物)在堿(例如碳酸鉀)存在下在溶劑(例如DMF)中烷基化而給出(14)。也可用醛R3-CHO在還原劑(例如氰基硼氫鈉)存在下處理(13)而給出( 4)。胺(14)可用試劑LG1-L1-COO-PG2(其中，LG1是一個離核基，例如甲苯磺酸基、碘化物或溴化物)在有機(jī)堿(例如碳酸鉀)存在下在溶劑(例如DMF)中處理而給出(15)。PG2是一個羧基保護(hù)基，例如烯丙基或甲基或芐基，它可通過在例如堿的水溶液中水解除去而給出(2)。羥基酯(16)可用R3-LG1在堿(例如DBU、DIEA或氫化鈉)存在下處理而給出(18)，其中，X是O。也可用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐處理(16)而給出(17)，其中，R61是芳基磺酸基或烷基磺酸基。然后可用R3-XH(其中，X是O、S或N-R6)在合適的堿(例如TEA、DIEA、NaH、DBU、叔丁醇鉀等)存在下處理(17)而給出(18)。(18)可如前述那樣去保護(hù)而給出(2)。
方案4描述了式(I)化合物的備選制備方法。
方案4 L6如前述關(guān)于方案1的定義。
酸(2)可用草酰氯或亞硫酰氯在溶劑(例如DCM)中處理，隨后用疊氮化鈉處理而給出酰疊氮中間體。也可用二苯基磷酰疊氮在堿(例如DIEA)存在下處理(2)而給出酰疊氮中間體。在25～100℃下加熱該酰疊氮中間體而給出異氰酸酯(19)，它可用胺(4)處理而給出(20)。也可將(19)在弱酸水溶液或弱堿水溶液中水解而給出胺(20)。胺(20)可用具有基R6的醛或酮在還原劑(例如，三乙酸基硼氫化鈉)存在下處理而給出(23)。(23)可用試劑(6)或(7)按與方案1相似的方法處理而給出(24)。胺(20)可用試劑(6)或(7)按相似方法處理而給出(22)。如果R30是固態(tài)載體例如Wang Resin，(22)和(24)可用TFA如方案1中那樣處理而給出(I)。
在上述方案中，“PG1”表示一個氨基保護(hù)基。如本文應(yīng)用的術(shù)語“氨基保護(hù)基”表示，在使化合物上的其它官能團(tuán)反應(yīng)時常用來封阻或保護(hù)氨基官能度的氨基的取代基。這類氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲酰基，三苯甲基，苯二甲酰亞氨基，三氯乙?；?，氯乙酰基，溴乙?；偷庖阴；?，尿烷類封阻基(如本文應(yīng)用的PG1)，例如芐氧基羰基，4-苯基芐氧基羰基，2-甲基芐氧基羰基，4-甲氧基芐氧基羰基，4-氟芐氧基羰基，4-氯芐氧基羰基，3-氯芐氧基羰基，2-氯芐氧基羰基，2，4-二氯芐氧基羰基，4-溴芐氧基羰基，3-溴芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，4-氰基芐氧基羰基，2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧基羰基，1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基，1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基，2-苯基丙-2-基氧基羰基，2-(對甲苯甲?；?丙-2-基氧基羰基，環(huán)戊基氧基羰基，1-甲基環(huán)戊基氧基羰基，環(huán)己基氧基羰基，1-甲基環(huán)己基氧基羰基，2-甲基環(huán)己基氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰磺酰)乙氧羰基，2(甲磺酰)乙氧羰基，2-(三苯膦基)乙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)，叔丁氧羰基(“BOC”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，烯丙氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基，5-苯并異噁唑基(benzisoxalyl)甲氧羰基，4-乙酸基芐氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-乙炔基-2-丙氧羰基，環(huán)丙基甲氧羰基，4-(癸氧基)芐氧基羰基，異冰片基氧基羰基，1-哌啶基氧基羰基等；苯甲酰甲磺?；?-(硝基)苯基亞磺?；?，氧化二苯膦基等氨基保護(hù)基。應(yīng)用的氨基保護(hù)基的種類不是關(guān)鍵的，只要衍生的氨基在式(I)化合物其它位置上的后續(xù)反應(yīng)條件下穩(wěn)定而且可在所需的時候除去而不破壞分子的其余結(jié)構(gòu)即可。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基和三苯甲基。用于頭孢菌素、青霉素和肽領(lǐng)域中的類似氨基保護(hù)基也包括于上述術(shù)語中。上述術(shù)語涉及的基的其它實(shí)例由J.W.Barton描述于“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”(“Protective Groups In OrganicChemistry”)J.G.W.McOmie編輯，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第2章，以及T.W.Greene“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)，John Wiley and Sons，NewYork，N.Y.，1981，第7章。相關(guān)術(shù)語“保護(hù)的氨基”定義一個用前文討論的氨基保護(hù)基取代的氨基。在上述方案中，“PG2”表示羧基保護(hù)基。如本文應(yīng)用的術(shù)語“羧基保護(hù)基”表示，在使化合物上的其它官能團(tuán)反應(yīng)時，常用來封阻或保護(hù)-OH官能團(tuán)的羧基的取代基。這類醇保護(hù)基實(shí)例包括2-四氫吡喃基，2-乙氧基乙基，三苯甲基，甲基，乙基，烯丙基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙基，芐基，以及三烷基甲硅烷基，這種基的實(shí)例有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和己基二甲基甲硅烷基(thexyldimethylsilyl)。對應(yīng)用的羧基保護(hù)基的選擇不是關(guān)鍵性的，只要衍生的醇基在所述式的化合物其它位置上的后續(xù)反應(yīng)條件下穩(wěn)定而且可在所需的時候除去而不破壞分子的其余結(jié)構(gòu)即可。上述術(shù)語表示的基的其它實(shí)例由J.W.Barton描述于“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，J.G.W.McOmie編輯，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，以及T.W.Greene“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”)，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981。相關(guān)術(shù)語“保護(hù)的羧基”定義一個用前文討論的羧基保護(hù)基取代的羧基。
實(shí)施例通用方法A.2-芳氧基鏈烷酸的合成在0℃攪拌下，往2-羥基鏈烷酸的乙酯或甲酯(2.0mmol)、苯酚(2.4mmol)和三苯膦(0.63g，2.4mmol)在無水THF(6ml)中的混合物中滴加偶氮二羧酸二異丙酯(0.47ml，2.4mmol)。在0℃下將混合物攪拌1h，然后在25℃下攪拌8h。除去溶劑，通過急驟色譜法[二氧化硅，乙酸乙酯-己烷(1∶9)]純化殘余物而給出2-芳氧基鏈烷酸的乙酯或甲酯。將該酯溶于甲醇(10ml)，添加1M氫氧化鋰溶液(5ml)。在25℃下將所得混合物攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物。用稀HCl酸化殘余物并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮而提供所需的2-芳氧基鏈烷酸。
通用方法B.2-芳氧基鏈烷酸的合成在0℃下，往苯酚(2mmol)和叔丁醇鉀(0.47g，4.2mmol)在DMF(6ml)中的混合物中迅速添加2-溴己酸在DMF(2ml)中的溶液。在25℃下將反應(yīng)混合物攪拌15h。將形成的混合物傾入冷的1N HCl(10ml)并用乙醚(2×20ml)提取。用鹽水洗滌合并的提取物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮而以70～80％的產(chǎn)率獲得所需的酸。將粗酸就這樣用于酰胺的制備。
通用方法C.2-烷基-和2-芳基硫基鏈烷酸的合成將芳基乙酸甲酯(10mmol)、NBS(10.5mmol)和過氧化苯甲酰(0.2mmol)在CCl4(50ml)中的混合物加熱回流達(dá)5h。濾出沉淀的琥珀酰亞胺并將濾液真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水(2×50ml)、Na2HCO3(2×30ml)和鹽水(2×30ml)洗滌后干燥(無水Na2SO4)。真空濃縮后以75～82％的產(chǎn)率提供了2-溴-2-芳基乙酸甲酯。
往2-溴-2-芳基乙酸甲酯(2mmol)的THF(8ml)溶液中先后添加烷基硫醇(2.4mmol)和Et3N(4.4mmol)。在25℃下將混合物攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，通過急驟柱色譜法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，9∶1)純化殘余物而給出2-烷硫基-2-芳基乙酸甲酯。采用類似方法合成2-芳基硫基-2-芳基乙酸甲酯。
通用方法D.2-烷基-和2-芳基硫基鏈烷酸的合成在0℃下，往2-羥基-2-芳基乙酸甲酯(2mmol)的CH2Cl2(8ml)溶液中添加MsCl(2.4mmol)和Et3N(4.4mmol)并攪拌1h。在0℃下往該溶液中添加烷基硫醇(2.4mmol)并攪拌2h。真空濃縮混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)。用水(2×20ml)、鹽水(2×20ml)洗滌有機(jī)層并干燥(無水Na2SO4)。真空濃縮后給出一種油，通過急驟色譜法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，9∶1)純化該油而提供了2-烷硫基-2-芳基乙酸甲酯。采用相似的方法合成2-芳基硫基-2-芳基乙酸甲酯。按方法A中描述那樣進(jìn)行該酯的水解。
通用方法E.取代的鏈烷酸的雜芳基酰胺的合成往2-芳氧基鏈烷酸(0.25mmol)的THF(3ml)溶液中添加TFFH(80mg，0.3mmol)和DIEA(0.1ml)。將該混合物攪拌30min并添加胺(0.6mmol)。將內(nèi)含物攪拌10h并真空濃縮。通過急驟色譜法[二氧化硅，乙酸乙酯-己烷(3∶7)]純化殘余物而給出所需的酰胺。
通用方法F芳基-N-環(huán)烷基氨基酸的雜芳酰胺的合成如方法E中所述那樣將N-Boc芳基氨基酸與雜芳胺偶合。用4NHCl的二噁烷(5ml)溶液處理N-Boc保護(hù)的芳基氨基酸酰胺(2mmol)。在25℃下將混合物攪拌30min。將溶液真空濃縮，用TEA(5mmol)處理殘余物。用乙酸乙酯(30ml)稀釋混合物。用水(2×20ml)、鹽水(2×20ml)洗滌有機(jī)層并干燥(Na2SO4)。真空濃縮后給出相應(yīng)的Boc去保護(hù)的胺。用環(huán)烷酮(1.1mmol)在1，2-二氯乙烷中處理該胺(1mmol)。在25℃下將混合物攪拌30min。往該溶液中添加三乙酸基硼氫化鈉(1.1mmol)并將混合物攪拌12h。真空濃縮該混合物并將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)。用水(2×20ml)和鹽水(2×20ml)洗滌溶液并干燥(無水Na2SO4)。真空濃縮并通過急驟色譜法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，7∶3)純化而以52～63％的產(chǎn)率提供芳基-N-環(huán)烷基酰胺。
通用方法G.取代的鏈烷酸的合成在-78℃下，往鏈烷酸(1.0g，5mmol)在無水THF(10ml)和HMPA(5ml)的混合物中的溶液中滴加LDA(5ml，2M于庚烷/THF/乙苯中的溶液)。在-78℃下將內(nèi)含物攪拌1h，然后在25℃下攪拌30min。又將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，滴加溴代烷(5mmol)的THF(5ml)溶液。拆去冷卻浴，在25℃下將內(nèi)含物攪拌12h。將燒瓶中的內(nèi)含物傾入冷的1N HCl(30ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用鹽水洗滌合并的提取物，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過急驟色譜法(二氧化硅，1％甲醇的氯仿溶液)純化殘余物而獲得相應(yīng)的酸。
通用方法H.經(jīng)由酰疊氮合成脲在0℃下，往羧酸(0.5mmol)在無水二氯甲烷(2ml)的溶液中滴加一滴DMF和草酰氯(88μl，1mmol)。在0℃下將內(nèi)含物攪拌10min，然后在25℃下攪拌1h。真空汽提揮發(fā)物，將殘余物溶于二氯乙烷(4ml)。添加疊氮化鈉(195mg，3mmol)并在80℃下將所得混合物加熱3h。將所得異氰酸酯溶液冷卻，添加胺(1mmol)。在80℃下將所得混合物加熱12h。通過旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)除去溶劑并利用急驟色譜法[二氧化硅，乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶4)]純化殘余物而獲得相應(yīng)的脲。
通用方法I.還原性胺化將胺溶于圓底燒瓶內(nèi)的無水THF(0.1～1M)，然后往該溶液中添加醛或酮(1eq或稍微過量)，在25℃下攪拌數(shù)分鐘。添加三乙酸基硼氫化鈉(2eq)，再在rt下攪拌混合物。隨后用飽和碳酸氫鈉(200ml)洗滌反應(yīng)混合物，再用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮后給出產(chǎn)品仲胺或叔胺。
通用方法J.經(jīng)由氨基甲酰氯制備脲將仲胺(1eq)溶于無水DCM(0.1～1M)并添加三乙胺(1～3eq)。然后在-20℃下添加三光氣(1～3eq)。在25℃下數(shù)小時后，往反應(yīng)混合物中添加伯胺或仲胺(1eq)。當(dāng)原料消耗完畢后，用水處理混合物。真空濃縮后給出產(chǎn)品脲。
通用方法K.胺烷基化將胺溶于無水DMF并在溶液中添加堿金屬碳酸鹽(1～5eq)。添加烷基鹵或烷基磺酸酯(1～5eq)，在0℃～100℃下將所得混合物攪拌數(shù)小時。用水處理混合物。干燥并濃縮后給出烷基化胺。
通用方法L.聚合物負(fù)載的胺的制備將伯胺或仲胺(5eq)溶于DCE(1～5M)，然后往溶液中添加固體負(fù)載的2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基-官能化聚苯乙烯(1eq，基于醛官能度的載荷)并攪拌30min。在混合物中添加乙酸(0.5eq)，接著添加三乙酸基硼氫化鈉(5eq)。在25℃下將該樹脂混合物振蕩4～48h，隨后依次用三次循環(huán)的DMF/甲醇/DCM洗滌。然后將樹脂真空干燥后給出固體負(fù)載的伯胺或仲胺。
通用方法M.聚合物負(fù)載的氨基甲酰氯的制備在DCM(0.1～3M)和二異丙基乙胺(3～10eq)存在下，用三光氣(2eq)處理固體負(fù)載的伯或仲4-氨甲基-3-甲氧基苯氧基)-1-乙基聚苯乙烯(1eq)。隨后用三次循環(huán)的DMF/甲醇/DCM洗滌固態(tài)載體上的產(chǎn)物。然后將樹脂真空干燥后給出相應(yīng)的氨基甲酰氯。
通用方法N.從氨基甲酰氯制備聚合物負(fù)載的脲在DCE(0.02～3M)和二異丙基乙胺(3～20eq)存在下，用伯胺或仲胺(3～10eq)處理聚合物負(fù)載的氨基甲酰氯(1.0g，1.46mmol 1eq)。1～10h后，用三次循環(huán)的DMF/甲醇/DCM洗滌樹脂，真空干燥后給出所述脲。
通用方法O.聚合物載體上的脲、氨基甲酸酯或酰胺氮的烷基化往相應(yīng)聚合物負(fù)載的具有游離NH基的脲、氨基甲酸酯或酰胺(1eq)0.117g，0.73mmol)中添加叔丁醇鉀(3～10eq)。在25℃下將該樹脂混合物振蕩1h，隨后添加烷基鹵或烷基磺酸酯(3～10eq)。16h后，依次用三次循環(huán)的DMF/甲醇/DCM洗滌該聚合物并真空干燥后給出所述烷基化產(chǎn)物。
通用方法P.從固態(tài)載體分離在25℃下用TFA溶液(5-50v/v％于DCM中，過量)處理所述聚合物而從聚合物載體分離產(chǎn)物。過濾并真空濃縮后給出產(chǎn)物。
通用方法Q.N，O-二甲基N-羥基甲酰胺的制備用N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1eq)和三乙胺(1eq)處理羧酸(1eq)的DCM(0.02～2M)溶液，添加DCC、EDC或其它碳二亞胺試劑(1eq)。1～24hr后，將溶液真空濃縮并通過過濾除去殘余物。也可用水處理混合物。將濾液真空濃縮。將產(chǎn)物直接使用或者通過硅膠色譜法純化。
通用方法R.從N，O-二甲基N-羥基甲酰胺制備酮在-20℃～25℃的溫度下，在THF或乙醚(0.02～1M)中用N，O-二甲基N-羥基甲酰胺(1eq)處理現(xiàn)場制備的或商購的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂試劑。一旦原料酰胺消耗完畢，就用水處理混合物。真空濃縮后給出酮產(chǎn)物。
通用方法S1.從酮制備仲醇在0℃～25℃下，用硼氫化鈉(0.25～2eq)處理溶于乙醇或甲醇(0.02～2M)中的酮(1eq)，隨后用水處理而給出仲醇。
通用方法S2.從酮制備仲醇在-78℃～25℃下，用氫化鋁試劑例如LiAlH4(0.25～2eq)處理溶于THF或乙醚(0.02～2M)中的酮(1eq)，隨后猝滅并過濾，給出仲醇。
通用方法S3.從酮制備叔醇在-78℃～25℃下，用有機(jī)鋰或有機(jī)鎂試劑處理溶于THF或乙醚(0.02～2M)中的酮(1eq)。用水處理后給出叔醇。
通用方法T.氯甲酸酯的制備在-20℃下用三乙胺(過量)和光氣(1.5eq，甲苯中的溶液)處理醇(1eq(0.259g，1.0mmol)在DCM(0.02～2M)10ml中的溶液)并攪拌1～5h。真空除去過量的光氣和三乙胺。即時應(yīng)用氯甲酸酯產(chǎn)物。
通用方法U.氨基甲酸酯的制備用叔胺(2～5eq)mmol)和伯胺或仲胺(1eq)處理氯甲酸酯(1eq)在DCM(0.02～2M)中的溶液。原料消耗完畢，用水處理混合物。真空濃縮后給出氨基甲酸酯產(chǎn)物。
通用方法X.經(jīng)由碳酰二咪唑制備脲將仲胺(1eq)溶于DCE(0.1～1M)，往溶液中添加催化量的DMAP(5mg)。然后添加碳酰二咪唑(1～1.5eq)并在80℃下將反應(yīng)混合物加熱1h。觀察到沉淀后，往反應(yīng)混合物中添加伯胺或仲胺(1eq)。原料消耗完畢，再將混合物進(jìn)行硅膠色譜法處理(用乙酸乙酯和己烷混合物(3∶7))而給出所需的脲。
實(shí)施例12-(3，4-二氯苯氧基)-己酸噻唑-2-基酰胺 根據(jù)通用方法A從2-羥基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和3，4-二氯苯酚(0.39g，2.4mmol)制備了2-(3，4-二氯苯氧基)己酸(0.3g，55％)。按通用方法E將該酸(69mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯氧基)-己酸噻唑-2-基酰胺(64mg，72％)。
LCMS(m/z)360(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.30-1.51(m，4H)，2.02(m，2H)，4.73(t，1H)，6.76(dd，1H)，7.03(dd，2H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，9.98(br，1H).
實(shí)施例22-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法A從2-羥基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-氟苯酚(0.27g，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯氧基)己酸(0.23g，52％)。按通用方法E將該酸(56mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(58mg，76％)。
LCMS(m/z)309(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.32-1.50(m，4H)，1.99(m，2H)，4.69(t，1H)，6.81-6.84(m，2H)，6.94-7.02(m，3H)，7.50(d，1H)，10.24(br，1H).
實(shí)施例32-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法A從2-羥基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-甲氧基苯酚(0.3g，2.4mmol)制備了2-(4-甲氧基苯氧基)己酸(0.23g，48％)。按通用方法E將該酸(60mg，0.25)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(130mg，82％)。
LCMS(m/z)321(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.31-1.52(m，4H)，1.98(m，2H)，3.74(s，3H)，4.67(t，1H)，6.82(m，4H)，7.01(d，1H)，7.52(d，1H)，10.33(br，H)。
實(shí)施例42-(4-甲氧基苯氧基)-N-吡啶-2-基己酰胺
按通用方法E將2-(4-甲氧基苯氧基)己酸(60mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-甲氧基苯氧基)-N-吡啶-2-基己酰胺(58mg，75％)。
LCMS(m/z)315(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.32-1.52(m，4H)，1.98(m，2H)，3.74(s，3H)，4.55(t，1H)，6.82(dd，2H)，6.90(dd，2H)，7.03(m，2H)，7.70(t，1H)，8.26(m，1H)，8.83(br，1H).
實(shí)施例52-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基戊酰胺 根據(jù)通用方法A從2-羥基-4-甲基戊酸甲酯(0.32g，2.0mmol)和3，4-二氯苯酚(0.39g，2.4mmol)制備了2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基戊酸(0.26g，46％)。按通用方法E將該酸(69mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基戊酰胺(74mg，82％)。
LCMS(m/z)359(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(m，4H)，1.80(m，1H)，1.93(m，2H)，4.74(m，1H)，6.71(m，1H)，6.96(m，1H)，7.05(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.54(s，1H)，10.50(br，1H).
實(shí)施例62-(1，1′-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法A從2-羥基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-羥基聯(lián)苯(0.39g，2.4mmol)制備了2-(4-苯基苯氧基)己酸(0.15g，26％)。按通用方法E將該酸(71mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(1，1′-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(60mg，66％)。
LCMS(m/z)367(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.34-1.54(m，4H)，2.04(m，2H)，4.82(t，1H)，6.95(dd，2H)，7.02(d，1H)，7.31-7.53(m，8H)，10.45(br，1H).
實(shí)施例72-(4-異丙基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺
根據(jù)通用方法A從2-羥基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-異丙基苯酚(0.33g，2.4mmol)制備了2-(4-異丙基苯氧基)己酸(0.23g，46％)。按通用方法E將該酸(63mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-異丙基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(68mg，82％)。
LCMS(m/z)333(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.21(dd，6H)，1.32-1.50(m，4H)，2.00(m，2H)，2.84(m，1H)，4.74(m，1H)，6.84(dd，2H)，7.00(d，1H)，7.14(dd，2H)，7.47(d，1H)，9.95(br，1H).
實(shí)施例82-(3-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3-甲氧基苯酚(0.25g，2.0mmol)制備了2-(3-甲氧基苯氧基)己酸(0.37g，82％)。按通用方法E將該粗酸(60mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(61mg，75％)。
LCMS(m/z)321(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.30-1.51(m，4H)，1.99(m，2H)，3.76(s，3H)，4.77(t，1H)，6.47-6.59(m，3H)，7.00(d，1H)，7.17(m，1H)，7.50(d，1H)，10.05(br，1H).
實(shí)施例92-(2，3-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，3-二甲氧基苯酚(0.31g，2.0mmol)制備了2-(2，3-二甲氧基苯氧基)己酸(0.34g，64％)。按通用方法E將該粗酸(67mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(2，3-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(64mg，73％)。
LCMS(m/z)351(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.40(m，2H)，1.57(m，2H)，1.98-2.12(m，2H)，3.84(s，3H)，3.97(s，3H)，4.71(t，1H)，6.60-6.66(m，2H)，6.95-6.98(m，2H)，7.49(d，1H)，10.80(br，1H).
實(shí)施例102-(3，4-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺
根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，4-二甲氧基苯酚(0.31g，2.0mmol)制備了2-(3，4-二甲氧基苯氧基)己酸(0.34g，63％)。按通用方法E將該粗酸(67mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(61mg，69％)。
LCMS(m/z)351(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.32-1.51(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.71(t，1H)，6.37(m，1H)，6.53(m，1H)，6.71(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.48(s，1H)，10.00(br，1H).
實(shí)施例112-(3，5-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，5-二甲氧基苯酚(0.31g，2.0mmol)制備了2-(3，5-二甲氧基苯氧基)己酸(0.43g，81％)。按通用方法E將該粗酸(67mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(77mg，89％)。
LCMS(m/z)351(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.31-1.49(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，3.75(s，6H)，4.76(t，1H)，6.09(d，2H)，6.12(d，1H)，7.01(d，1H)，7.47(d，1H)，9.75(br，1H).
實(shí)施例122-(2-萘基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2-萘酚(0.29g，2.0mmol)制備了2-(2-萘基氧基)己酸(0.39g，75％)。按通用方法E將該粗酸(65mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(2-萘基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(62mg，73％)。
LCMS(m/z)341(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.32-1.56(m，4H)，2.03-2.11(m，2H)，4.95(t，1H)，7.04(m，1H)，7.15-7.51(m，5H)，7.70(d，1H)，7.80(m，2H)，9.77(br，1H).
實(shí)施例132-(2，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺
根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，4-二氟苯酚(0.26g，2.0mmol)制備了2-(2，4-二氟苯氧基)己酸(0.34g，71％)。按通用方法E將該粗酸(61mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(2，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(61mg，74％)。
LCMS(m/z)327(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.54(m，7H)，1.98-2.05(m，2H)，4.69(t，1H)，6.76(m，1H)，6.86-7.01(m，3H)，7.58(m，1H)，10.9(br，1H).
實(shí)施例142-(3，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，4-二氟苯酚(0.26g，2.0mmol)制備了2-(3，4-二氟苯氧基)己酸(0.4g，82％)。按通用方法E將該粗酸(61mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(71mg，88％)。
LCMS(m/z)327(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.32-1.50(m，4H)，1.97-2.03(m，2H)，4.69(t，1H)，6.59(m，1H)，6.73(m，1H)，7.03-7.11(m，2H)，7.50(m，1H)，10.1(br，1H).
實(shí)施例152-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烷-5-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，4-亞甲二氧基苯酚(0.28g，2.0mmol)制備了2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)己酸(0.42g，83％)。按通用方法E將該粗酸(63mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烷-5-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(75mg，91％)。
LCMS(m/z)335(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.31-1.49(m，4H)，1.95(m，2H)，4.65(t，1H)，5.93(m，2H)，6.33(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.68(d，1H)，7.00(d，1H)，7.47(m，1H)，9.89(br，1H).
實(shí)施例162-(4-甲磺酰苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺
根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和4-甲磺酰苯酚(0.35g，2.0mmol)制備了2-(4-甲磺酰苯氧基)己酸(0.37g，66％)。按通用方法E將該粗酸(70mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-甲磺酰苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(80mg，88％)。
LCMS(m/z)369(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.35-1.52(m，4H)，2.07(m，2H)，3.02(s，3H)，4.87(t，1H)，7.02(dd，2H)，7.05(d，1H)，7.52(d，1H)，7.86(m，1H)，10.45(br，1H).
實(shí)施例172-(2，4，6-三氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，4，6-三氯苯酚(0.4g，2.0mmol)制備了2-(2，4，6-三氯苯氧基)己酸(0.48g，76％)。按通用方法E將該粗酸(80mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(2，4，6-三氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(77mg，79％)。
LCMS(m/z)393(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.31(m，2H)，1.62(m，2H)，1.85-2.09(m，2H)，4.92(t，1H)，7.02(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，10.24(br，1H).
實(shí)施例182-(2，4-二氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，4-二氯苯酚(0.33g，2.0mmol)制備了2-(2，4-二氯苯氧基)己酸(0.4g，72％)。按通用方法E將該粗酸(69mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(2，4-二氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(81mg，91％)。
LCMS(m/z)359(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.32-1.50(m，4H)，2.04-2.08(m，2H)，4.80(t，1H)，6.84(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.18(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.98(br，1H).
實(shí)施例192-(4-苯氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺
根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和4-苯氧基苯酚(0.37g，2.0mmol)制備了2-(4-苯氧基苯氧基)己酸(0.52g，87％)。按通用方法E將該粗酸(75mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-苯氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(87mg，92％)。
LCMS(m/z)383(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.33-1.54(m，4H)，2.01(m，2H)，4.72(t，1H)，6.87-7.08(m，8H)，7.30(m，2H)，7.50(d，1H)，10.07(br，1H).
實(shí)施例202-(4-氰基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和4-氰基苯酚(0.24g，2.0mmol)制備了2-(4-氰基苯氧基)己酸(0.35g，75％)。按通用方法E將該粗酸(58mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氰基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(67mg，86％)。
LCMS(m/z)316(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.32-1.49(m，4H)，2.02-2.06(m，2H)，4.85(t，1H)，7.00(dd，1H)，7.04(d，2H)，7，47(d，1H)，7.61(dd，1H)，9.65(br，1H).
實(shí)施例212-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺
根據(jù)通用方法B從2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2-氯-5-羥基三氟甲苯(0.39g，2.0mmol)制備了2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)己酸(0.50g，82％)。按通用方法E將該粗酸(77mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(80mg，82％)。
LCMS(m/z)393(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.35-1.49(m，4H)，2.00-2.04(m，2H)，4.79(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.25-7.49(m，3H)，9.90(br，1H).
實(shí)施例222-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺 在0℃下，往4-甲氧基苯酚(0.25g，2.0mmol)和叔丁醇鉀(235mg，2.1mmol)在DMF(4ml)中的混合物中迅速添加2-溴庚酸乙酯(0.47g，2.0mmol)的DMF(2ml)溶液。在25℃下將反應(yīng)混合物攪拌15h。將內(nèi)含物傾入水(20ml)中并用乙醚(2×20ml)提取。濃縮合并的提取液并將殘余物溶于THF(5ml)中。在該THF溶液中添加1N氫氧化鋰(10ml)并將內(nèi)含物攪拌2h。將形成的混合物傾入冷的1N HCl(10ml)并用乙醚(2×20ml)提取。用鹽水洗滌合并的提取物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮而獲得所需的酸(0.43g，82％)。
接通用方法E將該粗酸(63mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺(65mg，78％)。
LCMS(m/z)335(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，3H)，1.27-1.30(m，2H)，1.46-1.51(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，3.75(s，3H)，4.67(t，1H)，6.77-6,87(m，4H)，7.00(dd，1H)，7.49(d，1H)，10.15(br，1H).
實(shí)施例232-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺 在0℃下，往4-氟苯酚(0.22g，2.0mmol)和叔丁醇鉀(235mg，2.1mmol)在DMF(4ml)的混合物中迅速添加2-溴庚酸乙酯(0.47g，2.0mmol)的DMF(2ml)溶液。在25℃下將反應(yīng)混合物攪拌15h。將內(nèi)含物傾入水(20ml)中并用乙醚(2×20ml)提取。濃縮合并的提取液并將殘余物溶于THF(5ml)中。在該THF溶液中添加1N氫氧化鋰(10ml)并將內(nèi)含物攪拌2h。將形成的混合物傾入冷的1N HCl(10ml)并用乙醚(2×20ml)提取。用鹽水洗滌合并的提取物，干燥(無水Na2SO4)并真空濃縮而獲得所需的酸(0.35g，74％)。
按通用方法E將該粗酸(60mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺(65mg，78％)。
LCMS(m/z)323(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，3H)，1.29(m，4H)，1.48(m，2H)，1.98-2.01(m，2H)，4.70(m，1H)，6.84-7.00(2m，4H)，7.01(d，1H)，7.48(d，1H)，10.00(br，1H).
實(shí)施例242-(3，4-二氯苯氧基)-3-環(huán)戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺 根據(jù)通用方法B從2-溴-3-環(huán)戊基丙酸(0.44g，2.0mmol)和3，4-二氯苯酚(0.33g，2.0mmol)制備了2-(3，4-二氯苯氧基)-3-環(huán)戊基丙酸(0.43g，72％)。按通用方法E將該粗酸(75mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(75mg，78％)。
LCMS(m/z)385(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(m，2H)，1.50-2.08(several m，9H)，4.73(m，1H)，6.71(m，1H)，6.96(m，1H)，7.05(d，1H)，7.33(d，1H)，7.48(d，1H)，10.50(br，1H).
實(shí)施例252-(4-甲氧基苯氧基)-3-環(huán)戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺
根據(jù)通用方法B從2-溴-3-環(huán)戊基丙酸(0.44g，2.0mmol)和4-甲氧基苯酚(0.25g，2.0mmol)制備了2-(4-甲氧基苯氧基)-3-環(huán)戊基氧基丙酸(0.36g，68％)。按通用方法E將該粗酸(65mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-甲氧基苯氧基)-3-環(huán)戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺(73mg，85％)。
LCMS(m/z)347(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(m，2H)，1.50-2.08(several m，9H)，3.75(s，3H)，4.67(m，1H)，6.81(m，4H)，7.00(d，1H)，7.54(d，1H)，10.59(br，1H).
實(shí)施例262-(4-氯苯基硫基)-己酸噻唑-2-基酰胺 在0℃和攪拌下，往2-羥基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)、4-氯苯硫醇(0.35g，2.4mmol)和三苯膦(0.63g，2.4mmol)在無水THF(6ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(0.47ml，2.4mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1h，再在25℃下攪拌8h。除去溶劑，通過急驟色譜法[二氧化硅，乙酸乙酯-己烷(1∶20)]純化殘余物而給出2-(4-氯苯基硫基)己酸乙酯(0.22g，35％)。將它溶于THF(4ml)中，添加1M氫氧化鋰溶液(10ml)并在25℃下將所得混合物攪拌2h。用稀HCl酸化后再用乙醚(2×20ml)提取，提供了2-(4-氯苯基硫基)己酸(183mg，91％)。
按通用方法E將該粗酸(64mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氯苯基硫基)-己酸噻唑-2-基酰胺(74mg，82％)。
LCMS(m/z)341(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.33-1.56(m，4H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，3.74(t，1H)，7.02(d，1H)，7.19(d，2H)，7.28(d，2H)，7.42(d，1H)，11.52(br，1H).
實(shí)施例272-(4-氯苯基硫基)-己酸吡啶-2-基酰胺 按通用方法E將2-(4-氯苯基硫基)己酸(64mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氯苯基硫基)-己酸吡啶-2-基酰胺(70mg，85％)。
LCMS(m/z)335(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.35-1.56(m，4H)，1.82-1.87(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，3.73(t，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.67-7.71(m，1H)，8.14(d，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.80(br，1H).
實(shí)施例28
2-(吲哚啉-1-基)-N-(1，3-噻唑-2-基)己酰胺 如通用方法E中所述從2-溴己酸(0.19g，1mmol)和2-氨基噻唑(0.1g，1mmol)制備了2-溴-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺。在反應(yīng)混合物中添加二氫吲哚(0.3g，2.5mmol)并在80℃下加熱12h。濃縮反應(yīng)混合物并通過柱色譜法(二氧化硅，10～20％乙酸乙酯的己烷溶液)而獲得2-(吲哚啉-1-基)-N-(1，3-噻唑-2-基)己酰胺(120mg，38％)LCMS(m/z)316(M+H)+實(shí)施例293-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)丙酰胺 按通用方法F從3-N-Boc-3-(4-氯苯基)丙酸(300mg，1mmol)、2-氨基吡啶(225mg，2.4mmol)和4-四氫噻喃酮(127mg，1.1mmol)制備了3-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)丙酰胺(206mg，55％)。
LCMS(m/z)377(M+2H)+實(shí)施例30
3-(4-氯苯基)-3-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺 按通用方法F從3-N-Boc-3-(4-氯苯基)丙酸(300mg，1mmol)、2-氨基噻唑(240mg，2.4)和4-四氫噻喃酮(127mg，1.1mmol)制備了3-(4-氯苯基)-3-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺(198mg，52％)。
LCMS(m/z)383(M+2H)+實(shí)施例312-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 將4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)和3，4-二氯芐基溴(0.48g，2mmol)的無水乙醚(10ml)溶液加到氧化銀(1g)的乙醚(10ml)懸浮液中并攪拌2天。濾出全部固體物，將濾液濃縮并通過柱色譜法(二氧化硅，10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而給出相應(yīng)的酯。按照通用方法A中所述進(jìn)行了該酯的水解而給出2-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(358mg，52％)。根據(jù)通用方法E將該酸(86mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(72mg，68％)。
LCMS(m/z)421(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(dd，2H)，4.90(s，1H)，7.06(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.37-7.44(m，6H)，7.68(m，1H)，8.15(dd，1H)，8.29(m，1H)，9.06(br，1H).
實(shí)施例322-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法E將2-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(86mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(68mg，65％)。
LCMS(m/z)427(M+H)+實(shí)施例332-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法A從4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、4-甲基苯酚(260mg，2.4mmol)制備了2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(276mg，50％)。按通用方法E將該酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(63mg，72％)。
LCMS(m/z)354(M+H)+實(shí)施例342-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法E將2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(66mg，74％)。
LCMS(m/z)359(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，5.70(s，1H)，6.81(d，2H)，7.01(d，1H)，7.05-7.08(dd，2H)，7.34-7.36(dd，2H)，7.47-7.50(m，3H)，10.06(br，1H).
實(shí)施例352-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法A從4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、4-溴苯酚(415mg，2.4mmol)制備了2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(450mg，54％)。按通用方法E將該酸(104mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(75mg，72％)。
LCMS(m/z)418(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.59(s，1H)，6.84(dd，2H)，7.05-7.09(dd，1H)，7.31-7.38(dd，4H)，7.48-7.50(dd，2H)，7.67-7.72(m，1H)，8.17(d，1H)，8.29-8.30(dd，1H)，9.04(br，1H).
實(shí)施例362-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法E將2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(104mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(78g，74％)。
LCMS(m/z)424(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.70(s，1H)，6.81(d，1H)，7.02-7.03(d，1H)，7.35-7.40(m，4H)，7.45-7.48(m，3H)，10.13(br，1H).
實(shí)施例372-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法A從4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、4-氟苯酚(269mg，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(296mg，53％)。按通用方法E將該酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.60mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(71mg，78％)。
LCMS(m/z)363(M+H)+實(shí)施例382-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法A從4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、3，4-二氯苯酚(390mg，2.4mmol)制備了2-(3，4-二氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(363mg，55％)。按通用方法E將該酸(83mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.60mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(82mg，80％)。
LCMS(m/z)408(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.92(s，1H)，7.05-7.09(m，1H)，7.05(d，1H)，7.05-7.08(dd，2H)，7.7.34-7.36(dd，2H)，7.7.47-7.50(m，2H)，10.06(br，1H).
實(shí)施例392-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法A從4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)和4-溴苯酚(415mg，2.4mmol)制備了2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸(461mg，60％)。按通用方法E將該酸(96mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(104mg，90％)。
LCMS(m/z)463(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.57(s，1H)，6.84(d，2H)，7.06-7.09(t，1H)，7.37(d，2H)，7.43(d，2H)，7.51(d，2H)，7.78-7.72(t，1H)，8.18(d，1H)，8.29(d，1H)，9.03(s，1H).
實(shí)施例402-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法E將2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸(96mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(103g，88％)。
LCMS(m/z)469(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.68(s，1H)，6.76-6.78(dd，2H)，7.02(d，1H)，7.35(d，2H)，7.37(d，2H)，7.42(d，1H)，7.52(d，2H)，10.36(br，1H).
實(shí)施例412-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法A從4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)、4-甲基苯酚(260mg，2.4mmol)制備了2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸(372mg，58％)。按通用方法E將該酸(80mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(89mg，90％)。
LCMS(m/z)398(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，5.58(s，1H)，6.85(d，2H)，7.07(d，3H)，7.45-7.52(m，4H)，7.69(t，1H)，8.19(d，1H)，8.29(d，1H)，9.11(s，1H).
實(shí)施例422-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法A從4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)和4-氟苯酚(268mg，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸(472mg，58％)。按通用方法E將該酸(81mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，6.0mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(73g，72％)。
LCMS(m/z)408(M+H)+實(shí)施例432-(4-溴苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法A從4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)、苯酚(226mg，2.4mmol)制備了2-苯氧基-2-(4-溴苯基)乙酸(319mg，52％)。按通用方法E將該酸(76.78mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(82mg，85％)。
LCMS(m/z)390(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.73(s，1H)，6.88-6.90(dd，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.24-7.28(t，2H)，7.43(d，2H)，7.48-7.49(dd，1H)，7.50(d，2H)，10.50(br，1H).
實(shí)施例442-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法A從4-氟扁桃酸甲酯(368mg，2mmol)和4-氟苯酚(268mg，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸(317mg，60％)。按通用方法E將該酸(66mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(5mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(73mg，76％)。
LCMS(m/z)341(M+H)+實(shí)施例452-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸(66mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(73mg，84％)。
LCMS(m/z)347(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.72(d，1H)，6.85(m，2H)，6.95(m，2H)，7.02m，1H)，7.08(m，2H)，7.50(m，2H)，7.67(m，1H)，10.42(br，1H).
實(shí)施例462-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法A從4-氟扁桃酸甲酯(368mg，2mmol)和4-甲基苯酚(259mg，2.4mmol)制備了2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸(264mg，50％)。按通用方法E將該酸(66mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(69mg，80％)。
LCMS(m/z)347(M+H)+實(shí)施例472-(4-氟苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-苯氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(62mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(62mg，75％)。
LCMS(m/z)329(M+H)+實(shí)施例482-(4-溴苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法A從4-氟扁桃酸甲酯(368mg，2mmol)和4-溴苯酚(415mg，2.4mmol)制備了2-(4-溴苯氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(338mg，52％)。按通用方法E將該酸(81mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(86mg，86％)。
LCMS(m/z)402(M+H)+實(shí)施例492-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 根據(jù)通用方法A從4-三氟甲基扁桃酸甲酯(468mg，2mmol)和4-氟苯酚(269mg，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯氧基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(390mg，62％)。按通用方法E將該酸(79mg，0.5mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(87mg，88％)。
LCMS(m/z)397(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.67(s，1H)，6.83(m，2H)，6.93(m，2H)，7.01(m，1H)，7.07(m，2H)，7.49(m，3H)，10.60(br，1H).
實(shí)施例502-(4-溴苯氧基)-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
根據(jù)通用方法A從4-三氟甲基扁桃酸甲酯(468mg，2mmol)和4-溴苯酚(415mg，2.4mmol)制備了2-(4-溴苯氧基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(405mg，54％)。按通用方法E將該酸(94mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯氧基)-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(102mg，90％)。LCMS(m/z)452(M+H)+實(shí)施例512-(3，4-二氯苯氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法A從3，4-二氯扁桃酸甲酯(468mg，2mmol)和3，4-二氯苯酚(389mg，2.4mmol)制備了2-(3，4-二氯苯氧基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(400mg，55％)。按通用方法E將該酸(91mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72mg，65％)。
LCMS(m/z)447(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.94(s，1H)，7.07(d，1H)，7.14-7.16(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.44-7.45(dd，1H)，7.53(d，1H)，11.04(br，1H).
實(shí)施例522-環(huán)戊基硫基-2-苯基-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴苯乙酸甲酯(458mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-苯基乙酸(330mg，70％)。按通用方法E將該酸(59mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(63mg，79％)。
LCMS(m/z)319(M+1H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.55(m，4H)，1.72(m，2H)，1.98(m，2H)，3.11(m，1H)，4.80(s，1H)，7.00(d，1H)，7.26-7.36(m，5H)，8.38(dd，1H)，and 10.9(br，1H).
實(shí)施例532-環(huán)戊基硫基-2-苯基-N-吡啶-2-基-乙酰胺
按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-苯基乙酸(59mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-苯基-N-吡啶-2-基-乙酰胺(59mg，75％)。
LCMS(m/z)313(M+H)+LCMS(m/z)314(M+2H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.60(m，4H)，1.76(m，2H)，2.03(m，2H)，3.15(m，1H)，4.71(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.70(t，1H)，8.21(d，1H)，8.29(dd，1H)，and9.26(br，1H).
實(shí)施例542-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(494mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)乙酸(345mg，68％)。按通用方法E將該酸(64mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺(59mg，70％)。
LCMS(m/z)337(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.62(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，3.06-3.15(m，1H)，4.79(d，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.54(d，1H)，7.59(d，1H)，10.79(br，1H).
實(shí)施例55
2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)乙酸(64mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(60mg，72％)。
LCMS(m/z)331(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.62(m，4H)，1.69-1.80(m，2H)，1.87-2.08(m，2H)，3.09-3.16(m，1H)，4.69(s，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.40-7.43(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，8.19(d，1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.26(br，1H).
實(shí)施例562-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3-氯苯基)乙酸甲酯(527mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)乙酸(351mg，65％)。按通用方法E將該酸(68mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺(63mg，72％)。
LCMS(m/z)353(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.60(m，4H)，1.68-1.76(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，3.06-3.14(m，1H)，4.74(s，1H)，7.04-7.05(d，1H)，7.27-7.29(m，3H)，7.42(s，1H)，7.49-7.50(d，1H)，10.88(br，1H).
實(shí)施例572-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)乙酸(68mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(59mg，68％)。
LCMS(m/z)347(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.64(m，4H)，1.70-1.84(m，2H)，1.89-2.08(m，2H)，3.09-3.15(m，1H)，4.74(s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.40-7.42(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，8.19(d，1H)，8.32-8.33(m，1H)，9.34(br，1H).
實(shí)施例582-環(huán)戊基硫基-2-(4-氯)苯基-N-吡啶-2-基-乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(528mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氯苯基)乙酸(390mg，72％)。按通用方法E將該酸(68mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(62mg，72％)。
LCMS(m/z)347(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.63(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，1.89-2.10(m，2H)，3.09-3.16(m，1H)，4.72(s，1H)，7.02-7.09(m，3H)，7.42-7.44(m，2H)，7.71-7.73(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31-8.32(m，1H)，9.25(br，1H).
實(shí)施例592-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(616mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)乙酸(441mg，70％)。按通用方法E將該酸(79mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺(71mg，72％)。
LCMS(m/z)398(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.61(m，4H)，1.68-1.76(m，2H)，1.96-2.02(m，2H)，3.07-3.12(m，1H)，4.74(s，1H)，7.02(d，1H)，7.28-7.30(dd，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.52(d，1H)，7.59(d，1H)，10.65(br，1H).
實(shí)施例602-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)乙酸(79mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(73mg，75％)。
LCMS(m/z)392(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.64(m，4H)，1.69-1.83(m，2H)，1.87-2.10(m，2H)，3.09-3.17(p，1H)，4.65(s，1H)，7.05-7.08(dd，1H)，7.31-7.36(dd，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，8.18(d，1H)，8.29-8.30(m，1H)，9.23(br，1H).
實(shí)施例612-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法D從4-甲氧基扁桃酸甲酯(392mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(319mg，60％)。按通用方法E將該酸(67mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(65mg，75％)。
LCMS(m/z)349(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.63(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，1.93-2.06(m，2H)，3.06-3.13(m，1H)，3.78(s，3H)，4.75(s，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.00-7.02(dd，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.46-7.48(dd，1H)，10.41(br，1H).
實(shí)施例622-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(67mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(60mg，70％)。
LCMS(m/z)343(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.66(m，4H)，1.69-1.81(m，2H)，1.86-2.07(m，2H)，3.09-3.16(m，1H)，3.77(s，3H)，4.67(s，1H)，6.85-6.87(m，2H)，7.03-7.04(m，1H)，7.25-7.38(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，8.20(d，1H)，8.28-8.30(m，1H)，9.14(br，1H).
實(shí)施例632-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法D從3-氰基扁桃酸甲酯(382mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)乙酸(323mg，62％)。按通用方法E將該酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(64mg，74％)。
LCMS(m/z)344(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.61(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，1.91-2.20(m，2H)，3.05-3.12(m，1H)，4.81(s，1H)，7.07-7.08(d，1H)，7.45-7.47(t，1H)，7.50-7.51(d，1H)，7.58-7.60(d，1H)，7.68-7.70(d，1H)，7.76(s，1H)，11.28(br，1H).
實(shí)施例642-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺
按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)乙酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(61mg，72％)。
LCMS(m/z)338(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.62(m，4H)，1.73-1.80(m，2H)，1.92-2.08(m，2H)，3.09-3.17(m，1H)，4.71(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.68-7.75(m，3H)，8.19(d，1H)，8.30-8.32(m，1H)，9.44(br，1H).
實(shí)施例652-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法D從4-氰基扁桃酸甲酯(382mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)乙酸(313mg，60％)。按通用方法E將該酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(58mg，68％)。
LCMS(m/z)344(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.57(m，4H)，1.72-1.78(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，3.04-3.12(m，1H)，4.82(s，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.57(d，1H)，7.63-7.66(dd，1H)，7.80-7-84(m，1H)，8.21-8.22(m，1H)，10.41(br，1H).
實(shí)施例662-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)乙酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(67mg，80％)。
LCMS(m/z)338(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.61(m，4H)，1.70-1.76(m，2H)，1.88-2.06(m，2H)，3.09-3.16(m，1H)，4.72(s，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.16(d，1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.32(br，1H).
實(shí)施例672-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(548mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)乙酸(270mg，48％)。按通用方法E將該酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(67mg，74％)。
LCMS(m/z)364(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(m，4H)，1.40(m，2H)，1.66(m，2H)，3.44(m，1H)，4.87(s，1H)，7.03(d，1H)，7.42(m，2H)，7.64(d，1H)，8.18(m，2H)，and 11.2(br，1H).
實(shí)施例682-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)乙酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(63mg，70％)。
LCMS(m/z)358(M+H)+實(shí)施例692-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(4-甲磺酰苯基)乙酸甲酯(614mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)乙酸(471mg，75％)。按通用方法E將該酸(79mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(84mg，85％)。
LCMS(m/z)397(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(m，4H)，1.75(m，2H)，2.04(m，2H)，3.04(s，3H)，3.13(m，1H)，4.83(s，1H)，7.04(d，1H)，7.49(d，1H)，7.62(m，2H)，7.93(m，2H)，10.31(br，1H).
實(shí)施例702-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)乙酸(79mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(80mg，82％)。
LCMS(m/z)391(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(m，4H)，1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.03(s，3H)，3.14(m，1H)，4.76(s，1H)，7.08(m，1H)，7.66(m，2H)，7.70(m，1H)，7.91(m，2H)，8.17(d，1H)，8.32(m，1H)，9.32(br，1H).
實(shí)施例712-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(413mg，68％)。按通用方法E將該酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(82mg，85％)。
LCMS(m/z)387(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.62(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，3.06-3.16(m，1H)，4.82(s，1H)，7.03-7.048(d，1H)，7.48-7.49(d，1H)，7.53-7.55(d，2H)，7.6-7.62(d，2H)，10.51(br，1H).
實(shí)施例722-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺
按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(76mg，80％)。
LCMS(m/z)381(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.65(m，4H)，1.70-1.81(m，2H)，1.93-2.05(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，4.75(s，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.56-7.61(m，3H)，7.69-7.74(m，1H)，8.19(d，1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.34(br，1H).
實(shí)施例732-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸甲酯(626mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(416mg，65％)。按通用方法E將該酸(80mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(78mg，78％)。
LCMS(m/z)403(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61(m，4H)，1.75(m，2H)，2.02(m，2H)，3.13(m，1H)，4.77(s，1H)，7.03(d，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.47(d，1H)，10.25(br，1H).
實(shí)施例742-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(80mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(TTP-00176052)(71mg，72％)。
LCMS(m/z)397(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(m，4H)，1.73(m，2H)，2.03(m，2H)，3.14(m，1H)，4.70(s，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.15(m，1H)，7.31(d，1H)，7.36(m，2H)，7.71(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31(m，1H)，and 9.25(br，1H).
實(shí)施例752-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酸甲酯(626mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酸(448mg，70％)。按通用方法E將該酸(80mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(85mg，85％)。
LCMS(m/z)403(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，4H)，1.74(m，2H)，2.01(m，2H)，3.11(m，1H)，4.79(s，1H)，7.03(d，1H)，7.26(m，2H)，7.47(m，3H)，10.87(br，1H).
實(shí)施例762-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酸(80mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(79mg，80％)。
LCMS(m/z)397(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(m，4H)，1.74(m，2H)，2.04(m，2H)，3.15(m，1H)，4.70(s，1H)，7.08(m，1H)，7.18(dd，2H)，7.47(dd，2H)，7.71(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31(m，1H)，9.25(br，1H).
實(shí)施例772-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-聯(lián)苯基乙酸甲酯(610mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯乙酸(406mg，65％)。按通用方法E將該酸(78mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(69mg，70％)。
LCMS(m/z)395(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.66(m，4H)，1.72-1.81(m，2H)，1.99-2.21(m，2H)，3.10-3.22(p，1H)，4.83(s，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.41-7.58(m，6H)，7.63-7.65(m，1H)，7.67-7.77(m，1H)，8.03(d，1H)，8.56(d，1H)，10.42(br，1H).
實(shí)施例782-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺
按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯乙酸(78mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺(76mg，78％)。
LCMS(m/z)389(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.62(m，4H)，1.71-1.78(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，3.08-3.20(p，1H)，4.92(s，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.25-7.58(m，6H)，7.61-7.67(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，8.29-8.31(m，1H)，8.33-8.36(m，1H)，8.46-8.48(d，1H)，10.39(br，1H).
實(shí)施例792-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-(4-苯氧基苯基)乙酸甲酯(642mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(459mg，70％)，按通用方法E將該酸(82mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(81mg，79％)。
LCMS(m/z)411(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(m，4H)，1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，3.15(m，1H)，4.72(s，1H)，6.95-7.12(m，5H)，7.34(t，1H)，7.41(d，2H)，7.73(t，1H)，8.24(d，1H)，8.30(dd，1H)，and 9.39(br，1H).
實(shí)施例802-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(82mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(79mg，78％)。
LCMS(m/z)405(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.56(m，4H)，1.72(m，2H)，1.98(m，2H)，3.16(m，1H)，4.81(s，1H)，6.99(m，4H)，7.14(m，2H)，7.29-7.44(m，4H)，7.49(t，1H)，7.56(d，1(dd，1H)，and 10.93(br，1H).
實(shí)施例812-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氟苯基)乙酸甲酯(530mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)乙酸(316mg，58％)。按通用方法E將該酸(68mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(66mg，75％)。
LCMS(m/z)355(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.55(m，4H)，1.70-1.74(m，2H)，1.87-2.02(m，2H)，3.03-3.09(m，1H)，4.74(d，1H)，7.06-7.18(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，8.19(d，1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.28(br，1H).
實(shí)施例822-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)乙酸(68mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(61mg，70％)。
LCMS(m/z)349(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.62(m，4H)，1.69-1.80(m，2H)，1.87-2.08(m，2H)，3.09-3.16(m，1H)，4.69(s，1H)，7.01-7.08(m，3H)，7.42-7.44(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，8.19(d，1H)，8.30-8.32(m，1H)，9.88(br，1H).
實(shí)施例832-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯(530mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)乙酸(326mg，60％)。按通用方法E將該酸(68mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(62mg，70％)。
LCMS(m/z)355(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.55(m，4H)，1.71-1.75(m，2H)，1.87-2.05(m，2H)，3.04-3.09(m，1H)，4.75(d，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，8.19(d，1H)，8.29-8.32(m，1H)，9.66(br，1H).
實(shí)施例842-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺
按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)乙酸(68mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmo1)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(66mg，76％)。
LCMS(m/z)349(M+H)+實(shí)施例852-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法D從3，4-(亞甲二氧基)扁桃酸甲酯(420mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}乙酸(336mg，60％)。按通用方法E將該酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(59mg，65％)。
LCMS(m/z)363(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.61(m，4H)，1.68-1.79(m，2H)，1.92-2.34(m，2H)，3.05-3.12(m，1H)，4.71(s，3H)，5.94-5.95(m，2H)，6.74(d，1H)，6.84(d，1H)，6.94(s，1H)，7.02(d，1H)，7.49(d，1H)，10.61(br，1H).
實(shí)施例862-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}乙酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}-N-吡啶-2-基乙酰胺(53mg，60％)。
LCMS(m/z)357(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.62(m，4H)，1.67-1.78(m，2H)，1.92-2.08(m，2H)，3.06-3.14(m，1H)，4.62(s，3H)，5.93(d，2H)，6.74(d，1H)，6.87(d，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.06(m，1H)，7.67-7.71(t，1H)，8.19(d，1H)，8.28(d，1H)，9.17(s，1H).
實(shí)施例872-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(730mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸(521mg，70％)。按通用方法E將該酸(93mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(93mg，82％)。
LCMS(m/z)455(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.64(m，4H)，1.69-1.78(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，3.14-3.22(p，1H)，4.91(s，1H)，7.48(t，1H)，7.61(t，1H)，7.72(d，1H)，7.80(br，1H)，8.8.10(s，1H)，11.12(br，1H).
實(shí)施例882-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸(93mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(90mg，80％)。
LCMS(m/z)449(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.60(m，4H)，1.64-1.78(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，3.26-3.32(m，1H)，4.92(s，1H)，7.48(t，1H)，7.61(t，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，1H)，8.10(s，1H)，8.12(d，1H)，8.21-8.33(dd，1H)，11.12(br，1H).
實(shí)施例892-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(588mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(421mg，70％)。按通用方法E將該酸(75mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(77mg，80％)。
LCMS(m/z)383(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(m，4H)，1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.12(m，1H)，3.90(s，3H)，4.70(s，1H)，6.89(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.31(dd，1H)，7.45(dd，1H)，9.96(br，1H).
實(shí)施例902-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)和環(huán)戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制備了2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E將該酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基乙酰胺(87mg，90％)。
LCMS(m/z)387(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.62(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，3.08-3.15(m，1H)，4.71(s，1H)，7.03-7.04(dd，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.41(d，1H)，7.47(d，1H)，7.51(d，1H)10.25(br，1H).
實(shí)施例91N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺 按通用方法E將2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基-5-溴噻唑(107mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺(93mg，80％)。
LCMS467(m/z)(M+2H)+實(shí)施例922-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 按通用方法E將2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與甲基-2-氨基-4-噻唑乙酸酯(103mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(86mg，75％)。
LCMS(m/z)459(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(m，4H)，1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.11(m，1H)，3.72(d，5H)，4.70(s，1H)，6.84(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.51(d，1H)，10.16(br，1H).
實(shí)施例932-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氨基羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
將2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(114mg，0.25mmol)與2 N甲胺的THF(5ml)溶液加熱6h。將該混合物濃縮并通過柱色譜法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)純化殘余物而給出2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氨基羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(108，95％)。
LCMS(m/z)459(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(m，4H)，1.76(m，2H)，2.03(m，2H)，2.81(d，3H)，3.12(m，1H)，3.63(s，2H)，4.74(s，1H)，6.79(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.53(d，1H)，10.10(br，1H).
實(shí)施例942-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻二唑(120mg，1.2mmol)反應(yīng)而獲得2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺(79mg，82％)。
LCMS(m/z)389(M+2H)+實(shí)施例952-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(84mg，88％)。
LCMS(m/z)381(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.61(m，4H)，1.67-1.81(m，2H)，1.89-2.10(m，2H)，3.08-3.17(m，1H)，4.72(s，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.41-7.42(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31-8.32(m，1H)，9.66(br，1H).
實(shí)施例962-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基乙酰胺
按通用方法E將2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基嘧啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基乙酰胺(81mg，85％)。
LCMS(m/z)382(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.57(m，4H)，1.70-1.75(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，4.72(s，1H)，7.07-7.09(t，1H)，7.39，(s，1H)，7.48(t，1H)，7.64(s，1H)，8.11-8.13(dd，1H)，8.65(d，1H)，9.82(br，1H).
實(shí)施例972-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)和環(huán)己烷硫醇(278mg，2.4mmol)制備了2-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E將該酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72mg，72％)。
LCMS(m/z)401(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.87(m，1H)，1.09-1.41(m，4H)，1.48-2.02(m，4H)，2.65-2.78(m，1H)，4.87(s，1H)，6.98-7.04(dd，1H)，7.33-7.35(dd，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.62-7.67(dd，1H)，11.64(br，1H).
實(shí)施例982-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺
按通用方法E將2-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(TTP-00176116)(69mg，70％)。
LCMS(m/z)395(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.89(m，1H)，1.24-1.47(m，4H)，1.60-2.11(m，4H)，2.74-2.81(m，1H)，4.66(s，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.37-7.41(dd，2H)，7.53(d，1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.17(d，1H)，8.31-8.32(dd，1H)，9.34(br，1H).
實(shí)施例992-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)和異丙硫醇(183mg，2.4mmol)制備了2-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E將該酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(TTP-00176084)(67mg，74％)。
LCMS(m/z)361(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.27(dd，6H)，2.91-3.10(m，1H)，4.77(s，1H)，7.01-7.03(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.97-7.99(dd，1H)，11.24(br，1H).
實(shí)施例1002-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(64mg，72％)。
LCMS(m/z)355(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.33(dd，6H)，2.97-3.05(m，1H)，4.66(s，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.40(d，1H)，7.53(d，1H)，7.68-7.73(m，1H)，8.17(d，1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.31(br，1H).
實(shí)施例1012-烯丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)和烯丙硫醇(178mg，2.4mmol)制備了2-烯丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E將該酸(76mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-烯丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72mg，80％)。
LCMS(m/z)359(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09-3.25(m，2H)，2.91-3.10(m，1H)，4.66(s，1H)，5.05-5.16(m，2H)，5.73-5.82(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.24-7.27(dd，1H)，7.38-7.44(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.94-7.97(dd，1H)，11.78(br，1H).
實(shí)施例1022-(3，4-二氯苯基)-2-(異丁基硫基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)和2-甲基丙硫醇(216mg，2.4mmol)制備了2-(2-甲基丙烷硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(457mg，78％)。按通用方法E將該酸(73mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯基)-2-(異丁基硫基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(69mg，88％)。
LCMS(m/z)369(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96-1.01(dd，7H)，1.82-1.89(m，1H)，2.49-2.51(m，2H)，5.3(s，1H)，7.08-7.09(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.41(d，1H)，7.54(d，1H)，7.69-7.73(m，1H)，8.17(d，1H)，8.30-8.32(m，1H)9.19(br，1H).
實(shí)施例1032-(3，4-二氯苯基)-2-(異丁基硫基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 按通用方法E將2-(2-甲基丙烷硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(73mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯基)-2-(異丁基硫基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72mg，90％)。
LCMS(m/z)375(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(d，6H)，1.76(m，1H)，2.44(m，2H)，4.67(s，1H)，7.06(d，1H)，7.30(d，1H)，7.41(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(s，1H)，11.54(br，1H).
實(shí)施例104
2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)和2-呋喃基甲硫醇(274mg，2.4mmol)制備了2-(2-呋喃基甲硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(482mg，76％)。按通用方法E將該酸(79mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(80mg，82％)。
LCMS(m/z)393(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(dd，2H)，4.56(s，1H)，6.24(dd，2H)，7.07(t，1H)，7.24(d，1H)，7.30(d，1H)，7.39(d，1H)，7.49(s，1H)，7.70(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.26(dd，1H)，9.14(br，1H).
實(shí)施例1052-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺
按通用方法E將2-(2-呋喃基甲硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(79mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(60mg，0.62mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(85mg，85％)。
LCMS(m/z)399(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(dd，2H)，4.67(s，1H)，6.14(s，1H)，6.23(s，1H)，7.02(d，1H)，7.24(m，2H)，7.37(m，2H)，7.49(s，1H)，11.41(br，1H).
實(shí)施例1062-(4-甲硫基)-2-苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法C從α-溴苯乙酸甲酯(458mg，2mmol)和4-甲硫基苯酚(298mg，2.4mmol)制備了2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基乙酸(310mg，60％)。按通用方法E將該酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺(61mg，72％)。
LCMS(m/z)335(M+H)+實(shí)施例1072-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法C從2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol)、4-氯苯硫醇(347mg，2.4mmol)制備了2-(4-氯苯硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(542mg，78％)。按通用方法E將該酸(87g，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(85mg，80％)。
LCMS(m/z)423(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.88(s，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.24-7.27(m，3H)，7.31-7.34(m，2H)，7.42(d，1H)，7.51(d，1H)，7.69-7.73(m，1H)，8.13(d，1H)，8.27-8.29(dd，1H)，8.98(br，1H).
實(shí)施例1082-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 根據(jù)通用方法D從2-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(860mg，2.5mmol)和4-氟苯硫醇(308mg，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(760mg，92％)。按通用方法E將該酸(165mg，0.50mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得呈固態(tài)的2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.12g，59％)。
LCMS(m/z)408(M+2H)+實(shí)施例1092-[(4-氟苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 按通用方法E將2-(4-氟苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(165mg，0.50mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(500mg，0.5mmol)反應(yīng)而獲得呈固態(tài)的2-[(4-氟苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(93mg，45％)。
LCMS(m/z)414(M+2H)+實(shí)施例1102-[(4-甲基苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按通用方法E將2-(4-甲基苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(160mg，0.50mmol)的THF溶液與2-氨基噻唑(0.50g，0.50mmol)反應(yīng)而獲得2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(94mg，45％)。
LCMS(m/z)410(M+2H)+實(shí)施例1112-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法D從2-羥基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(368mg，2mmol)和4-氟苯硫醇(307mg，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯硫基)-2-(4-氟苯基)乙酸(400mg，75％)。按通用方法E將該酸(66mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(73mg，82％)。
LCMS(m/z)357(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91(s，1H)，6.95-7.08(m，5H)，7.37-7.42(m，4H)，7.70(m，1H)，8.15(d，1H)，8.27(d，1H)，8.94(br，1H).
實(shí)施例1122-(4-溴苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺
根據(jù)通用方法D從2-羥基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(490mg，2mmol)和4-氟苯硫醇(307mg，2.4mmol)制備了2-(4-氟苯硫基)-2-(4-溴苯基)乙酸(593mg，87％)。按通用方法E將該酸(85mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(88mg，85％)。
LCMS(m/z)419(M+2H)+實(shí)施例1132-(4-溴苯基)-2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺 根據(jù)通用方法D從2-羥基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(490mg，2mmol)和4-甲基苯硫醇(298mg，2.4mmol)制備了2-(4-甲基苯硫基)-2-(4-溴苯基)乙酸(559mg，83％)。按通用方法E將該酸(84mg，0.25mmol)的THF溶液與2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反應(yīng)而獲得2-(4-溴苯基)-2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(85mg，82％)。
LCMS(m/z)414(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(s，3H)，4.90(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.08(d，2H)，7.31(d，4H)，7.46(d，2H)，7.68(t，1H)，8.14(d，1H)，8.28(d，1H)，9.11(br，1H).
實(shí)施例114N-[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲 根據(jù)通用方法H，將1-(4-氯苯基)-1-環(huán)戊烷甲酸(112mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，它又給出1-(4-氯苯基)-1-環(huán)戊基異氰酸酯。將該異氰酸酯與2-氨基噻唑(100mg，1.0mmol)反應(yīng)而獲得N-[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲(115mg，72％)。
LCMS(m/z)322(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(m，4H)，2.04(m，2H)，2.30(m，2H)，6.78(d，1H)，7.25-7.36(m，5H)，10.00(br，2H).
實(shí)施例115N-[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]-N′-吡啶-2-基脲 根據(jù)通用方法H，將1-(4-氯苯基)-1-環(huán)戊烷甲酸(112mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，它又給出1-(4-氯苯基)-1-環(huán)戊基異氰酸酯。將該異氰酸酯與2-氨基吡啶(94mg，1.0mmol)反應(yīng)而獲得N-[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]-N′-吡啶-2-基脲(108mg，68％)。
LCMS(m/z)316(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.92(m，4H)，2.02-2.09(m，2H)，2.36-2.40(m，2H)，6.32(d，1H)，6.83(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.41(m，2H)，7.49(m，1H)，8.12(d，1H)，8.87(br，1H)，9.94(br，1H).
實(shí)施例116N-[1-(4-氯苯基)環(huán)己基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲 根據(jù)通用方法H，將1-(4-氯苯基)-1-環(huán)己烷甲酸(119mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，它又給出1-(4-氯苯基)-1-環(huán)己基異氰酸酯。將該異氰酸酯與2-氨基噻唑(100mg，1.0mmol)反應(yīng)而獲得N-[1-(4-氯苯基)環(huán)己基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲(104mg，62％)。
LCMS(m/z)336(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(m，1H)，1.57-1.76(m，7H)，2.26(d，2H)，6.80(d，1H)，7.24-7.34(m，5H)，10.00(br，2H).
實(shí)施例117N-[1-(4-氯苯基)環(huán)己基]-N′-吡啶-2-基脲 根據(jù)通用方法H，將1-(4-氯苯基)-1-環(huán)己烷甲酸(119mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，它又給出1-(4-氯苯基)-1-環(huán)己基異氰酸酯。將該異氰酸酯與2-氨基吡啶(94mg，1.0mmol)反應(yīng)而獲得N-[1-(4-氯苯基)環(huán)己基]-N′-吡啶-2-基脲(106mg，65％)。
LCMS(m/z)330(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(m，1H)，1.67-1.80(m，7H)，2.38(m，2H)，6.30(br，1H)，6.87(m，1H)，7.25-7.41(m，4H)，7.51(d，1H)，8.17(s，1H)，8.40(br，1H)，10.09(br，1H).
實(shí)施例1181-(3-芐氧基苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從(3-芐氧基苯基)異丁胺(25mg，0.1mmol)制備了1-(3-芐氧基苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲(27mg，70.9％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)382(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(d，6H)，2.21(d，2H)，2.36(s，2H)，3.02(m，1H)，6.84(d，1H)，7.09(m，2H)，7.16(t，1H)，7.24(s，1H)，7.25(m，4H)，7.57(d，1H)，7.96(d，1H)，8.23(br，1H).
實(shí)施例1191-(3，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲
根據(jù)通用方法X，從(3，4-二氯苯基)異丁胺(20mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲(24mg，70％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)344(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(d，6H)，1.85(m，1H)，3.59(d，2H)，7.16(s，1H)，7.28(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.56(d，1H)，8.80(br，1H).
實(shí)施例1201-(4-氟苯基)-1-正戊基-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從(4-氟苯基)正戊胺(18mg，0.1mmol)制備了1-(4-氟苯基)-1-正戊基-3-(噻唑-2-基)脲(24mg，74.9％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)308(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.30(m 4H)，1.58(m，2H)，3.71(t，2H)，6.87(d，1H)，7.24(m，4H)，7.29(d，1H)，7.60(br，1H).
實(shí)施例1211-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1-(3，4-二氯芐基)-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從N-(3，4-亞甲二氧基芐基)-N-(3，4-二氯芐基)胺(30mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1-(3，4-二氯芐基)-3-(噻唑-2-基)脲(29mg，66.5％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)436(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.43(s，2H)，4.53(s，2H)，5.96(s，2H)，6.76(d，1H)，6.84(s，1H)，7.19(s，1H)，7.31(d，2H)，7.40(d，2H)，8.38(d，1H)，9.73(br，1H).
實(shí)施例1221-(4-氟苯基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲
根據(jù)通用方法X，從4-氟苯基環(huán)戊胺(18mg，0.1mmol)制備了1-(4-氟苯基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲(19mg，62.2％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)306(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(m，4H)，1.55(m，2H)，1.96(m，2H)，4.85(p，1H)，6.85(d，1H)，7.19(m，2H)，7.25(m，2H)，7.67(br，1H)，8.18(d，1H).
實(shí)施例1231-(3，4-二氯芐基)-1-[乙基-(2-噻吩)]-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從3，4-二氯芐基[2-(2-噻吩基)乙基]胺(28mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-二氯芐基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-(噻唑-2-基)脲(33mg，80.3％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)412(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10(t，2H)，3.62(t，2H)，4.45(s，2H)，6.84(dd，2H)，6.94(m，1H)，7.15(t，1H)，7.29(d，1H)，7.38(s，1H)，7.40(m，1H)，8.02(d，1H)，9.74(br，1H).
實(shí)施例1241-(3，4-二氯芐基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲
根據(jù)通用方法X，從3，4-二氯芐基異丁胺(23mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-二氯芐基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲(26mg，72.2％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)358(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H)，2.03(m，1H)，3.11(d，2H)，4.59(s，2H)，6.88(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.32(m，2H)，7.41(d，1H)，8.66(br，1H).
實(shí)施例1251-(4-氟苯基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從環(huán)己基甲基4-氟苯胺(21mg，0.1mmol)制備了1-(4-氟苯基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲(20mg，60％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)334(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(m，2H)，1.17(m，4H)，1.52(m，1H)，1.71(m，4H)，3.59(d，2H)，6.86(d，1H)，7.18(d，1H)，7.24-7.31(m，4H)，7.64(br，1H).
實(shí)施例1261-(3-氯苯乙基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從(3-氯苯乙基)異丁胺(20mg，0.1mmol)制備了1-(3-氯苯乙基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲(22mg，65.3％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)338(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H)，1.99(m，1H)，2.90(t，2H)，3.02(d，2H)，3.56(t，2H)，6.87(d，1H)，7.11(s，1H)，7.21(d，2H)，7.23(s，1H)，7.34(d，1H)，8.31(br，1H).
實(shí)施例1271-(2-乙氧基芐基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從(2-乙氧基苯基)異丁胺(20mg，0.1mmol)制備了1-(2-乙氧基苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲(23mg，69％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)320(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(d，6H)，1.48(t，3H)，2.11(m，1H)，3.28(d，2H)，4.17(q，2H)，4.53(s，2H)，6.83(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.23(s，1H)，7.31(m，2H)，8.76(br，1H).
實(shí)施例1281-(4-氟苯基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從4-氟苯基4-四氫噻喃基胺(21mg，0.1mmol)制備了1-(4-氟苯基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲(25mg，73.7％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)338(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(m，2H)，2.20(d，2H)，2.65(d，2H)，2.84(2H)，4.51(m.1H)，6.86(d，1H)，7.19(d，2H)，7.21(d，1H)，7.25(d，2H)，7.46(br，1H).
實(shí)施例1291-(3，4-二氯芐基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲
根據(jù)通用方法X，從N-(3，4-二氯芐基)-N-(環(huán)己基甲基)胺(26mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-二氯芐基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲(30mg，75.6％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)398(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(m，2H)，1.16-1.23(m，3H)，1.69-1.74(m，6H)，3.11(d，2H)，4.58(s，2H)，6.88(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30(d，2H)，7.32(s，1H)，8.58(br，1H).
實(shí)施例1301-(3-甲基吡啶)-1-(環(huán)己基甲基)-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從N-(3-吡啶基甲基)-N-(環(huán)己基甲基)胺(20mg，0.1mmol)制備了1-(3-吡啶基甲基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲(26mg，78.8％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)331(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(m，4H)，1.56(m，6H)，1.74(m，1H)，2.17(d，2H)，4.63(s，2H)，6.88(d，1H)，6.93(d，1H)，7.29(s，1H)，7.34(d，1H)，7.66(d，1H)，8.54(d，1H)，9.45(br，1H).
實(shí)施例1311-(2-乙氧基芐基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從N-(2-乙氧基芐基)-N-(環(huán)己基甲基)胺(24mg，0.1mmol)制備了1-(2-乙氧基芐基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲(29mg，77.7％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)374(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(m，2H)，1.16-1.26(m，2H)，1.49(t，3H)，1.64(m，1H)，1.68-1.84(m，6H)，3.28(d，2H)，4.14(q，2H)，4.53(s，2H)，6.84(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.24(s，1H)，7.29(d，2H)，8.82(br，1H).
實(shí)施例1321-(3，4-二氯芐基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲
根據(jù)通用方法X，從N-(3，4-二氯芐基)-N-環(huán)戊基胺(24mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-二氯芐基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲(25mg，67.8％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)370(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(m，2H)，1.48-166(m，4H)，1.92(m，2H)，3.12(m，1H)，4.48(s，2H)，6.87(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.38(d，1H)，7.42(s，1H)，8.76(br，1H).
實(shí)施例1331-(2-乙氧基芐基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從N-(2-乙氧基芐基)-N-環(huán)戊基胺(21mg，0.1mmol)制備了1-(2-乙氧基芐基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲(26mg，75.3％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)346(M+H)+
實(shí)施例1341-(3，4-二氯芐基)-1-(4-四氫吡喃基)-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從N-(3，4-二氯芐基)-N-(4-四氫吡喃基)胺(25mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-二氯芐基)-1-(4-四氫吡喃基)-3-(噻唑-2-基)脲(31mg，80.5％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)386(M+H)+實(shí)施例1351-(3，4-二氯芐基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從N-(3，4-二氯芐基)-N-(4-四氫噻喃基)胺(28mg，0.1mmol)制備了1-(3，4-二氯芐基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲(33mg，82.3％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)402(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(m，2H)，1.74(m，4H)，2.04(m，2H)，4.25(m，1H)，4.51(s，2H)，6.85(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.34(d，1H)，7.42(d，1H)，8.45(br，1H).
實(shí)施例1361-(3-氯苯乙基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲 根據(jù)通用方法X，從N-(3-氯苯乙基)-N-(4-四氫噻喃基)胺(26mg，0.1mmol)制備了1-(3-氯苯乙基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲(25mg，65.3％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)382(M+1)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(m，2H)，1.87(t，2H)，2.63-2.75(m，4H)，2.89(t，2H)，3.47(t，2H)，4.08(m，1H)，6.87(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.20-7.23(m，2H)，7.30(d，1H)，9.14(br，1H).
實(shí)施例1371-(4-氟苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲
根據(jù)通用方法X，從N-(4-氟苯基)-N-異丁胺(16mg，0.1mmol)制備了1-(4-氟苯基)-1-(異丁基)-3-(噻唑-2-基)脲(19mg，64.8％)而給出標(biāo)題化合物。
LCMS(m/z)294(M+1)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，6H)，2.82(m，1H)，4.13(d，2H)，6.83(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.22(d，1H)，7.24(d，1H)，7.29(d，1H)，8.28(br，1H).
實(shí)施例1382-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯 往環(huán)戊基乙酸(0.64g，5.00mmol)的DCM(50ml)溶液中添加N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.80g，5.00mmol)和三乙胺(0.696ml，5.00mmol)。在室溫下將該混合物攪拌5min。在溶液中添加DCC(1.03g，5.00mmol)。3h后，真空濃縮該溶液，將殘余物懸浮于極少量的丙酮中并通過過濾除去不溶性白色固體。將濾液蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜以己烷-乙酸乙酯(95∶5～70∶30)作為洗脫液處理而給出N，O-二甲基環(huán)戊基酰胺(0.72g，84.2％)白色固體。LC-MSm/z 172(M+1)+。
用1-溴-3，4-二氯苯(0.565g，2.50mmol)處理THF(25ml)中的金屬鎂(0.073g，3.00mmol)。添加催化量的碘(0.005g)，在室溫下攪拌該溶液直到橙色消失。往反應(yīng)混合物中添加N，O-二甲基環(huán)戊基酰胺(0.43g，2.50mmol)。4h后用水處理該混合物。真空濃縮后給出油狀1-(3，4-二氯苯基)-2-環(huán)戊基(cyclopenthyl)乙醇(0.613g，94.5％)。
在-20℃下，用TEA(0.2ml，1.50mmol)和光氣(0.75ml，1.50mmol，20％于甲苯中)處理DCM(10ml)中的1-(3，4-二氯苯基)-2-環(huán)戊基乙醇(0.259g，1.0mmol)。3h后，在真空下除去過量的光氣和三乙胺而給出油狀所需產(chǎn)物1-(3，4-二氯苯基)-2-環(huán)戊基乙基氯甲酸酯(0.25g，77.6％)。
往1-(3，4-二氯苯基)-2-環(huán)戊基乙基氯甲酸酯(0.16g，0.50mmol)的DCM(5ml)溶液中添加DIEA(0.17ml，1.0mmol)和2-氨基吡啶(0.047g，0.5mmol)。用水處理該混合物。真空濃縮后給出油狀2-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯(0.153g，80.9％)。
LC-MSm/z 379(M+1)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.24(m，2H)，1.50-1.54(m，4H)，1.58(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，2.55(m，1H)，5.62(t，1H)，6.95(d，1H)，7.20(d，1H)，7.38(s，1H)，7.41(m，2H)，7.45(d，1H)，8.00(d，1H)，9.46(br，1H).
實(shí)施例1392-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基1，3-噻唑-2-基氨基甲酸酯 根據(jù)通用方法T，從1-(3，4-二氯苯基)-2-環(huán)戊基乙醇合成了1-(3，4-二氯苯基)-2-環(huán)戊基乙基氯甲酸酯(0.16g，0.50mmol)。應(yīng)用2-氨基噻唑使該氯甲酸酯經(jīng)歷通用方法U而給出油狀2-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基1，3-噻唑-2-基氨基甲酸酯(0.175g，90.9％)。
LC-MSm/z 385(M+1)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94-1.12(m，2H)，1.46-1.60(m，6H)，1.70-1.82(m，2H)，2.51(m，1H)，4.64(t，1H)，7.12(d，1H)，7.42(d，1H)，7.94(d，1H)，8.30(d，1H)，8.54(dd，1H)，9.62(br，1H).
實(shí)施例140(2-[3-環(huán)己基-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酰氨基]噻唑-4-基)乙酸 步驟A2-溴-3-環(huán)己基丙酰氯的制備 將3-環(huán)己基丙酸(14.9g，95.7mmol)溶于CCl4(15ml)，添加SOCl2(27.6ml，382.9mmol)并在65℃下將反應(yīng)混合物加熱30min。冷卻反應(yīng)混合物并逐次添加細(xì)粉狀N-溴丁二酰亞胺(20.4g，114.8mmol)，然后添加另外的CCl4(75ml)，最后添加15滴48％的氫溴酸。在70℃下將反應(yīng)混合物加熱10min，隨后在85℃下加熱直到反應(yīng)物變成亮黃色(約2小時)。
將反應(yīng)混合物冷卻到RT，在減壓下除去溶劑和過量的亞磺酰氯。將殘余物吸濾并用CCl4(2×30ml)洗滌固體。除去溶劑，應(yīng)用短路柱(short-path column)蒸餾殘余的油而給出一種油。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.43(t，1H)；1.85(m，2H)；1.65(m，5H)；1.36(m，1H)；1.14(m，3H)；0.92(m，2H).
步驟B[2-(2-溴-3-環(huán)己基丙酰氨基)噻唑-4-基]乙酸乙酯的制備 將上述2-溴-3-環(huán)己基丙酰氯(1.0g，3.94mmol)溶于THF(15ml)，添加2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(1.5g，7.9mmol)，靜置O/N。添加另外的THF(20ml)并將反應(yīng)混合物過濾。真空蒸發(fā)濾液后給出黃色油。
1H-NMR(DMSO-d6)Selected dataδ12.59(s，1H)；7.07(s，1H)；4.71(t，3H)；4.09(t，2H)；3.70(s，2H)；1.18(t，3H).
HPLC-MS(Method B)m/z＝405(M+1)；Rt＝4.61min。
步驟C[2-(3-環(huán)己基-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酰氨基)噻唑-4-基]乙酸乙酯的制備
將上述[2-(2-溴-3-環(huán)己基丙酰氨基)噻唑-4-基]乙酸乙酯(0.3g，0.74mmol)溶于DMF(10ml)，先后添加碳酸鉀(0.51g，3.72mmol)和4-甲氧基苯酚(0.28g，2.23mmol)，在50℃下靜置約15min，隨后在75℃下將反應(yīng)混合物靜置O/N。將反應(yīng)混合物傾入水(30ml)中，用EtOAc(50ml)提取，再次用水(3×15ml)洗滌。
真空除去溶劑而給出棕色油，將它在Waters Deltprep 4000(20--->90％CH3CN 40min，20ml/min，Rt＝35min溶劑A＝水，溶劑B＝CH3CN，溶劑C＝0.5％TFA/水)上純化。
HPLC-MS(方法B)m/z＝447(M+1)；Rt＝4.92min。
步驟D將上述[2-(3-環(huán)己基-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酰氨基)噻唑-4-基]乙酸乙酯(0.05g，0.11mmol)溶于EtOH(5ml)，添加NaOH(1N，1ml)并將反應(yīng)混合物靜置2小時。真空蒸發(fā)溶劑，添加水(5ml)，用1N HCl調(diào)節(jié)pH到酸性。濾出生成的沉淀，用水洗滌并在真空干燥箱中干燥后給出標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)選定的數(shù)據(jù)δ12.51(s，1H)；12.41(s，1H)；6.98(s，1H)；6.84(s，4H)；4.85(m，1H)；3.67(s，3H)；3.60(s，2H)；HPLC-MS(方法B)m/z＝419(M+1)；Rt＝4.74min。
實(shí)施例1411-環(huán)戊基甲基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲
在圓底燒瓶中將3，4-二氯苯胺(16.1g，100mmol)溶于無水THF(200ml)，然后在該溶液中添加環(huán)戊基甲醛(9.81g，100mmol)并在rt下攪拌10min。往反應(yīng)混合物中添加分子篩(4g，4A°)，接著添加三乙酸基硼氫化鈉(21.1g，200mmol)并在25℃下將混合物攪拌12h。隨后通過硅膠過濾反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉(200ml)洗滌，再用乙酸乙酯(3×200ml)提取。將有機(jī)提取物合并，干燥(硫酸鈉)，過濾，再真空濃縮而給出油狀N-環(huán)戊基甲基-3，4-二氯苯胺(23.8g，98.7％)(LC-MSm/z＝245(M+1)，Rt＝2.92min)。
將N-環(huán)戊基甲基-3，4-二氯苯胺(1.21g，5.00mmol)溶于無水DCM(25ml)，再在該溶液中添加三乙胺(1.4ml，10.0mmol)。然后在-20℃下添加三光氣(2.97g，10.0mmol)并攪拌所得混合物，使它在3h內(nèi)暖到25℃。暖到rt后，往反應(yīng)混合物中添加2-氨基噻唑(0.50g，5.0mmol)并攪拌12h。接著進(jìn)行TLC和LC-MS，原料消耗完畢，用水(50ml)洗滌該混合物，再用乙酸乙酯(3×50ml)提取。將有機(jī)提取物合并，干燥(硫酸鈉)，過濾，再真空濃縮而給出淺黃色固體1-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲(1.42g，76.5％)。
LC-MSm/z 371(M+1)+實(shí)施例1421-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲 在攪拌下將三乙酸基硼氫化鈉(5.3g，25.0mmol)分批加到3，4-二氯苯胺(1.62g，10.0mmol)、環(huán)戊酮(1.80ml，20.0mmol)和乙酸(3.4ml，60.0mmol)的75ml 1，2-二氯乙烷溶液中。在25℃下將所得懸浮液攪拌48h。用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯處理反應(yīng)混合物。干燥合并的有機(jī)提取物，真空濃縮后給出N-環(huán)戊基-3，4-二氯苯胺，沒有進(jìn)一步純化而直接應(yīng)用它。
將碳酰二咪唑(178mg，1.1mmol)加到N-環(huán)戊基-3，4-二氯苯胺(230mg，1.0mmol)的THF溶液中。在25℃下將該混合物攪拌1h，隨后添加2-氨基噻唑(100mg，1.0mmol)。然后在25℃下將反應(yīng)混合物攪拌16h。將反應(yīng)混合物濃縮，通過硅膠色譜法純化殘余物而給出呈固態(tài)的1-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲(30mg，10％產(chǎn)率)。
LC-MSm/z 379(M+1)+實(shí)施例1431-(3，4-二氯苯基)-1-丙基-3-噻唑-2-基脲 將2-氨基噻唑(5.0g，50.0mmol)溶于DCE(20ml)，然后往溶液中添加固體負(fù)載的2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基苯乙烯(6.9g，10.0mmol，負(fù)載量1.46mmol/g)并攪拌30min。往混合物中添加乙酸(2.1ml，5.0mmol)，接著添加三乙酸基硼氫化鈉(10.56g，50.0mmol)。在室溫下將樹脂混合物振蕩16h，隨后用三次循環(huán)的DMF/甲醇/DCM洗滌。然后將樹脂真空干燥后給出固體負(fù)載的2-氨基噻唑。
在DCM(25ml)和二異丙基乙胺(7.63ml，43.8mmol)存在下用三光氣(5.30g，17.8mmol)處理相應(yīng)的上述固體負(fù)載的原料2-氨基噻唑?；?N-2-(3-甲氧基芐氧基)乙基苯乙烯(5.0g，7.3mmol)。然后用DCM洗滌固體載體上的產(chǎn)物。再將樹脂真空干燥后給出相應(yīng)的氨基甲酰氯N[2-(3-甲氧基芐氧基)乙基苯乙烯-2-氨基噻唑酰氯。
在DCE(25ml)和二異丙基乙胺(2.54ml，14.6mmol)存在下，用3，4-二氯苯胺(1.17g，7.30mmol)處理相應(yīng)的氨基甲酰氯樹脂(1.0g，1.46mmol)。然后用三次循環(huán)的DMF/甲醇/DCM洗滌固體載體上的產(chǎn)物，真空干燥后給出相應(yīng)的脲N[2-(3-甲氧基芐氧基)乙基苯乙烯-2-氨基噻唑酰-N′-3，4-二氯苯基脲。
往該相應(yīng)的脲(N[2-(3-甲氧基芐氧基)乙基苯乙烯-2-氨基噻唑酰-3，4-二氯苯基脲)(0.117g，0.73mmol)中添加叔丁醇鉀(3.65ml，3.65mmol，1M于THF中的溶液)。在rt下將樹脂混合物振蕩1h，隨后往該樹脂混合物中添加1-溴丙烷(0.332ml，3.65mmol)并振蕩16h。然后用三次循環(huán)的DMF/甲醇/DCM洗滌固體載體上的產(chǎn)物，真空干燥后給出相應(yīng)的丙基化脲N[2-(3-甲氧基芐氧基)乙基苯乙烯-2-氨基噻唑?；?，N′-(3，4-二氯苯基)-N′-丙基脲。
然后用TFA(5ml，5％DCM溶液)處理相應(yīng)的上述脲以分裂固態(tài)載體而給出標(biāo)題化合物1-(3，4-二氯苯基)-1-丙基-3-噻唑-2-基脲(0.163g，67.9％)淺黃色固體。
LC-MSm/z 331(M+1)+生物測定葡糖激酶活性測定(I)利用光譜法測定了與葡糖6-磷酸脫氫酶偶合的葡糖激酶活性以測定葡糖激酶的化合物活化。最后的測定包含50mM Hepes，pH7.1，50mM KCl，5mM MgCl2，2mM二硫蘇糖醇，0.6mM NADP，1mM ATP，0.195μM G-6-P脫氫酶(來自Sigma)，15nM重組人葡糖激酶。該葡糖激酶是用N端His-tag((His)8-VEQILA......Q466)進(jìn)行N端截短了的人肝葡糖激酶，并且在大腸埃希氏菌(E.coli)中作為可溶性蛋白質(zhì)表達(dá)了，它的酶活性比得上從肝中提取的GK。該葡糖激酶是來自人肝的小剪接變體[美國國家科學(xué)院院報(bào)(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)88，7294～7297(1991)]。如前所述，該基因是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行N端截短了并具有His-tag((His8)-VEQILA......Q466)。該截短的形式既表示來自肝的GK變體又表示胰葡糖激酶，該氨基酸序列完全保留了N端前15個氨基酸的下游。所述蛋白質(zhì)是在大腸埃希氏菌BL21 DE3中在T7啟動子控制下作為可溶性蛋白質(zhì)表達(dá)的。所述His尾端的、N端截短了的重組葡糖激酶的酶活性比得上從肝中提取的GK。所述His尾端的人葡糖激酶(hGK)的純化是這樣進(jìn)行的將來自50ml培養(yǎng)物的大腸埃希氏菌細(xì)胞粒狀沉淀重懸浮于5ml提取緩沖液A(25mM HEPES，pH8.0，1mM MgCl2，150mM NaCl，2mM巰基乙醇)，添加了0.25mg/ml溶菌酶和50μg/ml疊氮化鈉。在室溫下5分鐘后，添加5ml提取緩沖液B(1.5M NaCl，100mM CaCl2，100mM MgCl2，0.02mg/ml DNA酶1，蛋白酶抑制劑片1片pr.20ml緩沖液)。然后將提取物在15.000g下離心30分鐘。將形成的上清液裝填到1ml帶有Ni2+的金屬螯合親和層析(MCAC)柱上。用2體積含20mM咪唑的緩沖液A洗滌該柱，并且隨后用20分鐘梯度的20～500mM咪唑的緩沖液A溶液洗脫該結(jié)合的his-尾端hGK。利用SDS-凝膠電泳檢驗(yàn)各級分，并匯集含hGK(MW52KDa)的級分。最后，應(yīng)用凝膠過濾步驟進(jìn)行最終的精細(xì)處理并更換緩沖液。將含有hGK的級分裝填到Superdex 75(16/60)凝膠過濾柱上并用緩沖液B(25mM HEPES，pH8.0，1mM MgCl2，150mM NaCl，1mM二硫蘇糖醇)洗脫。通過SDS-凝膠電泳和MALDI質(zhì)譜檢驗(yàn)純化后的hGK，最后在冷凍前添加20％甘油。來自50ml大腸埃希氏菌培養(yǎng)物的產(chǎn)量通常大約是2～3mg hGK，純度＞90％。
將待測化合物以足夠給出所需化合物濃度(例如50μM)的量以最終2.5％DMSO濃度加到孔中。在添加葡萄糖達(dá)到2mM的最終濃度后反應(yīng)開始。該測定利用96孔UV板，應(yīng)用的最終測定體積是200μl/孔。將板在25℃下保溫5min并且每30秒用SpectraMax在340nm處測定動力學(xué)達(dá)5分鐘。以與不含化合物的測定試液中葡糖激酶的活化相比在扣除“空白”(它不含葡糖激酶而且不含化合物)后葡糖激酶活化倍數(shù)來表示每種化合物的結(jié)果。每一個實(shí)施例的化合物在該測定中都表現(xiàn)出葡糖激酶的活化。濃度等于或低于30μM時葡糖激酶活性比不含化合物的測定結(jié)果高1.3倍的化合物被認(rèn)為是葡糖激酶的活化劑。
雖然參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述和闡釋了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，可對它們進(jìn)行各種改變、修飾和替代而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。例如，本文給定的優(yōu)選劑量以外的有效劑量可能是適合的，這是由于接受葡糖激酶缺失介導(dǎo)的疾病的處理的哺乳動物的應(yīng)答方面的變化。同樣，觀察到的具體藥理應(yīng)答可根據(jù)下列因素改變和取決于下列因素選定的特定活性化合物或者是否存在藥物載體，以及制劑的類別和應(yīng)用的施藥方式，而這些預(yù)期的結(jié)果變化或差異按本發(fā)明的目的和實(shí)施都考慮在內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種葡糖激酶的碳酰胺或磺酰胺活化劑，它在分別相對于該碳酰胺或磺酰胺的α、β或γ位具有一個雜原子。
2.通式(I)的化合物 其中，G是-S(O2)-或-C(O)-；A是＞N-，以及X是一個直接鍵，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R16，R17和R18取代，以及L1是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，R9和R10彼此獨(dú)立選自任選被一個或多個取代基R19，R20和R21取代的烷基或環(huán)烷基，或者選自任選被一個或多個取代基R40，R41，R42和R43取代的芳基，m是0～1的整數(shù)，并且Y是一個直接鍵，-O-或-N(R7)-，其中R7是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R22，R23和R24取代；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R28，R29和R30取代；或者A是＞C(R2)-，其中，R2是氫或者任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代的烷基，以及X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如前述定義，而且L1是-(CH2)n-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，并且Y是一個直接鍵，O，或-N(R7)-，其中R7如前述定義；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8如前述定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者，當(dāng)A是＞C(R2)-時，那么R1和R2可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R2和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R37，R38和R39取代；而且R5是芳基或雜芳基，它可任選被一個或多個取代基R48，R49，R50和R51取代；其中，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24；R24，R25，R27，R28，R29，R30；R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38和R39彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C2-6-烯基，雜環(huán)基-C2-6-炔基，芳基，芳氧基，芳氧基羰基，芳?；?，芳基-C1-6-烷氧基，芳基-C1-6-烷基，芳基-C2-6-烯基，芳基-C2-6-炔基，雜芳基，雜芳基-C1-6-烷基，雜芳基-C2-6-烯基和雜芳基-C2-6-炔基，其中，芳基和雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；而且R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46和R47彼此獨(dú)立選自鹵素，-CN，-CH2CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C1-6-烷基，C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6炔基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C2-6-烯基，雜環(huán)基-C2-6-炔基，芳基，芳氧基，芳氧基羰基，芳?；蓟?C1-6-烷氧基，芳基-C1-6-烷基，芳基-C2-6-烯基，芳基-C2-6-炔基，雜芳基，雜芳基-C1-6-烷基，雜芳基-C2-6-烯基和雜芳基-C2-6-炔基，其中，芳基和雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；以及處于相鄰碳原子上的R40，R41，R42和R43中的兩個，或者R44，R45，R46和R47中的兩個可能獨(dú)立一起形成-O-CH2-O-，其中，R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，芳基-C1-6-烷基或芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵；并且R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自鹵素，全氟烷基，氰基，烷基-Z-，芳基-Z-，芳基-亞烷基-Z-，N(R63)(R64)-亞烷基-Z-和R65-W-亞烷基-Z-；其中Z和W彼此獨(dú)立選自一個直接鍵，亞烷基，-O-，-N(R66)-，-S-，-SO2-，-C(O)N(R66)-，-N(R66)C(O)-，-N(R66)C(O)N(R67)-，-N(R66)SO2-，-SO2N(R66)-，-C(O)C-，-OC(O)-和-N(R66)SO2N(R67)-；其中R66和R67彼此獨(dú)立是氫或烷基；R63，R64和R65選自下組基氫，芳基，烷基和芳基-亞烷基-；或者R63和R64可能一起形成一個具有式-(CH2)j-E-(CH2)k-的、連接到R63和R64所連接的氮原子的環(huán)，其中j是1～4的整數(shù)，k是1～4的整數(shù)；而且E是一個直接鍵，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-C(O)N(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(O)O-，-OC(O)-，-NHSO2NH-， 和 其中R68和R69選自下組基氫，芳基，烷基和芳基-亞烷基-；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中，R1和R3中的至少一個選自芳基-和雜芳基-，它們可任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代。
4.權(quán)利要求2的化合物，該化合物是通式(II)的化合物 其中，G是-S(O2)-或-C(O)-；R2是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代；X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如權(quán)利要求2中的定義；L1是-(CH2)n-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，Y是一個直接鍵，O，或-N(R7)-，其中R7如權(quán)利要求2中的定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R2可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如權(quán)利要求2中的定義；而且R5如權(quán)利要求2中的定義；其中，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基-和雜芳基-，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；而且R2是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代；其中R31，R32，R33，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求4中的定義。
6.權(quán)利要求4～5任一項(xiàng)的化合物，其中X是-S-，-O-，或-N(R6)-，其中，R6如權(quán)利要求4中的定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X是-S-，-O-，或-N(R6)-，其中，R6是氫或烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中X是-S-，-O-，或-N(R6)-，其中，R6是氫或C1-6-烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中X是-S-。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中X是-O-。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中X是-NH-。
12.權(quán)利要求2的化合物，該化合物是通式(II)的化合物 其中，G是-S(O2)-或-C(O)-；R2是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代；X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵；L1是-O-或-N(R8)-，其中，R8如權(quán)利要求2中的定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R2可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R2和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如權(quán)利要求2中的定義；而且R5如權(quán)利要求2中的定義；其中，R25，R26，R27，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R2是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代。
14.權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的化合物，其中X是亞甲基。
15.權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的化合物，其中X是一個直接鍵。
16.權(quán)利要求12～15任一項(xiàng)的化合物，其中L1是-O-。
17.權(quán)利要求2的化合物，該化合物是通式(III)的化合物 其中，G是-S(O2)-或-C(O)-；而且X是一個直接鍵，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如權(quán)利要求2中的定義；而且L1是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，R9和R10如權(quán)利要求2中的定義；m是0～1的整數(shù)，并且Y是一個直接鍵，-O-或-N(R7)-，其中R7如權(quán)利要求2中的定義；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8如權(quán)利要求2中的定義；R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；或者R1和R3可能與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如權(quán)利要求2中的定義；而且R5如權(quán)利要求2中的定義；其中，R25，R26，R27，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中，R1和R3彼此獨(dú)立選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，或者選自芳基-和雜芳基-，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代。
19.權(quán)利要求2～18任一項(xiàng)的化合物，其中，R2是氫或C1-8-烷基，它可任選被一個或多個取代基R31，R32和R33取代；其中R31，R32和R33如權(quán)利要求2中的定義。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中，R2是氫。
21.權(quán)利要求2～20任一項(xiàng)的化合物，其中，R3選自任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C1-8-烷基，C2-8-烯基和C2-8-炔基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中，R3選自被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C1-8-烷基，C2-8-烯基和C2-8-炔基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中，R3是任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C1-8-烷基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中，R3是被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C1-8-烷基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中，R3是任選被一個取代基R34取代的C1-8-烷基，其中R34如權(quán)利要求2中的定義。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中，R3是被一個取代基R34取代的C1-8-烷基，其中R34如權(quán)利要求2中的定義。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中，R3是任選被一個取代基R34取代的C1-3-烷基，其中R34如權(quán)利要求2中的定義。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中，R3是被一個取代基R34取代的C1-3-烷基，其中R34如權(quán)利要求2中的定義。
29.權(quán)利要求21～28任一項(xiàng)的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，C3-8雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，C3-8-雜環(huán)基-C1-6-烷基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-烯基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-炔基，C6-18-芳基，C6-18-芳氧基，C6-18-芳氧基羰基，C6-18-芳?；?，C6-18-芳基-C1-6-烷氧基，C6-18-芳基-C1-6-烷基，C6-18-芳基-C2-6-烯基，C6-18-芳基-C2-6-炔基，C5-18-雜芳基，C5-18-雜芳基-C1-6-烷基，C5-18-雜芳基-C2-6-烯基和C5-18-雜芳基-C2-6-炔基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，C3-8-雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，C3-8-雜環(huán)基-C1-6-烷基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-烯基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-炔基，C6-18-芳基，C6-18-芳氧基，C6-18-芳氧基羰基，C6-18-芳酰基，C6-18-芳基-C1-6-烷氧基，C6-18-芳基-C1-6-烷基，C6-18-芳基-C2-6-烯基，C6-18-芳基-C2-6-炔基，C5-18-雜芳基，C5-18-雜芳基-C1-6-烷基，C5-18-雜芳基-C2-6-烯基和C5-18-雜芳基-C2-6-炔基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自C3-8環(huán)烷基，C6-18-芳基或C5-18-雜芳基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自C3-6-環(huán)烷基，C6-10-芳基或C5-7-雜芳基，其中，C6-10-芳基和C5-7-雜芳基可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基或C6-10-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
33.權(quán)利要求29～32任一項(xiàng)的化合物，其中，R52和R53都是氫。
34.權(quán)利要求25的化合物，其中，R3是C4-8-烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中，R3是C4-烷基。
36.權(quán)利要求2～20任一項(xiàng)的化合物，其中，R3選自任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C3-8-環(huán)烷基和C3-8-雜環(huán)基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中，R3選自被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C3-8-環(huán)烷基和C3-8-雜環(huán)基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中，R3選自任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C5-6-環(huán)烷基和C5-6-雜環(huán)基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中，R3選自被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C5-6-環(huán)烷基和C5-6-雜環(huán)基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
40.權(quán)利要求38的化合物，其中，R3是任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的環(huán)戊基，環(huán)己基，四氫吡喃基或四氫噻喃基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中，R3是被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的環(huán)戊基，環(huán)己基，四氫吡喃基或四氫噻喃基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
42.權(quán)利要求36～41任一項(xiàng)的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，C3-8-雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，C3-8-雜環(huán)基-C1-6-烷基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-烯基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-炔基，C6-18-芳基，C6-18-芳氧基，C6-18-芳氧基羰基，C6-18-芳?；珻6-18-芳基-C1-6-烷氧基，C6-18-芳基-C1-6-烷基，C6-18-芳基-C2-6-烯基，C6-18-芳基-C2-6-炔基，C5-18-雜芳基，C5-18-雜芳基-C1-6-烷基，C5-18-雜芳基-C2-6-烯基和C5-18-雜芳基-C2-6-炔基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C5-6-環(huán)烷基，C5-6-環(huán)烯基，C5-6-雜環(huán)基，C5-6-環(huán)烷氧基，C5-6-環(huán)烷基硫基，C6-10-芳基，C6-10-芳氧基，C6-10-芳氧基羰基，C6-10-芳?；珻5-7-雜芳基，其中，C6-10-芳基和C5-7-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-10-芳基-C1-6-烷基或C6-10-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-10-芳基-C1-6-烷基或C6-10-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
45.權(quán)利要求42～44任一項(xiàng)的化合物，其中，R52和R53都是氫。
46.權(quán)利要求40的化合物，其中，R3是環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基或四氫噻喃基。
47.權(quán)利要求2～20任一項(xiàng)的化合物，其中，R3選自任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的C6-18-芳基或C5-18-雜芳基，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中，R3選自任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的C6-12-芳基或C5-12-雜芳基，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
49.權(quán)利要求48的化合物，R3選自任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的C6-10-芳基或C5-7-雜芳基，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中，R3是任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的苯基，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
51.權(quán)利要求47～50任一項(xiàng)的化合物，其中，R44，R45，R46和R47彼此獨(dú)立選自鹵素，-CN，-CH2CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C1-6-烷基，C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，C3-8-雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6炔基，C3-8-雜環(huán)基-C1-6-烷基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-烯基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-炔基，C6-18-芳基，C6-18-芳氧基，C6-18-芳氧基羰基，C6-18-芳?；?，C6-18-芳基-C1-6-烷氧基，C6-18-芳基-C1-6-烷基，C6-18-芳基-C2-6-烯基，C6-18-芳基-C2-6-炔基，C5-18-雜芳基，C5-18-雜芳基-C1-6-烷基，C5-18-雜芳基-C2-6-烯基和C5-18-雜芳基-C2-6-炔基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；或者處于相鄰碳原子上的R44，R45，R46和R47中的兩個可能獨(dú)立一起形成-O-CH2-O-，其中，R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中，R44，R45，R46和R47彼此獨(dú)立選自鹵素，-CN，-CH2CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C1-6-烷基，C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C5-6-環(huán)烷基，C5-6-雜環(huán)基，C5-6-環(huán)烷氧基，C5-6-環(huán)烷基硫基，C6-10-芳基，C6-10-芳氧基，C6-10-芳氧基羰基，C6-10-芳?；?，C5-7-雜芳基，其中，C6-10-芳基和C5-7-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；或者處于相鄰碳原子上的R44，R45，R46和R47中的兩個可能獨(dú)立一起形成-O-CH2-O-；其中，R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
53.權(quán)利要求51或權(quán)利要求52的化合物，其中，R52和R53都是氫。
54.權(quán)利要求2的化合物，其中，該化合物是通式(II)的化合物 其中，G是-S(O2)-或-C(O)-，以及X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中R6如權(quán)利要求2中的定義，而且L1是-(CH2)n-Y-，或一個直接鍵，其中n是1～6的整數(shù)，而且Y是一個直接鍵，O，或-N(R7)-，其中R7如權(quán)利要求2中的定義；或者X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8如權(quán)利要求2中的定義；R1選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代；或者選自芳基，雜芳基，稠合雜環(huán)基芳基，稠合雜芳基雜環(huán)基，稠合雜環(huán)基雜芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合環(huán)烷基芳基，稠合雜芳基環(huán)烷基，和稠合環(huán)烷基雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R2和R3與它們連接的原子一起形成一個環(huán)烷基或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，而且任選與一個雜芳基或芳基環(huán)稠合，所述雜芳基或芳基環(huán)任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代；R4如權(quán)利要求2中的定義；而且R5如權(quán)利要求2中的定義；其中，R25，R26，R27，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義；或其藥物上可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
55.通式(IIa)的權(quán)利要求54的化合物， 其中，G，X，L1，R1，R4和R5如權(quán)利要求54中的定義；L3是-(C(R11)(R12))p-；L4是-(C(R13)(R14))q-；其中R11，R12，R13和R14彼此獨(dú)立是氫或任選被低級烷基，苯基或羥基取代的烷基，p是0～3的整數(shù)，而且q是0～3的整數(shù)；以及L5是一個直接鍵，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R15)-，其中R15是氫或烷基，它可任選被一個或多個取代基R54，R55和R56取代，其中R54，R55和R56獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR57，-NR57R58，-SR57，-NR57S(O)2R58，-S(O)2NR57R58，-S(O)NR57R58，-S(O)R57，-S(O)2R57，-C(O)NR57R58，-OC(O)NR57R58，-NR57C(O)R58，-CH2C(O)NR57R58，-OCH2C(O)NR57R58，-CH2OR57，-CH2NR57R58，-OC(O)R57，-C(O)R57和-C(O)OR57；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR57，-NR57R58和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C2-6-烯基，雜環(huán)基-C2-6-炔基，芳基，芳氧基，芳氧基羰基，芳?；蓟?C1-6-烷氧基，芳基-C1-6-烷基，芳基-C2-6-烯基，芳基-C2-6-炔基，雜芳基，雜芳基-C1-6-烷基，雜芳基-C2-6-烯基和雜芳基-C2-6-炔基，其中，芳基和雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR57，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR57，-NR57R58和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；其中R57和R58彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，芳基-C1-6-烷基或芳基，或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R57和R58與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
56.權(quán)利要求5 5的化合物，其中，R11，R12，R13和R14彼此獨(dú)立選自氫和烷基。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中，R11，R12，R13和R14彼此獨(dú)立選自氫和C1-8-烷基。
58.權(quán)利要求55～57任一項(xiàng)的化合物，其中，R11，R12，R13和R14都是氫。
59.權(quán)利要求55～58任一項(xiàng)的化合物，其中，p是2～3的整數(shù)，而且q是2～3的整數(shù)。
60.權(quán)利要求55～59任一項(xiàng)的化合物，其中，L5是一個直接鍵。
61.權(quán)利要求55～60任一項(xiàng)的化合物，其中，-L3-L4-L5-是-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-。
62.權(quán)利要求55～59任一項(xiàng)的化合物，其中，L5是亞芳基或亞雜芳基。
63.權(quán)利要求62的化合物，其中，L5是C6-18-亞芳基或C5-18-亞雜芳基。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中，L5是C6-10-亞芳基或C5-7-亞雜芳基。
65.權(quán)利要求55～59任一項(xiàng)的化合物，其中，L5是-O-。
66.權(quán)利要求54～65任一項(xiàng)的化合物，其中，X是一個直接鍵，而且L1是一個直接鍵。
67.權(quán)利要求54～65任一項(xiàng)的化合物，其中，X是一個直接鍵，而且L1是-O-或-N(R8)-，其中R8如權(quán)利要求54中的定義。
68.權(quán)利要求54～65任一項(xiàng)的化合物，其中，X是亞烷基，它可任選被一個或多個取代基R25，R26和R27取代，或是一個直接鍵；而且L1是-N(R8)-，其中，R8如權(quán)利要求54中的定義。
69.權(quán)利要求67或68的化合物，其中，L1是-N(R8)-，其中，R8是氫或烷基。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中，L1是-N(R8)-，其中，R8是氫或C1-8-烷基。
71.權(quán)利要求70的化合物，其中，L1是-N(R8)-，其中，R8是氫。
72.權(quán)利要求2～71任一項(xiàng)的化合物，其中，R1選自C1-8-烷基，C2-8-烯基和C2-8-炔基，它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R34，R35和R36取代，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
73.權(quán)利要求72的化合物，其中，R1選自C1-8-烷基，C2-8-烯基和C2-8-炔基，它們?nèi)芜x被一個取代基R34取代，其中R34如權(quán)利要求2中的定義。
74.權(quán)利要求72的化合物，其中，R1是任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C1-8-烷基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中，R1是任選被一個取代基R34取代的C1-8-烷基，其中R34如權(quán)利要求2中的定義。
76.權(quán)利要求74的化合物，其中，R1是任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C1-3-烷基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中，R1是任選被一個取代基R34取代的C1-3-烷基，其中R34如權(quán)利要求2中的定義。
78.權(quán)利要求72～77任一項(xiàng)的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，C3-8-雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，C3-8-雜環(huán)基-C1-6-烷基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6烯基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-炔基，C6-18-芳基，C6-18-芳氧基，C6-18-芳氧基羰基，C6-18-芳?；?，C6-18-芳基-C1-6-烷氧基，C6-18-芳基-C1-6-烷基，C6-18-芳基-C2-6-烯基，C6-18-芳基-C2-6-炔基，C5-18-雜芳基，C5-18-雜芳基-C1-6-烷基，C5-18-雜芳基-C2-6-烯基和C5-18-雜芳基-C2-6-炔基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自C3-8-環(huán)烷基，C3-8-雜環(huán)基，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
80.權(quán)利要求79的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自C3-8-環(huán)烷基，C3-8-雜環(huán)基，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基或C6-10-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
81.權(quán)利要求80的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自C3-6-環(huán)烷基，C5-6-雜環(huán)基，C6-10-芳基或C5-7-雜芳基，其中，C6-10-芳基和C5-7-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基或C6-10-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
82.權(quán)利要求78～81任一項(xiàng)的化合物，其中，R52和R53都是氫。
83.權(quán)利要求74的化合物，其中，R1是C4-8烷基。
84.權(quán)利要求2～71任一項(xiàng)的化合物，其中，R1選自任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C3-8-環(huán)烷基和C3-8-雜環(huán)基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
85.權(quán)利要求84的化合物，其中，R1選自任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的C5-6-環(huán)烷基和C5-6-雜環(huán)基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
86.權(quán)利要求85的化合物，其中，R1是任選被一個或多個取代基R34，R35和R36取代的環(huán)戊基，環(huán)己基，四氫吡喃基或四氫噻喃基，其中R34，R35和R36如權(quán)利要求2中的定義。
87.權(quán)利要求84～86任一項(xiàng)的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，C3-8-雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，C3-8-雜環(huán)基-C1-6-烷基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-烯基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-炔基，C6-18-芳基，C6-18-芳氧基，C6-18-芳氧基羰基，C6-18-芳?；珻6-18-芳基-C1-6-烷氧基，C6-18-芳基-C1-6-烷基，C6-18-芳基-C2-6-烯基，C6-18-芳基-C2-6-炔基，C5-18-雜芳基，C5-18-雜芳基-C1-6-烷基，C5-18-雜芳基-C2-6-烯基和C5-18-雜芳基-C2-6-炔基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
88.權(quán)利要求87的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C5-6-環(huán)烷基，C5-6-環(huán)烯基，C5-6-雜環(huán)基，C5-6-環(huán)烷氧基，C5-6-環(huán)烷基硫基，C6-10-芳基，C6-10-芳氧基，C6-10-芳氧基羰基，C6-10-芳?；?，C5-7-雜芳基，其中，C6-10-芳基和C5-7-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代，其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-10-芳基-C1-6-烷基或C6-10-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
89.權(quán)利要求88的化合物，其中，R34，R35和R36彼此獨(dú)立選自-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；其中R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-10-芳基-C1-6-烷基或C6-10-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
90.權(quán)利要求87～89任一項(xiàng)的化合物，其中，R52和R53都是氫。
91.權(quán)利要求2～71任一項(xiàng)的化合物，其中，R1選自任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的C6-18-芳基和C5-18-雜芳基，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
92.權(quán)利要求91的化合物，其中，R1選自任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的C6-10-芳基或C5-7-雜芳基，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
93.權(quán)利要求92的化合物，其中，R1是任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的苯基或吡啶，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
94.權(quán)利要求93的化合物，其中，R1是任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的苯基，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
95.權(quán)利要求93的化合物，其中，R1是任選被一個或多個取代基R44，R45，R46和R47取代的吡啶，其中，R44，R45，R46和R47如權(quán)利要求2中的定義。
96.權(quán)利要求91～95任一項(xiàng)的化合物，其中，R44，R45，R46和R47彼此獨(dú)立選自鹵素，-CN，-CH2CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C1-6-烷基，C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C3-8-環(huán)烷基，C4-8-環(huán)烯基，C3-8-雜環(huán)基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷硫基，C3-8-環(huán)烷基硫基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C4-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基，C4-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基，C3-8-雜環(huán)基-C1-6-烷基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-烯基，C3-8-雜環(huán)基-C2-6-炔基，C6-18-芳基，C6-18-芳氧基，C6-18-芳氧基羰基，C6-18-芳?；?，C6-18-芳基-C1-6-烷氧基，C6-18-芳基-C1-6-烷基，C6-18-芳基-C2-6-烯基，C6-18-芳基-C2-6-炔基，C5-18-雜芳基，C5-18-雜芳基-C1-6-烷基，C5-18-雜芳基-C2-6-烯基和C5-18-雜芳基-C2-6-炔基，其中，C6-18-芳基和C5-18-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；或者處于相鄰碳原子上的R44，R45，R46和R47中的兩個可能獨(dú)立一起形成-O-CH2-O-，其中，R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
97.權(quán)利要求96的化合物，其中，R44，R45，R46和R47彼此獨(dú)立選自鹵素，-CN，-CH2CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；C1-6-烷基，C2-6-烯基和C2-6-炔基，它們可任選被選自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；C5-6-環(huán)烷基，C5-6-雜環(huán)基，C5-6-環(huán)烷氧基，C5-6-環(huán)烷基硫基，C6-10-芳基，C6-10-芳氧基，C6-10-芳氧基羰基，C6-10-芳?；?，C5-7-雜芳基，其中，C6-10-芳基和C5-7-雜芳基部分可任選被選自鹵素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一個或多個取代基取代；或者處于相鄰碳原子上的R44，R45，R46和R47中的兩個可能獨(dú)立一起形成-O-CH2-O-；其中，R52和R53彼此獨(dú)立是氫，C1-6-烷基，C6-18-芳基-C1-6-烷基或C6-18-芳基；或者當(dāng)與同一個氮原子連接時，R52和R53與所述氮原子一起可能形成一個3～8元雜環(huán)，它任選包含一個或兩個選自氮，氧和硫的另外的雜原子，而且任選包含一個或兩個雙鍵。
98.權(quán)利要求96或權(quán)利要求97的化合物，其中，R52和R53都是氫。
99.權(quán)利要求2～98任一項(xiàng)的化合物，其中，R4是氫或烷基。
100.權(quán)利要求99的化合物，其中，R4是氫或C1-8-烷基。
101.權(quán)利要求100的化合物，其中，R4是氫。
102.權(quán)利要求2～101任一項(xiàng)的化合物，其中，R5是任選被一個或多個取代基R48，R49，R50和R51取代的雜芳基，其中R48，R49，R50和R51如權(quán)利要求2中的定義。
103.權(quán)利要求102的化合物，其中，R5是任選被一個或多個取代基R48，R49，R50和R51取代的五元或六元雜芳基，其中R48，R49，R50和R51如權(quán)利要求2中的定義。
104.權(quán)利要求103的化合物，其中，R5選自下組基呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，異噁唑，噁二唑，噻二唑，異噻唑，吡啶，噠嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，異喹啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚和吲唑；它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R48，R49，R50和R51取代，其中R48，R49，R50和R51如權(quán)利要求2中的定義。
105.權(quán)利要求102～104任一項(xiàng)的化合物，其中，R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自鹵素，全氟烷基，氰基，烷基-Z-，芳基-亞烷基-Z-，和R65-W-亞烷基-Z-；其中Z和W彼此獨(dú)立選自一個直接鍵，-O-，-N(R66)-，-N(R66)C(O)-和-OC(O)-；其中R66是氫或烷基；而且R65是氫或烷基。
106.權(quán)利要求105的化合物，其中，R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自下組基鹵素，全氟烷基，氰基，烷基-OC(O)-亞烷基-，烷基-NHC(O)-亞烷基-，N(烷基)2-C(O)-亞烷基-，烷基-OC(O)-，NH(烷基)-C(O)-，N(烷基)2-C(O)-，芳基-亞烷基-O-，和芳基-亞烷基-NH-。
107.權(quán)利要求106的化合物，其中，R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自下組基鹵素，全氟-C1-8-烷基，氰基，C1-8-烷基-OC(O)-C1-8-亞烷基-，C1-8-烷基-NHC(O)-C1-8-亞烷基-，N(C1-8-烷基)2-C(O)-C1-8-亞烷基-，C1-8-烷基-OC(O)-，NH(C1-8-烷基)-C(O)-，N(C1-8-烷基)2-C(O)-，C6-18-芳基-C1-8-亞烷基-O-，和C6-18-芳基-C1-8-亞烷基-NH-。
108.權(quán)利要求104的化合物，其中，R5選自下組基噻唑，噻二唑，異噻唑，吡啶，和嘧啶；它們?nèi)芜x被一個或多個取代基R48，R49，R50和R51取代，其中R48，R49，R50和R51如權(quán)利要求2中的定義。
109.權(quán)利要求108的化合物，其中，R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自下組基鹵素，全氟烷基，氰基，烷基-Z-，芳基-亞烷基-Z-，和R65-W-亞烷基-Z-；其中Z和W彼此獨(dú)立選自一個直接鍵，-O-，-N(R66)-，-N(R66)C(O)-和-OC(O)-；其中R66是氫或烷基；而且R65是氫或烷基。
110.權(quán)利要求109的化合物，其中，R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自下組基鹵素，全氟烷基，氰基，烷基-OC(O)-亞烷基-，烷基-NHC(O)-亞烷基-，N(烷基)2-C(O)-亞烷基-，烷基-OC(O)-，NH(烷基)-C(O)-，N(烷基)2-C(O)-，芳基-亞烷基-O-，和芳基-亞烷基-NH-。
111.權(quán)利要求110的化合物，其中，R48，R49，R50和R51彼此獨(dú)立選自下組基鹵素，全氟-C1-8-烷基，氰基，C1-8-烷基-OC(O)-C1-8-亞烷基-，C1-8-烷基-NHC(O)-C1-8-亞-烷基-，N(C1-8-烷基)2-C(O)-C1-8-亞烷基-，C1-8-烷基-OC(O)-，NH(C1-8-烷基)-C(O)-，N(C1-8-烷基)2-C(O)-，C6-18-芳基-C1-8-亞烷基-O-，和C6-18-芳基-C1-8-亞烷基-NH-。
112.權(quán)利要求2～111任一項(xiàng)的化合物，其中，G是-C(O)-。
113.權(quán)利要求1～112任一項(xiàng)的化合物，當(dāng)在本文公開的葡糖激酶活化測定(I)中測試時，該化合物是葡糖激酶的活化劑。
114.權(quán)利要求1～112任一項(xiàng)的化合物，以30μM的濃度，該化合物能在本文公開的葡糖激酶活化測定(I)中提供至少1.3倍葡糖激酶的活化。
115.在分別相對于碳酰胺或磺酰胺的α、β或γ位具有一個雜原子的碳酰胺或磺酰胺化合物，以30μM的濃度，該化合物能在本文公開的葡糖激酶活化測定(I)中提供至少1.3倍葡糖激酶的活化。
116.權(quán)利要求114或權(quán)利要求115的化合物，以30μM的濃度，該化合物能在本文公開的葡糖激酶活化測定(I)中提供至少1.5倍，例如至少1.7倍，諸如至少2.0倍葡糖激酶的活化。
117.權(quán)利要求1～112任一項(xiàng)的化合物，以5μM的濃度，該化合物能在本文公開的葡糖激酶活化測定(I)中提供至少1.3倍葡糖激酶的活化。
118.在分別相對于碳酰胺或磺酰胺的α、β或γ位具有一個雜原子的碳酰胺或磺酰胺化合物，以5μM的濃度，該化合物能在本文公開的葡糖激酶活化測定(I)中提供至少1.3倍葡糖激酶的活化。
119.權(quán)利要求117或權(quán)利要求118的化合物，以5μM的濃度，該化合物能在本文公開的葡糖激酶活化測定(I)中提供至少1.5倍，例如至少1.7倍，諸如至少2.0倍葡糖激酶的活化。
120.權(quán)利要求1～119任一項(xiàng)的化合物，它是一種適用于處理選自下組的指征的藥劑高血糖癥、IGT、2型糖尿病、1型糖尿病、異常脂血癥、高血壓和肥胖癥。
121.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，它是2-(3，4-二氯苯氧基)-己酸噻唑-2-基酰胺，2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-吡啶-2-基己酰胺，2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基戊酰胺，2-(1，1′-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-異丙基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(3-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(2，3-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(3，4-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(2-萘基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(2，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(3，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烷-5-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-甲磺酰苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(2，4，6-三氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(2，4-二氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-苯氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-氰基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺，2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺，2-(3，4-二氯苯氧基)-3-環(huán)戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺，2-(4-甲氧基苯氧基)-3-環(huán)戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺，2-(4-氯-苯基硫基)-己酸噻唑-2-基酰胺，2-(4-氯-苯基硫基)-己酸吡啶-2-基酰胺，2-(吲哚啉-1-基)-N-(1，3-噻唑-2-基)己酰胺，3-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)丙酰胺，3-(4-氯苯基)-3-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺，2-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(3，4-二氯芐氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-氟苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-溴苯氧基)-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(3，4-二氯苯氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氯)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-{3，4-(亞甲二氧基)苯基}-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基乙酰胺，N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氨基羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，2-(環(huán)戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)戊基硫基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-嘧啶-2-基乙酰胺，2-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-環(huán)己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-異丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-烯丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(3，4-二氯苯基)-2-(異丁基硫基)-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(3，4-二氯苯基)-2-(異丁基硫基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，2-(4-甲硫基)-2-苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[(4-氟苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺，2-(4-溴苯基)-2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺，N-[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲，N-[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]-N′-吡啶-2-基脲，N-[1-(4-氯苯基)環(huán)己基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲，N-[1-(4-氯苯基)環(huán)己基]-N′-吡啶-2-基脲，1-(3-芐氧基苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(4-氟苯基)-1-正戊基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1-(3，4-二氯芐基)-3-(噻唑-2-基)脲，1-(4-氟苯基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-二氯芐基)-1-[乙基-(2-噻吩)]-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-二氯芐基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(4-氟苯基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3-氯苯乙基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(2-乙氧基芐基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(4-氟苯基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-二氯芐基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3-甲基吡啶)-1-(環(huán)己基甲基)-3-(噻唑-2-基)脲，1-(2-乙氧基芐基)-1-環(huán)己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-二氯芐基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(2-乙氧基芐基)-1-環(huán)戊基-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-二氯芐基)-1-(4-四氫吡喃基)-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3，4-二氯芐基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲，1-(3-氯苯乙基)-1-(4-四氫噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲，1-(4-氟苯基)-1-異丁基-3-(噻唑-2-基)脲，2-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯，2-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基1，3-噻唑-2-基氨基甲酸酯，(2-[3-環(huán)己基-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酰氨基]噻唑-4-基)乙酸，1-環(huán)戊基甲基-1-(3，4-二氯-苯基)-3-噻唑-2-基脲，1-環(huán)戊基-1-(3，4-二氯-苯基)-3-噻唑-2-基脲，或者1-(3，4-二氯-苯基)-1-丙基-3-噻唑-2-基脲。
122.用作藥劑的權(quán)利要求1～121任一項(xiàng)的化合物。
123.用于下列用途的權(quán)利要求1～121任一項(xiàng)的化合物處理高血糖癥，處理IGT，處理X綜合征，處理2型糖尿病，處理1型糖尿病，處理異常脂血癥或高脂血癥，處理高血壓，處理或預(yù)防肥胖癥，減少食物攝取，用于食欲調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)攝食行為，增強(qiáng)腸降血糖素例如GLP-1的分泌。
124.一種藥物組合物，它包含作為活性組分的、至少一種權(quán)利要求1～123任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑。
125.呈單元劑型的權(quán)利要求124的藥物組合物，它包含約0.05mg～約1000mg，優(yōu)選約0.1mg～約500mg，而特別優(yōu)選約0.5mg～約200mg權(quán)利要求1～123任一項(xiàng)的化合物。
126.權(quán)利要求124或權(quán)利要求125的藥物組合物，它包含另外的抗糖尿病劑。
127.權(quán)利要求126的藥物組合物，其中，所述另外的抗糖尿病劑是胰島素或胰島素類似物、磺酰脲、雙縮胍、氯茴苯酸、胰島素致敏物、噻唑烷二酮胰島素致敏物、α-葡糖苷酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、或是作用于胰β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑。
128.權(quán)利要求124～127任一項(xiàng)的藥物組合物，它包含另外的抗高脂血劑。
129.權(quán)利要求128的藥物組合物，其中，所述另外的抗高脂血劑是考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右甲狀腺素。
130.權(quán)利要求124～128任一項(xiàng)的藥物組合物，它包含另外的抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑。
131.權(quán)利要求124～130任一項(xiàng)的藥物組合物，它包含另外的抗高血壓劑。
132.權(quán)利要求1～123任一項(xiàng)的化合物在增大葡糖激酶活性中的應(yīng)用。
133.權(quán)利要求1～123任一項(xiàng)的化合物在處理高血糖癥、IGT、X綜合征、2型糖尿病、1型糖尿病、異常脂血癥、高脂血癥、高血壓中的應(yīng)用。
134.權(quán)利要求1～123任一項(xiàng)的化合物在減少食物攝取中的應(yīng)用。
135.權(quán)利要求1～123任一項(xiàng)的化合物在食欲調(diào)節(jié)中的應(yīng)用。
136.權(quán)利要求1～123任一項(xiàng)的化合物在處理或預(yù)防肥胖癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，它們是葡糖激酶(GK)的活化劑，而且它們可能適用于治療、處理、控制和輔助性處理這樣的疾病其中，增大葡糖激酶活性是有益的，例如IGT、X綜合征、2型糖尿病、1型糖尿病、異常脂血癥、高脂血癥、高血壓和肥胖癥。
文檔編號C07D277/20GK1658871SQ02827501
公開日2005年8月24日 申請日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者J·勞, J·T·科德拉, M·古澤爾, K·C·桑托什, A·M·M·米加里, R·C·安德魯斯, D·R·波里塞蒂 申請人:諾沃挪第克公司