制備苯甲酰胺衍生物的方法、用于制備苯甲酰胺的新型中間體以及制備新型中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011本發(fā)明涉及制備作為苯甲酰胺衍生物的Ν-[[1-{3-(1，2,3-三唑-1-基）丙基}哌 啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法;能夠用于 制備所述化合物的中間體;以及制備所述中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血清素(5-HT)是身體內(nèi)廣泛分布的神經(jīng)遞質(zhì)。迄今已知血清素受體的7種亞型，并 且在識別作為7種亞型之一的5-HT4受體以及確認(rèn)5-HT4受體的藥理學(xué)作用方面已受到極大 關(guān)注。通常，發(fā)現(xiàn)5-HT4受體激動劑用于治療多種疾病例如胃食管返流疾病、胃腸道疾病、胃 動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良、腸易激綜合征（IBS)、便秘、消化不良、食管 炎、胃食管疾病、暈動癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng) 系統(tǒng)疾病、疼痛、心血管障礙、心力衰竭、心律失常、糖尿病和睡眠呼吸暫停綜合征。（Tips， 1992,13,141;Ford A.P.D.W·等，Med.Res.Rev.,1993,13.633;Gullikson G.W.等，Drug 〇6丫.1^8.，1992,26,405;1?;[。11&『(1]\^區(qū)1611等，1'1卩8，1995，16,391;13〇。1^61'1:]\等，。奶 Drugs,1,6；Romanelli M.N.等，Arzheim Forsch·/Drug Res·，1993,43，913;Kaumann A. 等，Naunyn-Schmiedeberg's·1991，344，150;and Romanelli M，N.等，Arzheim Forsch·/ Frug Res .，1993，43，913)。盡管5-HT4受體激動劑可大量使用，但目前幾乎沒有5-HT4受體 激動劑化合物在臨床階段使用。因此，需要顯示出優(yōu)異的作用同時具有最小副作用的5-HT4 受體激動劑。
[0003] 苯甲酰胺衍生物具有多種優(yōu)異的藥理學(xué)作用。苯甲酰胺衍生物的優(yōu)異藥理學(xué)作用 歸因于其對由作為神經(jīng)遞質(zhì)的血清素控制的神經(jīng)系統(tǒng)的作用。多年以來，血清素的作用（即 苯甲酰胺衍生物的藥理學(xué)作用）已廣泛地涉及多種疾病。此外，研究已經(jīng)集中于血清素的產(chǎn) 生和儲藏區(qū)域以及集中于界定人體中血清素受體的位置與多種疾病狀態(tài)或疾病之間的關(guān) 系。西沙必利(ci sapr ide)是典型的5-HT4受體激動劑，其是苯甲酰胺衍生物之一。美國專利 第4,962，115號、第5,057,525號和第5，137,896號公開了^(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺， 包括西沙必利。已知這些化合物刺激胃腸活動。美國專利第5,864,039號和韓國專利第10-1180174號也公開了苯甲酰胺衍生物。
[0004] 如上所闡述的，對經(jīng)濟地且大規(guī)模地合成具有優(yōu)異可用性的苯甲酰胺衍生物的方 法的需求與日倶增。因此，需要通過比常規(guī)方法更少的加工步驟制備苯甲酰胺衍生物的方 法，該方法具有改善的產(chǎn)率和優(yōu)異的純度。
[0005] 本發(fā)明人確保以高的產(chǎn)率和純度制備苯甲酰胺衍生物的方法，其中與常規(guī)方法相 比相關(guān)的化合物的產(chǎn)生得到顯著地降低，并且通過使用新型中間體使加工步驟最小化，并 且在確認(rèn)其適用于大規(guī)模生產(chǎn)之后完成本發(fā)明。
[0006] [現(xiàn)有技術(shù)參考文獻]
[0007] [專利文獻]
[0008](專利文獻1)美國專利第4,962，115號 [0009](專利文獻2)美國專利第5,057,525號 [0010](專利文獻3)美國專利第5,137,896號 [0011](專利文獻4)美國專利第5，864，039號 [0012](專利文獻5)韓國專利第10-1180174號 [00 13][非專利文獻]
[0014] (非專利文獻 l)Tips，1992，13，141;
[0015] (非專利文獻2)Med.Res.Rev. ,1993,13.633
[0016] (非專利文獻3)Drug Dev.Res. ,1992,26,405
[0017] (非專利文獻 4)Tips，1995，16,391
[0018] (非專利文獻5)CNS Drugs，1，6
[0019] (非專利文獻6)Drug Res. ,1993,43,913
[0020] (非專利文獻 7)Naunyn_Schmiedeberg's · 1991，344,150
[0021] (非專利文獻8)Frug Res. ,1993,43,913

【發(fā)明內(nèi)容】
[0022] 技術(shù)問題
[0023] 本發(fā)明提供了制備Ν-[[1-{3-(1，2,3-三唑-1-基）丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(其為作為5-HT4受體激動劑的苯甲酰胺衍生物)或其藥學(xué)上可 接受的鹽的方法。
[0024] 本發(fā)明還提供了能夠用于制備Ν-[[1-{3-(1，2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲 基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其藥學(xué)上接受的鹽的新型中間體。
[0025] 本發(fā)明還提供了制備所述新型中間體的方法。
[0026] 技術(shù)方案
[0027] 本發(fā)明提供了制備由以下式3表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述 方法通過使由式1表示的化合物與由2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)，
[0028] [式1]
[0029]
[0030]
[0031]
[0032] [式3]
[0033]
[0034] 當(dāng)制備由式3表示的化合物Ν-[[1-{3-(1，2,3-三唑-1-基）丙基}哌啶-4-基]甲 基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽時，本發(fā)明的方法可以使相關(guān) 的化合物的產(chǎn)生最小化。因此，過程可以得到簡化，因為不需要進行多個純化過程，并因此 其可以易于應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0035] 因此，與常規(guī)方法相比，根據(jù)本發(fā)明的方法，可以以高的純度和產(chǎn)率獲得由式3表 示的化合物Ν-[[1-{3-(1，2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以簡化反應(yīng)過程并且可以減少反應(yīng)時間。
[0036] 在本發(fā)明中，由式1表示的化合物與由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 反應(yīng)可以由以下路線1表示。
[0037] [路線 1]
[0038]
[0039] 根據(jù)路線1，可以通過在由式1表示的化合物與由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽之間形成的肽鍵來制備由式3表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0040] 由式1表示的化合物可以經(jīng)由已知的方法合成，或商業(yè)獲得。
[0041] 在本發(fā)明中，由式1表示的化合物與由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 反應(yīng)可以在氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、N-(3_二甲基氨基丙基)-Ν'-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑或其混合物的存在下進行。
[0042] 在本發(fā)明中，由式1表示的化合物與由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 反應(yīng)可以在堿的存在下進行。所述堿可以為叔胺。所述叔胺不限于其特定類型。其可以為Ν-甲基嗎啉、異丙基乙胺、三乙胺、吡啶或其混合物。
[0043] 在本發(fā)明中，由式1表示的化合物與由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 反應(yīng)可以優(yōu)選地在氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、N-(3_二甲基氨基丙基)-Ν'-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑或其混合物以及堿的存在下進行。例如，所述反應(yīng)可以 在選自氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、Ν-(3_二甲基氨基丙基)-Ν'-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑及其混合物中的任一種；以及一種或多種選自Ν-甲基嗎啉、異丙基 乙胺、三乙胺、吡啶以及其混合物的堿的存在下進行。
[0044] 在本發(fā)明中，用于由式1表示的化合物與由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽之間的反應(yīng)的溶劑的類型不受限制，除非其抑制該反應(yīng)。其可以為乙腈、丙酮、甲苯、四氫 呋喃、二氯甲烷、Ν，Ν_二甲基甲酰胺或其混合物。
[0045] 在本發(fā)明中，由式1表示的化合物與由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 反應(yīng)可以在約-20Γ至回流溫度或低于回流溫度下進行。優(yōu)選地，所述反應(yīng)可以在約-20Γ 至約120 °C的溫度范圍下進行，更優(yōu)選地，所述反應(yīng)可以在約20 °C至約90 °C的溫度范圍下進 行。
[0046] 在本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的鹽的類型不限于其特定類型，但其可以是由游 離酸形成的酸加成鹽;并且所述游離酸可以為無機酸或有機酸。所述無機酸可以為鹽酸、溴 酸、硫酸或磷酸;并且所述有機酸可以為草酸、已二酸、檸檬酸、二對甲苯酰基-L-酒石酸、二 對甲苯酰基-D-酒石酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、甲磺酸、乙酸、羥乙酸、琥珀 酸、L-酒石酸或D-酒石酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、雙羥萘酸、谷氨酸或 天冬氨酸。
[0047] 在本發(fā)明中，由式2表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、檸檬酸鹽、二對甲苯?；?L-酒石酸鹽、二對甲苯?；?D-酒石酸 鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、羥乙酸鹽、琥珀酸 鹽、L-酒石酸鹽或D-酒石酸鹽、酒石酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、半乳糖醛酸鹽、雙羥 萘酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。優(yōu)選地，由式2表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以是 草酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、馬來酸鹽或鹽酸鹽。
[0048] 在本發(fā)明中，式3的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以優(yōu)選地是無機酸鹽，更優(yōu)選 地，其可以是鹽酸鹽。
[0049] 在本發(fā)明中，由式3表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過使由式3表示的化 合物與酸反應(yīng)而制備。所述酸的類型不受限制，但優(yōu)選地，其可以為鹽酸。
[0050] 在本發(fā)明中，醇、酮、醚或其混合物可以用作用于制備由式3表示的化合物的藥學(xué) 上可接受的鹽的溶劑。優(yōu)選地，所述溶劑可以為&-c 5醇、C3-C1Q酮、C2-C1Q醚或其混合物。
[0051] 在本發(fā)明中，可以在約-20°C至回流溫度或低于回流溫度下進行由式3表示的化合 物的鹽酸鹽的制備。優(yōu)選地，所述制備可以在約_20°C至約50°C的溫度范圍下進行，更優(yōu)選 地，所述制備可以在約10 °C至約30 °C的溫度范圍下進行。
[0052] 可以通過在-20°C至回流溫度或低于回流溫度的溫度范圍下，向由式3表示的化合 物添加無水鹽酸或濃鹽酸，并使用醇、醇和酮的混合物、或者醇和醚的混合物作為溶劑，從 而制備由式3表示的化合物的鹽酸鹽。
[0053] 可以通過在-20°C至回流溫度或低于回流溫度的溫度范圍下，向由式3表示的化合 物添加無水鹽酸或濃鹽酸，并使用醇、醇和酮的混合物、或者醇和醚的混合物作為溶劑;干 燥以獲得初始的酸加成鹽;然后在醇中回流所述酸加成鹽，從而制備由式3表示的化合物的 鹽酸鹽。
[0054]在本發(fā)明中，由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備可以包括：
[0055] 通過使由以下式4表示的化合物與由以下式5表示的化合物反應(yīng)來制備由以下式6 表示的化合物；以及
[0056] 使胺保護基從由式6表示的化合物脫保護
[0057] [式 4]
[0058]
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]
[0063] 在式4至式6中，
[0064] X為胺保護基，并且Y為Cl-、Br-、I-、4-甲苯磺酸酯基（甲苯磺酸酯基， CH3C6H4S020-，OTs)、或甲磺酸酯基（甲烷磺酸酯基，CH 3S020-，OMs)。
[0065] 由式2表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備可以由以下路線2表示。
[0066] [路線 2]
[0067]
[0068] 在路線2中，X和Y與式4至式6中所定義的相同。
[0069] 由式4表示的化合物和由式5表示的化合物可以經(jīng)由已知的方法合成，或商業(yè)獲 得。
[0070] 在本發(fā)明中，當(dāng)制備由式6表示的化合物時，X起到保護胺基團以使由式4表示的化 合物的哌啶環(huán)中包含的-N與由式5表示的化合物選擇性地反應(yīng)的作用。如果X為當(dāng)由式4表 示的化合物與由式5表示的化合物反應(yīng)時可以保護胺基團的物質(zhì)，則其類型不受限制。X可 以為丁氧羰基(Boc)或節(jié)氧羰基(Cbz)、芐基、9-荷基甲基羰基(Fmoc)。
[0071] 在本發(fā)明中，Y可以為Cl、Br、I、4-甲苯磺酸酯基（甲苯磺酸酯基，CH3C 6H4S020， OTs)、或甲磺酸酯基（甲烷磺酸酯基，CH3S020，OMs)，優(yōu)選地，Y可以為Cl、4-甲苯磺酸酯基或 甲磺酸酯基。
[0072] 在本發(fā)明中，由式4表示的化合物與由式5表示的化合物之間的反應(yīng)可以在碘化 鈉、碘化鉀或其混合物的存在下進行。
[0073] 在本發(fā)明中，由式4表示的化合物與由式5表示的化合物的反應(yīng)可以在堿的存在下 進行。所述堿的類型不受限制，除非其抑制該反應(yīng)。其可以為無機堿、有機堿等，并且所述有 機堿可以為叔胺。例如，所述堿可以為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、N-甲基嗎啉、異 丙基乙胺、三乙胺、吡啶或其混合物。
[0074] 在本發(fā)明中，由式4表示的化合物與由式5表示的化合物的反應(yīng)可以在碘化鈉、碘 化鉀和其混合物之一與堿的存在下進行。
[0075] 在本發(fā)明中，用于由式4表示的化合物與由式5表示的化合物之間的反應(yīng)的溶劑的 類型不受限制，除非其抑制該反應(yīng)。所述溶劑可以為乙腈、丙酮、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、 N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。
[0076] 在本發(fā)明中，可以在約-20°C至回流溫度或低于回流溫度下進行由式4表示的化合 物與式5的化合物的反應(yīng)。優(yōu)選地，所述反應(yīng)可以在約-20 °C至約120 °C的溫度范圍下進行， 更優(yōu)選地，所述反應(yīng)可以在約20 °C至約90 °C的溫度范圍下進行。
[0077] 在本發(fā)明中，可以通過使胺保護基X從由式6表示的化合物脫保護，從而制備由式2 表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。即，可以通過用氫取代