用作殺線蟲藥物的n-(1-氰基-2-羥基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基巰基)苯甲酰胺衍生物的制作方法
【專利說明】用作殺線蟲藥物的N-(1-氰基-2-羥基-1-甲基-乙基)-4-(三 氟甲基巰基)苯甲酰胺衍生物
【背景技術(shù)】
[0001] 因生產(chǎn)力低下、增長率有限以及死亡，在世界各地，寄生物給農(nóng)業(yè)造成了重大的經(jīng) 濟(jì)損失。據(jù)估計(jì)，每年寄生物對畜牧業(yè)造成的經(jīng)濟(jì)損失大約為數(shù)百億美元。生產(chǎn)力的下降不 僅影響畜牧業(yè)，而且顯著地影響全球食品生產(chǎn)。此外，盡管在過去幾十年有發(fā)現(xiàn)和銷售的抗 蠕蟲藥物，但寄生蟲的問題仍繼續(xù)存在，并且對大多數(shù)類型的抗蠕蟲藥的抗多藥性普遍存 在。開發(fā)新型的抗懦蟲藥(anthelmintics)是主要優(yōu)先考慮的事。針對牲畜的寄生物開發(fā)的 任何抗蠕蟲藥也可以應(yīng)用于人和其它動物(包括寵物，如狗、貓和馬科動物)的寄生物。地球 上六分之一的人口受到至少一種寄生蠕蟲的慢性影響，并且社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(DALYs中）大于 癌癥和糖尿病的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。某些懦蟲，如埃及血吸蟲（Schistosoma haematobium)、泰 國肝吸蟲(Opisthorchis viverrini)和華支睪吸蟲(Clonorchis sinensis)，在人類中誘 發(fā)惡性腫瘤。
[0002] 最近，在商業(yè)上已經(jīng)開發(fā)出了一類新的合成抗蠕蟲藥，稱為氨基乙腈衍生物(ADD， 參見W02005044784A1)，商品名為Zolvix，用于治療受感染的綿羊。
[0003] 莫奈太爾（Monepantel) (ADD 1566)
[0004]
[0005] 雖然已經(jīng)提出了AAD與特定的乙酰膽堿受體(nAChR)亞單位的相互作用，但是AAD 的確切的作用方式尚不知道。該目標(biāo)僅存在于線蟲動物中，而不存在于哺乳動物中，使得其 與開發(fā)新類型的抗蠕蟲藥物有關(guān)。最近，使用新型體外篩選程序確定了對莫奈太爾具有降 低的敏感性的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)的突變體。該結(jié)果表明未來可能出現(xiàn) 對莫奈太爾的抗性。
[0006] 鑒于上述參考的現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)，本發(fā)明的目的在于提供控制人類和牲畜的寄生線 蟲的新的化合物。這個(gè)目的通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明是在研究新型AAD衍生物(莫奈太爾的較小的結(jié)構(gòu)類似物)的潛力的過程中 做出的。為了評價(jià)作為殺線蟲藥物候選物的這些化合物的潛力，對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲 (H. contortus)進(jìn)行了篩選。這種線蟲是理想的，因?yàn)樗c可能是牲畜的寄生線蟲的經(jīng)濟(jì)上 最重要的物種（圓線蟲目（order Strongylida);第V進(jìn)化枝(clade V))較密切相關(guān)。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種用于在治療蠕蟲感染的方法中使用的化合物。 這種化合物由通式(A)表征：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] R1n 中的 η為0、1、2、3、4或 5,并且
[0012] 每個(gè) R1 獨(dú)立于任何其他 R1，為-C( =0)0R2a、-C( =0)NR2a2、_C( =0)SR2a、-C( = S) OR2a、-C (NH) NR2a2、CN4H2、-NR2a2、-C ( = 0) R2a、-C ( = S) R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF 3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
[0013] 每個(gè)R2,立于任何其他R2a，為氫或C1-C 4烷基，R為H或CO-R'，
[0014] 其中R'為：
[0015] -未被取代的或被取代的&-&〇烷基、未被取代的或被取代的C2-Ciq鏈烯基、未被取 代的或被取代的C 2-Ciq炔基、未被取代的或被取代的C3-C8環(huán)烷基、未被取代的或被取代的 C1-Ciq烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8環(huán)烷氧基，
[0016] -未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
[0017] -未被取代的或被取代的5~10元雜芳基，其中1至4個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自氮、氧或 硫，
[0018] -未被取代的或被取代的5~10元雜脂環(huán)，其中1至3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地為氮、氧或硫，
[0019] -OR^-CXf^R^-CXO^R^-CXf^NI^R^-NI^R^KOhR^-SWhORqP-SWhNR 2!?3，
[0020] 其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫、未被取代的C1-C4烷基和用C 1-C4烷氧基取代的C1-C4烷 基組成的組。
[0021] 根據(jù)第一方面的子方面，提供一種用于在治療蠕蟲感染的方法中使用的化合物。 這種化合物用通式(1)表征，
[0022]
[0023] 其中，T為S、S0或S02,并且
[0024] R為氫或CO-R'，
[0025] 其中R，為：
[0026] -未被取代的或被取代的&-&〇烷基、未被取代的或被取代的C1-Ciq鏈烯基、未被取 代的或被取代的心-^。炔基、未被取代的或被取代的C 3-C8環(huán)烷基、未被取代的或被取代的 C1-Ciq烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8環(huán)烷氧基，
[0027]-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
[0028] -未被取代的或被取代的5~10元雜芳基，其中1至4個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自氮、氧或 硫，
[0029] -未被取代的或被取代的5~10元雜脂環(huán)，其中1至3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地為氮、氧或硫，
[0030] -OR^-CXf^R^-CXO^R^-CXf^NI^R^-NI^R^KOhR^-SWhORqP-SWhNR2!? 3， [0031 ]其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫、未被取代的C1-C4烷基和用&心烷氧基取代的C 1-C4烷 基組成的組。
[0032] 在本發(fā)明的上下文中，懦蟲為寄生蟲，特別是絳蟲類(^3口6￥01'1118/〇681：0(168)、吸蟲 類（；1^1111^8/1：代1]1&1：0(168)和線蟲類（1'01111(^01'1118/1161]1&1：0(168)。人的具體的不例性適應(yīng)癥包 括，但不限于，絳蟲感染、片吸蟲病、血吸蟲病、蛔蟲病、麥地那龍線蟲病(dracunculiasis)、 象皮病、蟯蟲病、絲蟲病、鉤蟲感染/鉤蟲疾、盤尾絲蟲病、旋毛蟲病和鞭蟲病。
[0033] 在本發(fā)明的上下文中，C1-Ciq烷基表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的飽 和的直鏈或支鏈經(jīng)，其中一個(gè)CH2部分可以被替換為0(醚橋）。同樣地，C1-C4烷基表不具有1、 2、3或4個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴。C 1-C4烷基的非限制性實(shí)例有甲基、乙基、丙基、正 丁基、2-甲基丙基或叔丁基。(： 5烷基的非限制性實(shí)例包括正戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、I，1_二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、1，2_二甲基丙基和戊_4_炔基(pent-4-inyl)。
[0034] 在本發(fā)明的上下文中，C2-Ciq鏈烯基表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈經(jīng)，其中一個(gè)或多個(gè)碳-碳鍵是不飽和的，并且一個(gè)CH2部分可以被替換為0(醚 橋）<X2 -C5鏈烯基的非限制性實(shí)例有乙烯基、丙-2_烯基、丁_3_烯基、3-甲基丁_2_烯基、2-甲 基丁 _3_烯基和3_甲基丁 _3_烯基。
[0035]在本發(fā)明的上下文中，C2-Ciq炔基表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烴，其中一個(gè)或多個(gè)碳-碳鍵是雙重不飽和的，并且一個(gè)CH2部分可以被替換為0(醚 橋）。炔基部分可以既包含雙重不飽和的碳-碳鍵，又包含單不飽和的碳-碳鍵。
[0036] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語芳基表示環(huán)狀的芳香烴。在本發(fā)明的上下文中，雜芳基 是指包含一個(gè)或幾個(gè)氮、氧和/或硫原子的芳基。芳基或雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)選自如下 的官能基團(tuán)取代：COOR 5、CONR52、C (NH) NR52、CN4H2、NR52、⑶ R5、OR5、CF3、OCF3、SCF 3、SOCF3、 SO2CF3、CN、N02、F、Cl或Br，每個(gè)R5獨(dú)立于任何其他R 5，為氫或C1-C4烷基。這樣的官能基團(tuán)可 以提高本發(fā)明的化合物在含水介質(zhì)中的溶解性。
[0037] 在本發(fā)明的上下文中，雜脂環(huán)表示環(huán)狀的飽和的或部分不飽和的烴，但不是芳香 經(jīng)。雜脂環(huán)的非限制性實(shí)例有硫雜環(huán)戊燒(thiolane)、咪唑燒、吡唑燒、B惡唑燒、異嚼唑燒、 噻唑烷、二氧戊環(huán)、二硫戊環(huán)、哌啶、四氫呋喃、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二噁烷、二噻烷、氮雜 環(huán)庚燒、氧雜環(huán)庚燒和硫雜環(huán)庚燒(thiepane)。
[0038] 下面的實(shí)施方式涉及根據(jù)式1或式A的化合物。
[0039] 在某些實(shí)施方式中，R'為未被取代的C1-C5烷基。
[0040] 在某些實(shí)施方式中，R'為C2-C5鏈烯基。在某些實(shí)施方式中，R'為C 2-C5炔基。
[0041 ] 在某些實(shí)施方式中，其中R' SC1-C1Q烷基、C1-C5烷基、C 2-Ciq或C2-C5鏈烯基，或C2- C10或C2-C5炔基，R'被1、2或3個(gè)選自如下的官能團(tuán)取代：C(NH)NR 52、CN4H2、NR52、⑶0R5、 CONR52、COR5、CF3、OCF3、SCF 3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO 2、F、Cl 和Br，其中每個(gè) R5獨(dú)立于任何其 它R5，為氫或C1-C4烷基。在某些實(shí)施方式中，R 5為未被取代的C1-C4烷基。在某些實(shí)施方式中， R'為單取代的C1-Ciq烷基、C2-Ciq或C 2-C5鏈烯基，或C2-Ciq或C2-C 5炔基，在ω位置(烷基/鏈烯 基/炔基鏈上的末端位置）上具有1個(gè)選自如下的官能團(tuán)（取代）：C(NH)NR 52、CN4H2、NR52、 COOR5、CONR52、COR5、CF3、OCF 3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO 2、F、Cl 和 Br，其中每個(gè) R5 獨(dú)立于 任何其它R5，為氫或未被取代的C1-C4烷基。
[0042]與上述討論的烷基部分類似，雜脂環(huán)可以被1、2或3個(gè)選自如下的官能團(tuán)取代：C (NH) NR52、CN4H2、NR52、COOR5、CONR52、COR 5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO 2CF3、OR5、CN、NO2、F、Cl 和 Br，其中每個(gè)R5獨(dú)立于任何其它R5，為氫或Ci-C4烷基。
[0043]在本發(fā)明的上下文中，C1-C4烷氧基部分表示通過氧(醚)連接至相應(yīng)部分的根據(jù)上 述定義的&_〇4烷基部分。
[0044] 在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為1或2,并且每個(gè)R1獨(dú)立于任何其他R1，為_C(=0) 0R 2a、-C(=0)NR2a2、-C(=0)SR2a、-C(=S)0R2a、-C(NH)NR 2a2、CN4H2、-NR2a2、-C(=0)R2a、-C( = S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF 3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、_CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，每個(gè)R 2a 獨(dú)立于任何其他R2a，為氫、CH3、C2H5、C 3H7或C4H9，特別地每個(gè)R2a為氫。
[0045] 在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為1或2，并且每個(gè)R1獨(dú)立于任何其他R 1，S-CN、-CF3、_ OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF 3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為1或2，并且每 個(gè)R 1獨(dú)立于任何其他R1，為-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF 3或-SO2CF3。在某些實(shí)施方式中，R1n中的η 為1或2，并且每個(gè)R1獨(dú)立于任何其他R1，為-F、-C1、-Br或-I 〇
[0046] 在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為2,并且每個(gè)R1獨(dú)立于任何其他RSS-Ct-CFs、-0CF 3、-F、-C1、-Br或-I。在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為2，并且每個(gè)R1獨(dú)立于任何其他R 1，為-CN 或-CF3o
[0047] 在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為2,并且兩個(gè)R1中的一個(gè)在苯部分的連接位置的鄰 位，而另一個(gè)R 1在苯部分的連接位置的間位。在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為2,每個(gè)R1獨(dú)立 于任何其他R 1，為-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF 3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特別地每個(gè)R1 獨(dú) 立于任何其他R1，為-^-0?3、-(^^3、4、-(：1或-8^并且兩個(gè)1? 1中的一個(gè)在苯部分的連接位 置的鄰位，而另一個(gè)R1在苯部分的連接位置的間位。
[0048] 在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為2，每個(gè)R1獨(dú)立于任何其他R 1，為-CN或-CF3，并且兩 個(gè)R1中的一個(gè)在苯部分的連接位置的鄰位，而另一個(gè)R1在苯部分的連接位置的間位。在某些 實(shí)施方式中，R1n中的η為2，并且兩個(gè)R1中的一個(gè)為-CF3，在苯部分的連接位置的鄰位，而另 一個(gè)R 1為-CN，在苯部分的連接位置的間位。
[0049]在某些方式中，R1n 中的 η為 1，并且R1 S-CN、-CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為1，并且R 1為-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特別地 R1S-SCF3t3
[0050]在某些實(shí)施方式中，R1n中的η為1，并且R1在苯部分的連接位置的對位。在某些實(shí)施 方式中，R1n中的η為 I，R1 為-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特別地 R1為-SCF3、