專利名稱：噻唑基酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新化合物，即噻唑基酰胺衍生物，其制備方法以及其作為藥物，特別是作為抗病毒藥物的用途。
2-氨基噻唑-5-磺酰胺是C.Ziegler等在J.Org.Chem.25，1960，1454-1455的文章中已知的，此外，德國第2101640號公開(Offenlegungsschrift)中描述了具有除草作用的N-噻唑-2-基-酰胺和-脲。
WO97/24343涉及具有抗皰疹病毒性能的苯基噻唑衍生物。
WO99/42455同樣涉及具有抗皰疹病毒性能的苯基噻唑衍生物。
WO99/47507涉及具有抗皰疹病毒性能的1.3.4-噻二唑衍生物。
本發(fā)明涉及新的化合物，它們是通式(I)的噻唑基酰胺衍生物和其鹽 其中R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯苯基氨基羰基，或為(C1-C6)-烷基，其任選被1至3個選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、基團 或 其中R2’表示氫或(C1-C4)-烷基，具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過該氮原子連接，任選通過氮原于連接的3-至8元飽和或不飽和、具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的非芳香雜環(huán)和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團 其中R8和R9各自相同或不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側基，或表示下式的基團 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-?；?、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C6)-?；?、(C1-C6)-烷氧基、羧基、 其中R4’表示氫，-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個選自S或O的雜原子或基團或-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經該氮原子相連接，或被下式的基團取代 或 其中R16表示氫或(C1-C6)-烷基，
R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基可任選被1至3個選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被琑6表示苯基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?sulfoxy)、(C1-C6)-烷基磺?；?、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經一個氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團取代 -任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；被驶?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺?；⑷芜x經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，-(C2-C6)-鏈烯基和下式的基團- -OR19、- -NR20R21或-CO-NR22R23、- 咔唑、二苯并呋喃或二苯并噻吩、- 呫噸或9，10-二氫吖啶，其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；蛘逺19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素1至3取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述的(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-?；槐交虮痪哂兄炼?個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
本發(fā)明化合物生理上可接受鹽可以是例如本發(fā)明物質與無機酸、羧酸或磺酸的鹽。尤其優(yōu)選例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
此外，可提及的鹽是與常用堿所成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或由氨或有機胺如二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二松香胺、1-Ephenamin或甲基哌啶衍生的銨鹽。
根據取代基的類型，本發(fā)明的化合物可以立體異構的形式存在，其為像和鏡像關系(對映異構體)或非像和鏡像關系(非對映異構體)。本發(fā)明既涉及這些對映異構體或非對映異構體，又涉及其各種混合物。外消旋形式，如非對映異構體，同樣可按已知方式被分離成單一的立體異構體組分。
本發(fā)明范圍還包含這樣的化合物，其只有在體內才被轉化成原來的式(I)活性化合物(所謂的前藥)。
(C1-C6)-烷基適當的是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗屑谆?、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。尤其優(yōu)選具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基((C1-C3)-烷基)。
鹵代-(C1-C6)-烷基適當的是指如上定義的(C1-C6)-烷基，并且具有1-3個鹵素原子，即F、Cl、Br和/或I，優(yōu)選氯或氟作為取代基，可提及的實例有三氟甲基、氟甲基等。
羥基-(C1-C6)-烷基適當的是指如上定義的(C1-C6)-烷基，并且具有1-3個羥基作為取代基，可提及的實例有羥基甲基等。
在本發(fā)明上下文中(C2-C6)-鏈烯基適當的是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。可提及的實例有乙烯基、正丙-2-烯-1-基和正丁-2-烯-1-基。優(yōu)選具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。
(C1-C6)-烷氧基適當的是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基。可提及的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。尤其優(yōu)選具有1-3個碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷氧基。
鹵代-(C1-C6)-烷氧基適當的是指單或多鹵代的(C1-C6)-烷氧基。關于(C1-C6)-烷氧基部分及鹵素的定義參見上述定義。鹵代-(C1-C6)-烷氧基的實例包含一或多部分氯代和/或氟代或全氟代的(C1-C6)-烷氧基，如三氟甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、戊氟乙氧基、三氟甲基甲氧基等。
具有至多6個氟原子的部分氟代-(C1-C6)-烷氫基適當的是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其可被1至6個，優(yōu)選1至4個，更優(yōu)選1至3個氟原子取代。優(yōu)選具有1至4個碳原子和1至4個氟原子的直鏈或支鏈烷氧基。可提及的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基，其各具有1-4個氟原子。特別優(yōu)選的是(1.3-二氟丙-2-基)-氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
(C1-C6)-烷硫基適當的是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，優(yōu)選具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷硫基?？商峒暗膶嵗屑琢蚧?、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。尤其優(yōu)選具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基(C1-C3)-烷硫基。
(C1-C6)-烷氧基羰基適當的是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基，優(yōu)選具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基羰基?？商峒暗膶嵗屑籽趸驶?、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。尤其優(yōu)選具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基羰基。
單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基在本發(fā)明上下文中適當的是指氨基甲酰基(H2N-CO-)，其中的一個或兩個氫原子被(C1-C6)-烷基替代。關于(C1-C6)-烷基的定義參見上面關于(C1-C6)-烷基的說明?？商峒暗膶嵗屑谆被驶⒍谆被驶?。
單-或二-(C1-C6)-?；被诒景l(fā)明上下文中適當的是指氨基(H2N-)，其中的一個或兩個氫原子被(C1-C6)-?；娲ｊP于(C1-C6)-?；亩x參見上面關于(C1-C6)-?；恼f明?？商峒暗膶嵗?C1-C6)-烷?；缭?C1-C6)-?；亩x中提到的。
(C1-C6)-烷基亞硫?；m當的是基團(C1-C6)-烷基-S(＝O)-，其中關于(C1-C6)-烷基可參見上述關于該基團的定義。
(C1-C6)-烷基磺?；m當的是基團(C1-C6)-烷基-SO2-，其中關于(C1-C6)-烷基可參見上述關于該基團的定義。
(C6-C10)-芳基一般表示具有6至10個碳原子的芳基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
(C1-C6)-?；诒景l(fā)明上下文中適當的是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈?；??？商峒暗膶嵗屑柞；?、乙酰基、丙酰基、異丙酰基、正丁?；惗□；臀祯；?。優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈?；?。特別優(yōu)選乙?；?。
(C3-C8)-環(huán)烷基在本發(fā)明上下文中是指環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選可提及環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。(C3-C6)-環(huán)烷基相應地表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
鹵素在本發(fā)明上下文中一般表示氟、氯、溴和碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。特別優(yōu)選的是氟和氯。
(C1-C6)-烷?；诒景l(fā)明上下文中表示甲?；约?C1-C5)-烷基羰基，其中(C1-C5)-烷基可以是具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如乙?；⒈；?、丁?；?、戊?；?br> 具有至多3個選自S、O和/或N雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、N-三唑基、噁唑基或咪唑基。優(yōu)選吡啶基、呋喃基、噻唑基和N-三唑基。
具有至多3個選自S、O和/或N的雜原子的5-至6-元芳香苯并稠合雜環(huán)例如表示苯并咪唑基。
5-至6-元經氮原子連接的飽和雜環(huán)，其可由兩個取代基與其連接的氮原子一起形成并且可任選含有另一個選自S或O的雜原子或基團-NR15，其中R15如上述定義，在本發(fā)明上下文中一般表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基，特別優(yōu)選的是嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和硫代嗎啉基。
任選經氮原子連接的、具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和非芳香雜環(huán)包括例如上述5-至6-元經氮原子連接的飽和雜環(huán)以及3-、7-和8-元雜環(huán)，例如氮丙啶(如1-氮雜環(huán)丙-1-基)、氮雜環(huán)丁烷(如1-氮雜環(huán)丁-1-基)和氮雜_(如1-Azepan-1-y1)。不飽和的雜環(huán)在環(huán)中可包含1-2個雙鍵。
在R10的含義中天然存在的α-氨基酸的側鏈基團例如包括氫(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(纈氨酸)、2-甲基-丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基-丙-1-基(異亮氨酸)、與氨基的氮原子相連的丙-1，3-二基(脯氨酸)、與氨基的氮原子相連的2-羥基丙-1，3-二基(羥基脯氨酸)，下式的基團 (色氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、甲基硫基乙基(甲硫氨酸)、羥基甲基(絲氨酸)、對羥基芐基(酪氨酸)、1-羥基-乙-1-基(蘇氨酸)、巰甲基(半胱氨酸)、氨基甲?；谆?天冬酰胺)、氨基甲?；一?谷氨酰胺)、羧基甲基(天冬酸)、羧基乙基(谷氨酰胺酸)、4-氨基丁-1-基(賴氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)，咪唑-4-基甲基(組氨酸)、3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)、巰乙基(高胱氨酸)、羥基乙基(高絲氨酸)、4-氨基-3-羥基丁-1-基(羥基賴氨酸)、3-氨基-丙-1-基(鳥氨酸)等。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及權利要求1的通式(I)化合物及其鹽 其中，R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯苯基氨基羰基，或為(C1-C6)-烷基，其任選被1至3個選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、基團 或 具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過該氮原子連接，任選通過氮原子連接的3-至8-元飽和或不飽和、具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的非芳香雜環(huán)和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團 其中R8和R9各自相同或不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側基，或表示下式的基團 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-?；?、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個選自S或O的雜原子或基團-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經該氮原子相連接，或被下式的基團取代 或 其中R16表示氫或(C1-C6)-烷基，R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任選被1至3個選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被?，R6表示苯基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經一個氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團取代 -任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，和下式基團- -OR19、- -NR20R21或-CO-NR22R23，
其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；蛘逺19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素1至3取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-?；?，被苯基或被具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
在一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R1表示氫或(C1-C6)-烷基。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R2和R3各自獨立地表示氫或(C1-C6)-烷基。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R4表示氫或(C1-C6)-烷基。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R5表示氫。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R6表示苯基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、羥基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、和/或氰基，和-任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其任選可被一至2個鹵原子取代。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及具有下式的化合物和其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如權利要求1所定義，R26和R27相同或不同并且表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、具有至多6個氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷基、基團-OR19、-NR20R21或-CO-NR22R23，其中R19為苯基，其本身任選被式-NR24R25的基團取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，或R19為(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素一至三取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-?；?、苯基或被具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和前述芳雜環(huán)任選被鹵素和/或羥基的相同或不同基團一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，R28表示(C6-C10)-芳基，其任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，或R28表示任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基。
特別優(yōu)選的是例如下式的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯苯基]-4-基-N-甲基乙酰胺化合物 下式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺化合物 以及下式的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺化合物 和其可藥用鹽。此外，本發(fā)明涉及通式(IV)化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7各自具有式(I)規(guī)定的含義，和D為鹵素原子。
本發(fā)明進一步涉及制備通式(I)化合物的方法，其特征為，[A]通式(II)的化合物 其中R1、R2、R3和R4各具有上述含義，與通式(III)化合物在惰性溶劑中，任選在堿和/或助劑存在下反應生成式(I)化合物 其中A表示離去基團，如鹵素，優(yōu)選氯，或羥基，和R5、R6和R7各具有上述含義，[B]通式(IV)化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7各具有上述含義，和D為鹵素原子，優(yōu)選氯與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應生成式(I)化合物HNR2R3(V)其中R2和R3各具有上述含義。[C]通式(X)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27各具有上述含義，和E為三氟甲磺酸酯基(Trifluormethansulfonat)或鹵素，優(yōu)選溴或碘，與通式(XI)的硼酸或錫烷R28M (XI)其中R28具有上述含義和M可以是例如三-(C1-C6)-烷基甲錫烷基，如三甲基甲錫烷基或硼酸基，在惰性溶劑中，在鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，任選在堿，如磷酸鉀存在下在50-140℃溫度下反應生成式(XIV)的化合物 和[D]通式(XII)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27各具有上述含義，和M具有上述含義，與通式(XIII)的三氟甲磺酸酯或鹵化物R28E (XIII)其中R28具有上述含義和E具有上述含義，在惰性溶劑中，在鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，任選在堿，如磷酸鉀存在下在50-140℃溫度下反應生成式(XIV)的化合物。
本發(fā)明方法[A]可通過下述反應式舉例說明 縮寫表示HOBt1-羥基-1H-苯并三唑EDCN′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺×HClDMFN，N-二甲基甲酰胺本發(fā)明方法[C]可通過下述反應式舉例說明 縮寫表示DMFN，N-二甲基甲酰胺本發(fā)明方法[D]可通過下述反應式舉例說明 縮寫表示DMFN，N-二甲基甲酰胺用于方法[A]、[B]、[C]和[D]的合適溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的常用溶劑，對此優(yōu)選醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或烴類，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油級分或鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈。同樣可應用這些溶劑的混合物。優(yōu)選DMF。
用于本發(fā)明方法[A]的合適的堿是普通的無機或有機堿，對此優(yōu)選有機胺類(三烷基(C1-C6)胺類)如三乙基胺，或雜環(huán)如1.4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶或嗎啉。優(yōu)選三乙基胺。
本身已知的脫水或偶聯試劑適合作為助劑，如碳化二亞胺類，例如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺(EDC)，或羰基化合物如羰基二咪唑(CDI)或異丁基-氯甲酸酯，或1.2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸酯，或磷化合物如丙烷膦酸酐、磷酸二苯基酯疊氮化物、苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)或脲鎓(Uronium)-化合物如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、或甲磺酰氯，任選在助劑如N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑存在下。
一般情況下，基于1摩爾式(III)化合物，堿的用量為0.05摩爾-10摩爾，優(yōu)選1摩爾-2摩爾。本發(fā)明方法一般在-50℃至+100℃，優(yōu)選-30℃至+60℃下進行。
本發(fā)明方法一般在常壓下進行，但也可在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴下)進行。
通式(II)化合物可按例如如下制備通過將通式(VI)化合物 其中R1具有上述含義，與氯磺酸/SOCl2體系反應轉化成通式(VII)的化合物 其中R1具有上述含義，然后與通式(V)的胺類
HNR2R3(V)其中R2和R3各具有上述含義，在惰性溶劑中制得通式(VIII)化合物 其中R1、R2和R3各具有上述含義，并且在最后與通式(IX)的胺類在惰性溶劑中在堿存在下反應H2N-R4’(IX)其中R4’具有上述R4的含義并且與其相同或不同，但不是氫。
與氯磺酸/SO2Cl的反應首先在室溫下，然后在所提及醚的回流溫度下進行。
該反應一般在常壓下進行，但也可在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴下)進行。
對于與通式(V)的胺類的反應合適的溶劑是醇類，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。優(yōu)選甲醇。
與通式(V)的胺類的反應首先在室溫下，然后在所提及醚的回流溫度下進行。
該反應一般在常壓下進行，但也可在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴下)進行。
與通式(IX)化合物的反應在醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲基醚中進行，優(yōu)選甲醇。
可用的合適堿為一般無機或有機堿，對此優(yōu)選有機胺類(三(C1-C6)-烷基胺類，如三乙胺)或雜環(huán)如1.4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。優(yōu)選三乙基胺。
一般情況下，基于1摩爾式(VIII)化合物，堿的用量為0.05摩爾-10摩爾，優(yōu)選1摩爾-2摩爾。
通式(VI)的化合物部分是已知的或可按照常規(guī)方法制備[參見Hantzsch，Chem.Ber.1927，60，2544]。
通式(VII)和(VIII)化合物是新化合物并可如上述制備。
通式(V)和(IX)胺類是已知的。
通式(III)的化合物是已知的或可按照文獻已知的方法制備。
通式(III)的聯苯基甲基甲酸-或聯苯基乙酸衍生物可按照本身已知的方法，通過過渡金屬催化的，例如鈀催化偶聯反應，例如Suzuki或Stille偶聯制備。通式(III)的吡啶基苯基甲基甲酸衍生物是文獻已知的(參見，例如M.Artico等在Eur.J.Med.Chem.(1992)27，219-228)或按本身已知的方法制備。下列反應路線A、B、C和D舉例說明由相應的硼酸合成聯苯基乙酸衍生物以及由相應的甲錫烷基化合物合成吡啶基苯基乙酸衍生物 其中R5和R7是氟的通式(III)化合物例如可通過下面的反應路線表示的方法制備 其中，用DAST(N，N-二乙基氨基三氟化硫)的氟化按照J.Fluor.Chem.61，1993，117進行。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其含有通式(I)化合物與至少一種可藥用載體或賦型劑的混合物。
本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物用于制備藥物，特別是治療和/或預防病毒感染，如皰疹病毒，特別是單純性皰疹病毒的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物，優(yōu)選N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物，更優(yōu)選N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯苯基]-4-基乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途，特別是所述衍生物用于制備治療和/或預防人類或動物病毒感染，如被皰疹病毒，尤其是被單純性皰疹病毒感染的藥物的用途。N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物、N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物和N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯苯基]-4-基乙酰胺衍生物在此是指由N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺、N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺和N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯苯基]-4-基乙酰胺的一個或多個氫原子被取代而衍生的化合物。
本發(fā)明的通式(I)化合物表現出不可預見的令人驚奇的作用譜。它們對皰疹viridae的代表物，特別是對單純性皰疹病毒(HSV)表現出抗病毒作用。因此它們適用于治療和預防由皰疹病毒，尤其是由單純性皰疹病毒引起的疾病。體外活性病毒和細胞使HSV(HSV-1 Walki、HSV-1F或HSV-2G)在下列條件下在Vero-細胞(ATCC CCL-81)上繁殖在細胞培養(yǎng)瓶中的M199培養(yǎng)基(5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100 IU/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素)中于37℃和5％CO2下培養(yǎng)該細胞。每周2次各按1∶4分離細胞。對于感染，移走培養(yǎng)基，將該細胞用Hank′s溶液洗滌，用0.05％的胰蛋白酶、0.02％的EDTA(Seromed L2143)分離并按4×105個細胞/ml的密度在上述條件下培養(yǎng)24小時。然后分出培養(yǎng)基并且按2ml/175cm2表面積加入具有m.o.i＜0.05的病毒溶液。在所述條件下培養(yǎng)1小時后，將培養(yǎng)基補至50ml/175cm2-瓶。感染3天后培養(yǎng)物表現出明顯的細胞病跡象。通過兩次冷凍(-80℃)和解凍(37℃)釋放病毒。通過離心(300g，10min，4℃)分出細胞碎片，上清液等分后在-80℃冷凍。
病毒滴度通過蝕斑試驗測定。為此將Vero細胞按照4×105個細胞/孔的密度種在24孔板中并在溫育(37℃，5％ CO2)24小時后用10-2-10-12(100μl接種物)的病毒儲備液的稀釋液感染。感染1小時后將培養(yǎng)基移走并用1ml遮蓋培養(yǎng)基(0.5％甲基纖維素、0.22％碳酸氫鈉、2mM谷氨酰胺、100IU/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、5％的胎牛血清于含有Earl鹽的MEM-伊格爾培養(yǎng)基)覆蓋細胞并溫育3天。然后用4％的福爾馬林固定細胞1小時，用水洗滌，用Giemsa(Merck)染色30min并隨后洗滌和干燥。用蝕斑計數器確定病毒滴度。用于試驗的病毒儲備液滴度為1×106/ml-1×108/ml。
抗HSV效果在-篩選體系于96-孔微滴度板中，用神經元、淋巴和上皮源的各種細胞系，如Vero(綠猴的腎細胞系)、MEF(鼠胚胎成纖維細胞)、HELF(人胚胎成纖維細胞)、NT2(人神經元細胞系)或Jurkat(人淋巴T細胞系)測定。所述物質對細胞致病作用蔓延的影響通過與對比物質阿昔洛韋鈉(ZoviraxR，一種批準的臨床抗皰疹化學治療藥)比較測定。
在微滴度板(例如96孔MTP)上按終濃度250-0.5μM(微摩爾)兩次重復測定溶于DMSO(二甲基亞砜)的物質(50mM)(4種物質/板)。在有效物質的情況下，通過多塊板繼續(xù)進行稀釋至0.5pM(皮摩爾)。還測定這些物質的毒性和細胞生長抑制作用。在微滴度板上用培養(yǎng)基對所述物質進行適當稀釋(1∶2)后，將細胞懸浮液(1×104個細胞/孔)，如在含有5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的M199(培養(yǎng)基199)中的Vero細胞或在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的EMEM(Eagle′s最低必需培養(yǎng)基)中的MEF-細胞、或在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的EMEM中的HELF-細胞或含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、非必需氨基酸和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的DMEM(4.5mg/l葡萄糖加吡多醇)中的NT2-和Jurkat-細胞加到各孔中并且用合適量的相應病毒(對HELF、Vero和MEF細胞具有m.o.i(感染的多樣性)為0.0025以及對NT2-和Jurkat-細胞m.o.i為0.1的HSV-1F或HSV-2G)感染相關孔中的細胞。然后將所述板在37℃的CO2-培養(yǎng)廂中(5％CO2)溫育數天。此后，例如在不含所述物質的病毒對照中Vero-細胞的Zellrasenin從25個感染中心開始，被HSV-病毒的細胞致病作用完全溶解或破壞(100％ CPE)。開始用顯微鏡目視評價所述板，然后用熒光染色進行分析。對此，將MTP的所有孔的細胞上清液吸出，加入200μl PBS-洗液，將PBS吸出并且加入200μl熒光染料溶液(熒光素二乙酸酯，10μg/ml于PBS中)，在30-90min的溫育時間后將測試板在熒光分析儀上于激發(fā)波長為485nm和發(fā)射波長為538nm處檢測熒光。
一些化合物的試驗結果概括于下表中。
表
在本文中，IC50是指與未感染的細胞對照(100％值)相比半數最大熒光強度。IC50-值也可以參照合適的活性化合物對照(參見該試驗的描述在合適濃度的具有抗皰疹作用的物質如20μM Zovirax存在下感染的細胞)。這種活性化合物對照達到細胞對照的熒光強度的約85-95％。
優(yōu)選的是本發(fā)明的N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物，其在上述體外篩選試驗體系中的IC50(HSV-1 F/Vero)優(yōu)選小于50μM，更優(yōu)選小于25μM并且特別優(yōu)選小于10μM。
因此，本發(fā)明的化合物是治療和預防皰疹病毒，尤其是單純性皰疹病毒引起的疾病有用的活性化合物?？膳e例提及的適應癥范圍是1)治療和預防顯示出癥狀，例如唇皰疹、生殖器皰疹及HSV相關的角膜炎、腦炎、肺炎、肝炎等的病人中皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染。
2)治療和預防免疫抑制的病人(例如AIDS病人，癌癥病人、具有遺傳性免疫缺陷的病人、移植的病人)中皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染3)治療和預防新生兒和小兒皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染4)治療和預防皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染，和皰疹陽性病人，尤其是單純性皰疹陽性病人以抑制其復發(fā)(抑制治療)體內作用動物6周齡的雌性小鼠，BALB/cABom種，得自商業(yè)培育者(BomholtgardBreeding and Research Centre Ltd.)。感染將動物于密封玻璃容器中用乙醚(Merck)麻醉。
用Eppendorf移液管將50μl病毒儲備液的稀釋液(感染劑量5×104Pfu)加到麻醉動物的鼻子中。該感染劑量在90-100％的動物中通過具有顯著的呼吸和中樞神經癥狀的全身感染在平均5-8天死亡。治療和評價感染6小時后用0.1-100mg/kg體重的劑量每天7時、14時和19時三次處理動物，連續(xù)5天。將所述物質事先溶于DMSO中并在纖基乙酸鈉/PBS(Hoechst)中再懸浮(終濃度1.5％ DMSO，0.5％纖基乙酸鈉于PBS中)。
在最后一次給藥后，繼續(xù)觀察動物并確定死亡時間。
生存曲線的比較表明實施例57的化合物，例如對HSV-2的ED50為約0.7mg/kg，其中ED50意思是在該劑量下存活50％的動物。
可按已知方式，用惰性、無毒的可藥用載體和溶劑將這些新的活性物質轉化成常規(guī)制劑，如片劑、糖衣片、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液劑。其中治療量的活性化合物各應以約總混合物的0.5-90％重量的濃度存在，即以足夠達到給定劑量范圍的量存在。
例如通過將活性物質添加到溶劑和/或載體物質中，任選使用乳化劑和/或分散劑制備制劑，若可能例如在使用水作為稀釋劑的情況下，可任選使用有機溶劑作為溶解助劑。
給藥按常規(guī)方式進行，優(yōu)選口服、胃腸外或局部給藥，尤其是經舌或靜脈給藥。
對于胃腸外給藥可施用合適流體載體材料的活性物質溶液。
已有利地證明，在一般情況下靜脈用藥量為約0.001-20mg/kg，優(yōu)選約0.01-10mg/kg體重以獲得有效的結果，而在口服給藥的情況下，劑量為約0.01-30mg/kg，優(yōu)選0.1-20mg/kg體重。
盡管如此，在特定需要的情況下需要偏離上述劑量給藥，即取決于體重或給藥方式、個體對該藥物的反應、其制劑的類型和給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下低于上述最低劑量已經足夠，而在其他情況下必需超過上述最高劑量。在較高給藥劑量的情況下，可有價值地建議在一天時間內將其分成幾次給藥。
任選有用的是將本發(fā)明化合物與其他活性物質，尤其是與抗病毒活性物質聯合。
原料實施例I2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰基氯
在室溫下，將150g(1.12mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑滴加到331g(2.81mmol)氯化亞砜的653g(5.61mmol)氯磺酸溶液中。加熱回流該溶液48h，然后將該混合物傾倒到3升冰水中并用4×400ml二氯甲烷萃取。合并的有機相用2.5升水洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。粗產物經蒸餾后得到233.7g油狀產物(沸點87-96℃，0.7mbar，GC98.1％，收率89.6％)。實施例II2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺 在-10℃下，向208g(95％濃度，0.9mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺?；鹊?000ml四氫呋喃溶液中滴加117.7g(1.8mol)26％濃度的氨水溶液。撤掉冷卻浴，繼續(xù)攪拌2小時并隨后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮反應混合物。粗產物未經進一步純化用于下一步。實施例III4-甲基-2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-5-磺酰胺 在室溫下，將144g(0.576mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺加到600ml乙腈中，并在室溫下滴加147g(1.9mol)40％濃度的甲基胺水溶液。在50℃下再攪拌反應混合物6h并隨后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。殘余物用水處理，抽濾并干燥。收率78g(66％)熔點194℃實施例IV2-氟苯基硼酸 在氬氣氛下，將155g(0.86mol)2-氟溴苯加到732ml無水四氫呋喃中并在-78℃下慢慢加入600ml 1.6M的正丁基鋰己烷溶液。然后在-78℃下繼續(xù)攪拌2小時。隨后在-78℃下滴加298ml(1.28mol)硼酸三甲基酯。1小時后撤去冷卻并過夜攪拌反應混合物溫熱至室溫。為后處理，在0℃下將反應混合物用346ml飽和的氯化銨溶液處理，其pH用1N HCl調至6并各用250ml二氯甲烷萃取水相三次。合并的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。得到米色固體狀的實施例IV。收率60.0g(48％)MS(EI，m/z)140(80％，[M]+)，96(100％，[C6H5F]+)實施例V(2′-氟-[1.1′-聯苯基]-4-基)乙酸甲基酯 在氬氣氛下，將47.6g(0.21mol)4-溴苯基乙酸甲基酯加到400ml無水四氫呋喃中，并在室溫下與320ml 1M的蘇打溶液和40g(0.28mol)2-氟苯基硼酸混合。加入7.0g(0，01mol)氯化二(三苯基膦)鈀(II)之后加熱回流18小時。冷卻后，用500ml水稀釋并各用300ml乙酸乙基酯萃取三次，合并的有機相分別用400ml飽和的氯化銨溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂干燥并減壓除去溶劑。經硅膠過濾(石油醚/乙酸乙基酯10∶1)后得到無色油狀實施例V。收率46.0g(94％)1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，7.18-7.46(m，4H)，7.40(d，J＝8.3Hz；2H)，7.56(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.7Hz；2H).實施例VI(2′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)乙酸 將26.5g(0.11mol)(2′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)乙酸甲基酯加到50ml乙醇中，并在室溫下用12.8g(0.19mol)小片狀氫氧化鉀的25ml水溶液處理，然后加熱回流4h。冷卻后減壓濃縮粗品混合物，將殘余物溶于100ml水中并用濃鹽酸酸化。過濾沉淀并用水洗滌多次后干燥固體物，得到白色結晶狀實施例VI。收率22.7g(91％)熔點102℃1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)3.74(s，2H)，7.18-7.47(m，4H)，7.41(d，J＝8.2Hz；2H)，7.57(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.6Hz；2H).實施例VII[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲基酯
在氬氣氛下，將7.85g(34.3mmol)4-溴苯基乙酸甲基酯加到95ml甲苯中并在室溫下用7.97g(61.7mmol)二異丙基乙基胺、9.50g(37.7mmol)2-三甲基甲錫烷基吡啶和0.4g(0.3mmol)四(三苯基膦)鈀(O)處理，然后加熱回流18h。冷卻后各用100ml 1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。棄掉有機相，將酸性和堿性水相中和，各用100ml二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥合并的有機相，減壓蒸出溶劑并經硅較色譜(甲苯/乙酸乙基酯梯度洗脫5∶1-1∶1)純化得到無色油狀實施例VII。收率1.6g(19％)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)3.64(s，3H)，3.76(s，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz；2H)，7.86-7.90(m，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz；1H)，8.05(d，J＝8.2Hz；2H)，8,67(d，J＝4.2Hz，寬峰；1H).實施例VIII[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸 將700mg(3.11mol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲基酯加到5ml四氫呋喃中，并在室溫下用6.2ml 1M氫氧化鉀水溶液處理，然后在室溫下攪拌18h，在減壓下除去大部分溶劑，殘余物用10ml水處理并用2N鹽酸調至pH值約為5。水相各用10ml二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相經硫酸鎂干燥并減壓除去溶劑得到固體形式的實施例VIII的化合物。收率300mg(46％)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)3.76(s，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz；2H)，8.00(td，J1＝7.7Hz，J2＝1.9Hz；1H)，8.07(d，J＝7.9Hz；1H)，8.15(d，J＝8.3Hz；2H)，8,78(dt，J1＝4.0Hz，J2＝0.9Hz；1H).制備實施例實施例15N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯苯基]-4-基-N-甲基乙酰胺 在室溫下，將138.2mg(0.65mmol)4-聯苯基乙酸和99.7mg(0.65mmol)1羥基-1H-苯并三唑水合物加到5ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(0.72mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和138.7mg(0.72mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，并在室溫下攪拌該混合物72h，然后將該混合物抽濾并且將殘余物從2-丙醇中重結晶得到白色固體。收率240mg(83.0％)熔點191℃1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δ/ppm)2.47(s，3H；部分與DMSO信號重疊)，3.71(s，3H)，4.20(s，2H)，7.32-7.70(m，11H)。實施例38N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺 在室溫下，將300mg(1.41mmol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸和190mg(1.41mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加到4ml二甲基甲酰胺中，加入307mg(1.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和284mg(1.48mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并在室溫下攪拌該混合物18h。然后減壓蒸出溶劑，殘余物用甲苯處理并再在減壓下除去溶劑，將殘余物在15ml水和3ml甲醇中攪拌，然后過濾并用20ml二氯甲烷萃取濾液。合并固體和二氯甲烷相并減壓除去溶劑得到白色固體狀的實施例38化合物。收率440mg(74.0％)熔點188-192℃MS(ESI，m/z)403(100％，[M+H]+)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)2.38(s，3H；部分與DMSO信號重疊)，3.64(s，3H)，4.15(s，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.32(d，J＝8Hz；2H)，7.58(s，2H)，7.82-7.96(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz；2H)，8.61(m；1H)。實施例57N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺 在室溫下，將17.33g(73.3mmol)(2′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)乙酸和9.9g(73.3mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加到600ml二甲基甲酰胺中，加入16.84g(81.4mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和15.58g(81.4mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并在室溫下攪拌該混合物18h。在50℃、高真空下除去大部分二甲基甲酰胺，殘余物用400ml二氯甲烷處理，然后各用350ml水和10％檸檬酸溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓下除去溶劑后得到白色固體狀的實施例57化合物。收率23.2g(76.0％)熔點211℃1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)2.58(s，3H)，3.73(s，3H)，4.07(s，2H)，5,91(s，2H)，7.13-7.46(m，4H)，7.34(d，J＝8.1Hz；2H)，7.56(d，寬峰，J＝8.1Hz；2H).實施例87N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′，5′-二氟-1，1′-聯苯基-4-基)-N-甲基乙酰胺 在室溫下，將1.00g(4.0mmol)(2′，5′-二氟[1，1′-聯苯基]-4-基)乙酸和0.54g(4.0mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加到15ml二甲基甲酰胺中，加入0.84g(4.0mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和0.77g(4.0mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并在室溫下攪拌該混合物18h，在50℃、高真空下除去大部分二甲基甲酰胺，殘余物各用50ml水攪拌過濾3次，用50ml異丙醇攪拌然后再過濾，減壓除去溶劑后得到淺黃色固體狀實施例87化合物。收率0.83g(47.3％)熔點184℃1H-NMR(400MHz，DMSO，δ/ppm)2.49(s，3H)，3.71(s，3H)，4.24(s，2H)，7.22-7.46(m，3H)，7.38(d，J＝8.2Hz；2H)，7.56(d，J＝8.2Hz；2H)，7.65(s，2H).實施例126N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰胺 將0.100g(0.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在室溫下加入0.110g(0.53mmol)[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸、0.070g(0.53mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和0.070g(0.53mmol)N，N′-二異丙基碳化二亞胺。在室溫下攪拌該溶液過夜，然后將該混合物倒入水中，水相用乙酸乙基酯萃取3次，合并的有機相用硫酸鈉干燥并濃縮，粗產物經制備HPLC(RP18-柱；流動相乙腈-水梯度洗脫)純化。收率0.11g(59％)LC-MS(方法SMKL-N1-1Low Vol HCl)保留時間3.65MS(ESD783(2Mz+H)，392(Mz+H).1H-NMR(300MHz，DMSO，δ/ppm)2.48(s，3H)，3.72(s，3H)，4.20(s，2H)，6.55(t，J＝2Hz；1H)，7.38(d，J＝7Hz；2H)，7.65(s，2H)，7.75(d，J＝2Hz；1H)，7.82(d，J＝7Hz；2H)，8.49(d，J＝2Hz；1H).
類似上述方法制備下表所列舉的化合物實施例編號結構沸點[℃]Rf-值 Rt[min]方法11862 1873 1704 1805 1546 167實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法7 1928 1869 10910 12811 18412 157實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法1315314 15415 19116 13317 17918 202實施例編號結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法19 1632015421 16122 15823 156實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法24 12925 105-10626 142-14327 139-14028_l5,6629179實施例編號 結構沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法3019031 19232 19333 20134 74-7535 125-127實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法36 15637_l0.11(CH2Cl2/MeOH96∶4)38 188-1923920840 17741200實施例編號結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法4227043 125-12744 16845 170-17246 9447188實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法48 15249 21650 10851 16152 80實施例編號結構 沸點[C]Rf-值 Rt[min]方法53 0.30(CH2Cl2/MeOH 100∶5)54 1605513056 11357 21158 230實施例編號 結構 沸點[℃]Rf-值 Rt[min]方法59 20260 145611906221963 68-7064 152實施例編號結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法65 165661226716868 2056918970 130實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法71 20272 10973 204741837523176 234實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法7723078232792648015081175實施例編號 結構 沸點[℃]Rf-值Rt[min]方法82 0.13(CH2Cl2/MeOH/NH310∶1∶0.1)83 0.10(CH2Cl2/MeOH/NH310∶1∶0.1)84 20285 3.38實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法863.187 184882158913890 180實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法91 19392 1369316194 117實施例編號 結構沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法85 15496 17497 15998 203實施例編號結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法99 202100 209101 16710281實施例編號 結構沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法103221104 234105 218106 225107 0.38(CH2Cl2/MeOH 100∶3)實施例編號 結構 沸點[℃]Rf-值 Rt[min]方法108 225109206110 234112 128113 217實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法114 187115156116199117 237實施例編號結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法118 204119 14812079121 223實施例編號 結構 沸點[℃]Rf-值 Rt[min]方法122 0.50(CH2Cl2/MeOH 100∶5)123 0.57(CH2Cl2/MeOH 100∶5)124 4,05125 159126 3,65實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法127 3,45128 3,1129 0.14(CH2Cl2/MeOH 100∶5)130 130實施例編號 結構 沸點[℃] Rf-值 Rt[min]方法131 130132 175在上述表中Rf-值表示硅較薄層色譜的保留指數。SMKL-N1-1指下述LC-MS-方法方法 SMKL-N權利要求
1.通式(I)化合物和其鹽 其中R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯苯基氨基羰基，或表示(C1-C6)-烷基，其任選被1至3個選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、基團 或 其中R2’表示氫或(C1-C4)-烷基，具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過該氮原子連接，任選通過氮原子連接的3-至8-元飽和或不飽和、具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的非芳香雜環(huán)，和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團 其中R8和R9相同或相互不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側基，或表示下式的基團 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷氧基、羧基、 其中R4’表示氫，-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個選自S或O的雜原子或基團或-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經該氮原子相連接，或被下式的基團取代 或 其中R16代表氫或(C1-C6)-烷基，R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任選被1至3個選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被?，R6表示苯基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經一個氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和、非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團取代 -任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；被驶?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺?；?、任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，-(C2-C6)-鏈烯基和下式的基團--OR19、--NR20R21或-CO-NR22R23、-咔唑、二苯并呋喃或二苯并噻吩、-呫噸或9，10-二氫吖啶，其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，或者R19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素1至3取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-?；槐交虮痪哂兄炼?個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
2.按照權利要求1的通式(I)化合物及其鹽 其中，R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯苯基氨基羰基，或表示(C1-C6)-烷基，其任選被1至3個選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、基團 或 具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過該氮原子連接，任選通過氮原子連接的、具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和非芳香雜環(huán)和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團 其中R8和R9相同或不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側基，或表示下式的基團 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-?；?、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷氧基、-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個選自S或O的雜原子或基團或-NR15，且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經該氮原子相連接，或被下式的基團取代 或 其中R16表示氫或(C1-C6)-烷基，R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任選被1至3個選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被?，R6表示苯基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺?；?、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經一個氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和、非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團取代 -任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫酰基、(C1-C6)-烷基磺?；?、任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，- 任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，和下式的基團- -OR19、- -NR20R21或-CO-NR22R23，其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，或者R19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素一至三取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-酰基，被苯基或被具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
3.按照權利要求1或2的通式(I)化合物，其中R1表示氫或(C1-C6)-烷基。
4.按照權利要求1、2或3的通式(I)化合物，其中R2和R3各自獨立地表示氫或(C1-C6)-烷基。
5.按照權利要求1、2、3或4的通式(I)化合物，其中R4表示氫或(C1-C6)-烷基。
6.按照權利要求1、2、3、4或5的通式(I)化合物，其中R5表示氫。
7.按照權利要求1、2、3、4、5或6的通式(I)化合物，其中R6表示苯基，其可任選被一至三個選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、羥基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、和/或氰基，和-任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)。
8.具有下式的結構的按照權利要求1的通式(I)化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5和R7各如權利要求1所定義，R26和R27相同或不同并且表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、具有至多6個氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、基團-OR19、-NR20R21或-CO-NR22R23，其中R19為苯基，其本身任選被式-NR24R25的基團取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；騌19為(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素一至三取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-酰基、苯基或被具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和前述芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，R28表示(C6-C10)-芳基，其任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，或R28表示任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任選經過氮原子連接的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基。
9.按照權利要求1的下式的化合物及其可藥用鹽
10.按照權利要求1的下式的化合物及其可藥用鹽
11.按照權利要求1的下式的化合物及其可藥用鹽
12.按照權利要求1的下式的化合物
13.按照權利要求1的下式的化合物
14.通式(IV)的化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7具有權利要求1中給出的含義，和D為鹵素原子。
15.制備按照權利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征為，[A]通式(II)的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有權利要求1中給出的含義，與通式(III)化合物在惰性溶劑中，任選在堿和/或助劑存在下反應 其中A表示離去基團，和R5、R6和R7具有權利要求1中給出的含義，或[B]通式(IV)化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7具有權利要求1中給出的含義，和D為鹵素原子，優(yōu)選氯，與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應HNR2R3其中R2和R3具有權利要求1中給出的含義，[C]通式(X)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27具有上述含義，和E為三氟甲磺酸酯基或鹵素，與通式(XI)的硼酸或錫烷R28M (XI)其中R28具有上述含義和M可以是例如三-(C1-C6)-烷基甲錫烷基或硼酸基，在惰性溶劑中，在鈀催化劑，任選在堿存在下在50-140℃溫度下反應生成是式(XIV)的化合物 和[D]通式(XII)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27具有上述含義，和M具有上述含義，與通式(XIII)的三氟甲磺酸酯或鹵化物R28E (XIII)其中R28具有上述含義和E具有上述含義，在惰性溶劑中，在鈀催化劑存在下，任選在堿存在下在50-140℃溫度下反應生成是式(XIV)的化合物。
16.用作藥物的按照權利要求1的化合物。
17.一種藥物組合物，其包含按照權利要求1的通式(I)化合物與可藥用載體或賦型劑混合。
18.按照權利要求1的通式(I)化合物用于制備藥物的用途。
19.按照權利要求1的通式(I)化合物用于制備治療病毒感染的藥物的用途。
20.按照權利要求1的通式(I)化合物用于制備治療皰疹病毒引起的病毒感染的藥物的用途。
21.按照權利要求1的通式(I)化合物用于制備治療單純性皰疹病毒引起的病毒感染的藥物的用途。
22.N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途。
23.N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途。
24.N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯苯基]-4-基乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途。
25.按照權利要求22、23或24用于制備治療和/或預防人或動物病毒感染的組合物的用途。
26.按照權利要求22、23或24用于制備治療和/或預防人或動物由于皰疹病毒引起的病毒感染的組合物的用途。
27.按照權利要求22、23或24用于制備治療和/或預防人或動物由于單純性皰疹病毒病引起的病毒感染的組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的噻唑基酰胺衍生物、其制備方法及其作為藥物，特別是作為抗病毒藥物的用途。
文檔編號C07D277/54GK1434812SQ00818967
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月12日 優(yōu)先權日1999年12月23日
發(fā)明者R·費希爾, G·克勒曼恩, U·貝茨, J·鮑梅斯特, W·班德, P·?？喜? G·治德科, M·亨德里克斯, K·亨林格, A·詹森, J·凱德尼奇, U·施奈德, O·維伯 申請人:拜爾公司