專利名稱：取代的苯乙酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯乙酰胺，其制備方法及其在藥物中的用途，特別是用作抗高血壓劑和抗動脈粥樣硬化劑。
已知一種蛋白水解酶即血管緊張肽原酶在體內(nèi)由血管緊張肽原切下十肽血管緊張肽Ⅰ，而血管緊張肽Ⅰ本身在肺、腎或其他組織中降解為高血壓八肽血管緊張肽Ⅱ。在使血壓升高的意義上血管緊張肽Ⅱ的各種效應(yīng)協(xié)同地發(fā)揮作用，例如，血管收縮、腎中Na+潴留、腎上腺中醛甾酮的分泌、及交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張性增強。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進細胞生長和繁殖的性質(zhì)，例如，心肌細胞和平滑肌細胞，這些細胞在各種疾病狀態(tài)(如高血壓、動脈粥樣硬化和心機能不全)下生長速度加快并能繁殖。
除了抑制血管緊張肽原酶活性，介入血管緊張肽原酶/血管緊張肽體系(RAS)的一個可能的起始點是抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性，以及阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
此外，具有AII拮抗作用的雜環(huán)化合物被公開在EP 407，102;EP 399，731;EP 399，732和EP 324，347中。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其鹽
其中，A代表直鏈或支鏈烷基或烯基，每個基團具有至多8個碳原子，或代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個碳原子的全氟烷基，D代表下式基團-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中，R3代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團，其中R12代表具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R7代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或羥基保護基，R8和R10相同或不同，代表氫、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或被苯基任意取代，或代表具有3至12個碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代，R1代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，或通過苯基鍵接的苯并稠合雜環(huán)，但四唑基除外，該雜環(huán)被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基選自硝基、氰基、鹵素、羥基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、芐氧基、苯氧羰基和芐氧羰基，或代表下式的基團
其中R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基為相同或不同的選自鹵素、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2、3或4，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或基團-CO-NH2，或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，R15代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成具有3至8個碳原子的飽和碳環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多三次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、鹵素、硝基和氰基的取代基，各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶虮交蚓哂兄炼?個選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，上述苯基及雜環(huán)本身可以被取代至多二次，取代基為相同或不同的鹵素、硝基、氰基或羥基取代基，或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或烷基被式-CO-NR20R21基團任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定義，它們與R5和R6相同或不同，或R20和R21與氮原子一起形成5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，它具有至多2個選自S、N和O的另外的雜原子，或者R16和/或R19代表各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基、羧基或式-CO-NR20R21基團，其中R20和R21具有上述定義，或者R1和R2與氮原子一起形成5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，它具有至多2個選自S、N和O的另外的雜原子。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物也可以以其鹽的形式存在。本文所說的鹽通常是與有機或無機堿或酸形成的鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選生理上可接受的鹽。雜環(huán)基取代的苯乙酸衍生物的生理上可接受的鹽，可以是本發(fā)明化合物與無機酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優(yōu)選的鹽有，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸鹽。
生理上可接受的鹽還可以是具有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的實例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由氨或有機胺衍生的銨鹽，有機胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)形式存在，這些異構(gòu)形式或者互為鏡像(對映異構(gòu)體)，或者不互為鏡像(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或其各自的混合物。外消旋形式可以象非對映異構(gòu)體一樣按照已知方法拆分為立體異構(gòu)一致的組分[參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]。
雜環(huán)或苯并稠合雜環(huán)一般指5至7員，優(yōu)選5至6員飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可以含有至多2個氧、硫和/或氮原子作為雜原子。優(yōu)選具有1個氧、硫和/或至多2個氮原子的5和6員環(huán)。下述基團為優(yōu)選基團噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并呋喃基或苯并[b]二氧戊環(huán)基。優(yōu)選吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基或苯并[b]二氧戊環(huán)基。
在上述定義范圍內(nèi)，羥基保護基代表下列保護基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲酰基、乙?；?、三氯乙?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?-硝基苯甲?；?、4-氟苯甲?；?-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?yōu)選乙酰基。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定義如下的化合物及其鹽A代表各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，B代表氫、氟、氯、溴或具有至多4個碳原子的全氟烷基，D代表下式的基團-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團，其中R12代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，
R7代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或乙?；琑8和R10相同或不同，代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，這些基團被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基選自硝基、氰基、氟、氯、溴、羥基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基和芐氧基，或者代表下式基團
其中R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基為相同或不同的選自氟、氯、溴、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2或3，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或基團-CO-NH2、吡啶基或嗎啉基，R15代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多二次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?或可以被氟、氯或羥基任意取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基團任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定義，它們與R6和R6相同或不同;或R20和R21與氮原子一起形成嗎啉環(huán)，或者R16和/或R19代表各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基、羧基或式-CO-NR20R21基團，
其中R20和R21具有上述定義，或者R1和R2與氮原子一起形成嗎啉或哌啶環(huán)。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定義如下的化合物及其鹽A代表各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，B代表氫、氟、氯或具有至多2個碳原子的全氟烷基，D代表下式基團-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團，其中R12代表甲基、乙基、芐基、對甲苯基、或苯基，
a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，R7代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R10相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯基任意取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫呋喃基，或者代表下式的基團
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基選自氟、羥基、三氟甲基，或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R14代表氫、三氟甲基、羧基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或基團-CO-NH2，或吡啶基，R15代表環(huán)戊基、環(huán)己基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，
R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被任意取代，取代基選自羥基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基，或基團-CO-NH2，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基或羧基。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下并在保護氣氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)的咪唑化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅳ)化合物，
其中E和L具有上述定義，W代表典型的離去基團，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優(yōu)選溴，Y代表C1-C6烷基
其中，A、B和D具有上述定義
其中，A、B、D、E、L和Y具有上述定義如果需要，在預(yù)先進行水解和/或活化反應(yīng)之后，在惰性溶劑中，若需要在堿和/或助劑如脫水劑的存在下，接著用通式(Ⅴ)的胺將式(Ⅳ)化合物酰胺化，
其中，R1和R2具有上述定義如果需要，可以通過常規(guī)方法引入取代基A、B、D和E，例如，通過還原、氧化、烷基化或水解反應(yīng)，或者將這些取代基轉(zhuǎn)化為其他基團，如果需要，將異構(gòu)體分離，在制備鹽的情況下，與適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可以通過下列反應(yīng)式來舉例說明
用于該方法的適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下保持不變的常用有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醚，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚;或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾份;或鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
通?？捎糜诒景l(fā)明方法中的堿是無機或有機堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣;或堿金屬或堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀;或有機胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺;或雜環(huán)化合物，如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可以使用堿金屬如鈉或其氫化物如氫化鈉作為堿。優(yōu)選氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶和叔丁醇鉀、DBU或DABCO。
通常，堿的用量為每摩爾式(Ⅲ)化合物0.05摩爾至10摩爾，優(yōu)選1摩爾至2摩爾。
本發(fā)明的方法通常在-30℃至+100℃，優(yōu)選-10℃至+60℃的溫度下進行。
本發(fā)明的方法一般在常壓下進行。但也可以在高壓或低壓(例如在0.5至5巴)下進行。
用于水解反應(yīng)的適宜的堿是常用無機堿，優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉;或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用于水解反應(yīng)的適宜的溶劑是水或常用于水解反應(yīng)的有機溶劑，優(yōu)選包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或醚，如四氫呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用上述溶劑的混合物。
水解也可以用酸來進行，如用三氟乙酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，優(yōu)選三氟乙酸。
水解一般在0℃至+100℃，優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度下進行。
水解反應(yīng)一般在常壓下進行。但也可以在低壓或高壓(例如0.5至5巴)下進行。
進行水解反應(yīng)時，堿的用量一般為每摩爾酯1至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。特別優(yōu)選使用摩爾量的反應(yīng)物。
進行該反應(yīng)時，第一步得到本發(fā)明化合物的羧酸酯中間體，可以將其分離。用常用的無機酸處理該羧酸酯，得到本發(fā)明的酸。所用的酸優(yōu)選包括，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在這種情況下，在羧酸的制備中已經(jīng)證明，最好是在第二步中不分離羧酸酯而酸化水解反應(yīng)的堿性反應(yīng)混合物。然后可按常規(guī)方法將酸分離。在堿性雜環(huán)化合物的情況下，通過用上述酸處理羧酸酯溶液，也能得到雜環(huán)化合物與無機酸的鹽。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化反應(yīng)通常是在一種上述溶劑中進行，優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷。
酰胺化反應(yīng)可以任意地通過?；u[(Ⅳ)Y＝鹵素]的活化步驟來進行，該?；u可以通過相應(yīng)的酸與亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反應(yīng)來制備。
酰胺化反應(yīng)一般在-20℃至+80℃，優(yōu)選-10℃至+30℃的溫度下，在常壓下進行。
除了上述堿外，用于該反應(yīng)的適宜的堿優(yōu)選為三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
堿的用量為每摩爾通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物0.5摩爾至10摩爾，優(yōu)選1摩爾至5摩爾。
用于酰胺化反應(yīng)的酸結(jié)合劑為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或有機堿，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或雙環(huán)脒，如1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。優(yōu)選碳酸鉀。
適宜的脫水劑為碳化二亞胺，如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸鹽;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸異丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽;或二苯基膦酰胺;或甲磺酰氯。如果需要則有堿存在，如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺及N-羥基琥珀酰亞胺[參見J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Frerman等人，J.Biol.Chem.225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
酸結(jié)合劑和脫水劑的用量通常為每摩爾相應(yīng)的羧酸0.5至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。
取代基A、B、D和E的上述衍生作用通常是按照文獻的已知方法進行的，下面將舉例說明(a)醛或烷氧羰基化合物還原為醇;(b)雙鍵的還原;(c)烷基化a)使烷氧羰基化合物或醛還原為相應(yīng)醇的反應(yīng)通常是用氫化物，如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，優(yōu)選氫化鋁鋰，在惰性溶劑中，如醚、烴或醇或其混合物，優(yōu)選在醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或醇如乙醇中，在醛的情況下優(yōu)選用乙醚中的硼氫化鈉，在0℃至+150℃，優(yōu)選+20℃至+100℃的溫度下，在常壓下進行。
雙鍵的還原通常是用氫氣在催化劑存在下，在0℃至+150℃，優(yōu)選+25℃至+100℃的溫度下通過氫化進行的。催化劑的實例有鉑或氧化鉑、銠、釕、氯化三(三苯基膦)合銠或鈀/炭，優(yōu)選鈀/炭。
b)用于氫化反應(yīng)的適宜的溶劑是質(zhì)子性溶劑，如甲醇、乙醇;以及/或非質(zhì)子性溶劑，如四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二噁烷或乙酸乙酯。
氫化反應(yīng)在1至300大氣壓，優(yōu)選1至20大氣壓的壓力下進行。
c)烷基化反應(yīng)通常是在上述的一種溶劑中用烷化劑進行，如用C1-C8烷基鹵、磺酸酯、或硫酸的取代或未取代C1-C6二烷基或C1-C10二芳基酯，優(yōu)選碘甲烷、對甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
某些通式(Ⅱ)化合物是已知的，而且可以通過下列方法制備，例如在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下，首先用通式(Ⅶ)化合物使通式(Ⅵ)化合物烷基化，
其中，L具有上述定義，Z代表鹵素，優(yōu)選溴;
在第二步中，通過常用的方法進行甲基的溴化，如果需要，在催化劑的存在下進行。
烷基化反應(yīng)通常在上述的一種溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺中，在0℃至+70℃，優(yōu)選0℃至+30℃的溫度下及常壓下進行。
溴化反應(yīng)的適宜起始劑(催化劑)是，例如，偶氮二異丁腈、過氧化二苯甲酰，優(yōu)選偶氮二異丁腈，起始劑的用量為每摩爾通式(Ⅵ)化合物0.01摩爾至0.1摩爾，優(yōu)選0.01摩爾至0.05摩爾。
通式(Ⅵ)化合物本身是已知的，或者可以通過已知方法制備[參見J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，(9)，1706-1707;J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(2)，167-168]。
通式(Ⅶ)化合物本身是已知的[參見Beilstein 5，19/5，24/5，29]，或可以按常用的方法由相應(yīng)的醇或環(huán)烯烴制備。
通式(Ⅲ)化合物本身也是已知的[參見例如Beilstein 25，163;23.45;US 4，355，040]，或可以按常用的方法制備。
作為實際的代表性物質(zhì)，通式(Ⅳ)化合物是新的并能通過上述方法制備。
通式(Ⅴ)的胺是已知的，或可以通過已知方法制備[參見例如Beilstein 11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii 32，3(1963);Russian Chem.Rev.32，1(1969);Beilstein 4，87]。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物具有出人意料的有用藥理作用譜。
本發(fā)明化合物具有特異性AII拮抗作用，因為它們競爭性地抑制血管緊張肽Ⅱ與受體的結(jié)合。它們抑制了血管緊張肽Ⅱ的血管收縮作用和醛甾酮分泌刺激作用。此外，它們還抑制平滑肌細胞的繁殖。
因此，本發(fā)明化合物可用于藥物中以治療動脈高血壓和動脈粥樣硬化。此外，它們還可用于治療冠心病、心機能不全、大腦功能紊亂、大腦局部缺血疾病、外周循環(huán)紊亂、腎和腎上腺機能障礙、呼吸道的支氣管痙攣及血管疾病、鈉潴留及浮腫。
抑制興奮劑誘導(dǎo)的收縮的試驗將任一性別的家兔在頸部擊昏并放血，或者在某些情況下用戊巴比妥鈉(約60-80mg/kg，靜脈注射)麻醉，并開胸將其處死。取出胸主動脈，去掉粘連的結(jié)締組織，將其分割成1.5毫米寬的環(huán)形小段，并在約3.5g的起始負載下將其分別轉(zhuǎn)移到10mL器官浴中，該器官浴含有充有5%二氧化碳-95%氧氣的Krebs-Henseleit營養(yǎng)液，該營養(yǎng)液的溫度控制在37℃，其組成如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通過橋式放大器(ifd Mülheim或DSM Aalen)借助Statham UC2傳感器等長測定收縮，通過模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換器(System 570，Keithley Munich)使其數(shù)字化并進行評價。每小時一次記錄興奮劑劑量應(yīng)答曲線(DRC)。對每個DRC，以4分鐘間隔對器官浴施用3或4個不同的濃度。在DRC完成和隨后的洗滌循環(huán)(在每種情況下以約5秒/分用上述營養(yǎng)液洗滌16次)之后，接著是28分鐘的攪拌或保溫階段，此過程中收縮通常又達到初始值。
在正常情況下，用第3條DRC的高度作為在進一步的操作中評價待測試驗化合物的參照量，并在后面的DRC中每一情況下在保溫時間開始時在器官浴中加入劑量遞增的試驗化合物。在此情況下每個主動脈環(huán)全天用同樣的興奮劑刺激。
興奮劑及其標(biāo)準(zhǔn)濃度(每單劑量的使用體積＝100μl)
KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1-去甲腎上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羥色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管緊張肽II 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml為計算IC50(試驗化合物產(chǎn)生50%抑制率的濃度)，在每種情況下的效果都以第三個即次最大興奮劑濃度為基準(zhǔn)。
本發(fā)明化合物以依賴于劑量的方式抑制血管緊張肽Ⅱ誘導(dǎo)的離體家兔主動脈的收縮。由鉀去極化或其他興奮劑誘導(dǎo)的收縮并未被抑制，或者只在高濃度時有很弱的抑制。
表A家兔離體主動脈環(huán)體外血管收縮的抑制抑制由AII誘導(dǎo)的收縮的IC50(摩爾/升)實施例號: IC50[nM]7 540020 240對輸注血管緊張肽II的大鼠血壓的測定將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥鈉(100mg/kg，腹膜注射麻醉。進行氣管造口術(shù)之后，將用于測量血壓的導(dǎo)管插入股動脈，將輸注血管緊張肽Ⅱ的導(dǎo)管和施用化合物的導(dǎo)管插入股靜脈。在施用神經(jīng)節(jié)阻斷劑安血定(5mg/kg，靜脈注射)之后，開始輸注血管緊張肽Ⅱ(0.3μg/kg/分)。血壓值達到穩(wěn)定水平后立即施用試驗化合物，或者靜脈給藥，或者以在0.5%Tylose中的懸浮液或溶液形式給藥。在化合物作用下血壓的變化列于表中，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。在清醒高血壓大鼠中抗高血壓活性的測定用由于手術(shù)而誘發(fā)了單側(cè)腎動脈狹窄的清醒大鼠來試驗本發(fā)明化合物的口服抗高血壓活性。為此目的，用內(nèi)徑為0.18mm的銀鉗將右腎動脈縮緊。在這種類型的高血壓中，手術(shù)后前六星期內(nèi)血漿血管緊張肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物后，在指定的時間間隔內(nèi)以無血方式對這些動物的動脈血壓進行測量。通過胃管以各種劑量胃內(nèi)(口服)施用Tylose懸浮液形式的試驗化合物。在臨床上適用的劑量下，本發(fā)明化合物降低了高血壓大鼠的動脈血壓。
此外，本發(fā)明化合物以依賴于濃度的方式抑制放射性血管緊張肽Ⅱ的特異性結(jié)合。
本發(fā)明化合物與牛腎上腺皮質(zhì)的膜部分上血管緊張肽Ⅱ受體的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)將新摘出的仔細去掉了髓質(zhì)的牛腎上腺皮質(zhì)(ACs)在蔗糖溶液(0.32M)中搗碎，得到粗膜勻漿液，以兩次離心步驟將其部分純化，得到膜部分。
用放射性血管緊張肽Ⅱ在0.25ml的試驗溶液中對部分純化的牛ACs膜部分進行受體結(jié)合試驗，試驗溶液含有部分純化的膜(50-80μg)、3H-血管緊張肽Ⅱ(3-5nM)、試驗緩沖液(50 mM Tris，pH 7.2，5 mM MgCl2，0.25% BSA)以及試驗化合物。在室溫保溫60分鐘后，通過潤濕的玻璃纖維濾膜(Whatman GF/C)分離未結(jié)合放射性的樣品，將蛋白用冰冷的緩沖液(50 mM Tris/HCl，pH 7.4，5%PEG 6000)洗滌后，通過分光光度法在閃爍液中測定結(jié)合的放射性。用計算機程序?qū)υ紨?shù)據(jù)進行分析得到Ki和/或IC50值(Ki對所用放射性校正后的IC50值;IC50值試驗化合物對放射配體的特異性結(jié)合產(chǎn)生50%抑制率時的濃度)。
實施例7Ki＝320nM實施例13Ki＝380nM本發(fā)明化合物抑制平滑肌細胞繁殖的試驗為測定化合物的抗繁殖作用，使用通過介質(zhì)移出技術(shù)[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主動脈得到的平滑肌細胞。將細胞接種在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)皿(一般為96孔板)中，在5% CO2中在培養(yǎng)基199中于37℃培養(yǎng)2-3天，該培養(yǎng)基含有7.5%FCS和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15 mM HEPES，pH 7.4。然后通過血清缺乏使細胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生長。同時加入試驗化合物。16-20小時后加入1μCi3H-胸苷。再過4小時后測定該物質(zhì)結(jié)合到細胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
為了測定由加入10%FCS引起的胸苷結(jié)合量的半最大抑制率(IC50)，將化合物依次稀釋到10-6M至10-9M。
實施例29 IC50＝32nM實施例30 IC50＝6.7nM可以按照已知方法，用惰性無毒的可藥用賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉(zhuǎn)化為常用的制劑，如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。在這種情況中，治療活性化合物在每種情況下的濃度可以是混合物總重量的約0.5%至90%，即足以達到指定劑量范圍的量。
這些制劑是通過例如用溶劑和/或賦形劑使活性化合物分散來制備的，如果需要，可以使用浮化劑和/或分散劑，也可以使用有機溶劑作為助溶劑，例如用水作稀釋劑時。
按常規(guī)方法給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
在腸胃外給藥的情況下，可以使用活性化合物在適當(dāng)液體賦形劑中的溶液。
通常，已證明在靜脈內(nèi)給藥的情況下，為達到有效的結(jié)果給藥劑量為每千克體重約0.001至1mg，優(yōu)選0.01至0.5mg，在口服給藥的情況下，劑量為每千克體重約0.01至20mg，優(yōu)選0.1至10mg。
盡管如此，也可能需要偏離上述劑量，這主要取決于體重或給藥途徑、對藥物的個體反應(yīng)、制劑性質(zhì)以及給藥時間或間隔。因此，在某些情況下，用低于上述最小劑量的劑量便足夠了，而在另一些情況下，必須超過上述劑量的上限。當(dāng)給藥劑量較大時，可以將在一天內(nèi)的劑量分成幾個單劑量。
起始化合物實施例Ⅰ4-甲基苯基乙酸叔丁基酯
將450g(3mol)4-甲基苯乙酸、1.13l(12mol)叔丁醇和90g(0.74mol)二甲氨基吡啶溶于2l二氯甲烷中。加入溶在400ml二氯甲烷中的680g(3.3mol)二環(huán)己基碳二亞胺之后，將混合物在25℃下攪拌20小時。抽濾出沉淀的尿素并用200ml二氯甲烷洗滌，有機相用500ml 2N鹽酸和水洗滌兩次。將有機相濃縮并蒸餾。
產(chǎn)量408g(為理論產(chǎn)量的66%)沸點73-78℃/0.2mm實施例Ⅱ2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯
在0℃沒有濕氣的條件下，將33.5g(0.3mol)叔丁醇鉀加入100ml DMF中，滴加51.6g(0.25mol)4-甲基苯基乙酸叔丁基酯的250ml DMF溶液。將混合物在0℃攪拌30分鐘，在5-15℃滴加32.2ml(0.3mol)環(huán)戊基溴的150ml DMF溶液，混合物在25℃攪拌20小時。濃縮后，使殘余物在水/乙醚之間分配，醚相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。結(jié)晶出產(chǎn)物。
產(chǎn)量67g(為理論產(chǎn)量的97.5%)凝固點51-53℃
實施例Ⅲ2-(4-溴甲基苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁基酯
將27.4g(0.1mol)2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯溶于200ml四氯化碳中，將此溶液加熱至沸騰。加入0.82g偶氮二異丁腈后，分批加入18.7g(0.105mol)N-溴代琥珀酰亞胺，然后使混合物回流1小時，冷卻到0℃，濾出琥珀酰亞胺。將濾液濃縮后，沉淀出產(chǎn)物。用石油醚(40/60)洗滌并干燥。
產(chǎn)量20g(為理論產(chǎn)量的57%)凝固點73-76℃實施例Ⅳ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸叔丁基酯
在保護性氣氛下，將1.6g(0.053mol)氫化鈉(80%)懸浮于50ml DMF中，在0℃滴加10g(0.053mol)2-丁基-5-甲酰基-4-氯咪唑(按EP 324，377制備)的100ml DMF溶液，然后將混合物在0℃攪拌15分鐘，滴加18.9g(0.053mol)2-(4-溴甲基苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁基酯的100ml DMF溶液。在0℃下將混合物攪拌2小時，蒸出溶劑，殘余物溶于乙醚，濾出固體，濃縮后，殘余物通過硅膠60色譜(用二氯甲烷)純化。
產(chǎn)量16.2g(為理論產(chǎn)量的66.7%)凝固點101-102℃實施例Ⅴ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸
在25℃下將2.3g(5mmol)實施例Ⅳ的化合物在5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中攪拌5小時。濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠60色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶5)洗脫。
產(chǎn)量1.8g(為理論產(chǎn)量的87.6%)
凝固點95-98℃制備實施例實施例1N-(1-[苯并[b]二氧戊環(huán)-5-基]-2-羥基丙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
將1.00g(2.5mmol)實施例Ⅴ的化合物溶于30ml THF中，并在-30℃用0.70ml(5.0mmol)三乙胺和0.21ml(2.75mmol)甲磺酰氯處理，混合物攪拌30分鐘。加入305mg(2.5mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和544mg(3.0mmol)5-(1-氨基-2-羥乙基)苯并[b]二氧戊環(huán)的10ml THF溶液后，將混合物在23℃下攪拌20小時，然后用35ml水、0.4ml乙酸和35ml乙酸乙酯處理，分出各相，每次用34ml乙酸乙酯中和3次。合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，所得殘余物通過硅膠60(Merck，石油醚/乙酸乙酯，先為2∶1后為1∶1)色譜純化。
產(chǎn)量572mg(1.0mmol)Rf＝0.24(石油醚/乙酸乙酯1∶1)
實施例21-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
在室溫攪拌下，將在20ml二氯甲烷中的1g 2-[4-(2-丁基-4-氯)-5-甲?；溥?1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸，用574mg 1-羥基苯并三唑處理，然后冷卻到0℃，用773mg二環(huán)己基碳二亞胺處理。用三乙胺使混合物呈堿性，并在0℃下滴加365mg L-苯乙胺的10ml二氯甲烷溶液。1小時后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢?8小時。進行后處理時，用水萃取，水相用二氯甲烷振蕩兩次，合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并用100g硅膠60以二氯甲烷/甲醇(98∶2)為洗脫劑進行色譜純化。
產(chǎn)量622mg(為理論產(chǎn)量的49%)Rf＝0.94(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)實施例31-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
在室溫下，將在10ml乙醇中的270mg實施例2的化合物用20mg硼氫化鈉處理，混合物攪拌30分鐘。用水處理后，用1N乙酸(pH 4-5)酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并用7g硅膠60以乙酸乙酯/石油醚40-60(7∶3)為洗脫劑進行色譜純化。
產(chǎn)量69mg(為理論產(chǎn)量的27%)Rf＝0.73(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)按照與實施例1、2和3類似的方法制備表1、2和3中所列的化合物。
流動相混合物A＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶1B＝二氯甲烷∶甲醇 50∶1C＝二氯甲烷∶甲醇 5∶1D＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶4E＝二氯甲烷∶甲醇 9∶1F＝石油醚∶乙酸乙酯 7∶3G＝二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸 9∶1∶0.1H＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2I＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1J＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1異構(gòu)體類型的定義4dia＝當(dāng)分子內(nèi)有兩個不對稱中心時4個可能的非對映體的混合物dia A/rac＝具有較大Rf值的外消旋非對映體dia B/rac＝具有較小Rf值的外消旋非對映體dia A/ent＝具有較小Rf值的非對映體(一種對映體)dia B/ent＝具有較小Rf值的非對映體(一種對映體)2dia /ent＝兩個對映純的非對映體的混合物rac＝外消旋體ent＝對映體
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其鹽
其中A代表各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個碳原子的全氟烷基，D代表下式基團-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團，其中R12代表具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R7代表氫，或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或羥基保護基，R8和R10相同或不同，代表氫、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫、或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷基羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或被苯基任意地取代，或代表具有3至12個碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意地取代，R1代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，或通過苯基鍵接的苯并稠合雜環(huán)，但四唑基除外，該雜環(huán)被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基選自硝基、氰基、鹵素、羥基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、芐氧基、苯氧羰基及芐氧羰基，或代表下式基團
其中，R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基為相同或不同的選自鹵素、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2、3或4，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或-CO-NH2基團，或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，R15代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成具有3至8個碳原子的飽和碳環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基，或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多三次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、鹵素、硝基和氰基和氰基的取代基；各自具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?；或苯基或具有至多3個選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，上述苯基及雜環(huán)本身可以被取代至多二次，取代基為相同或<p>先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氫呋喃中中和，生成(3);</p><p>
使(3)與(4)化合，在酯水解以后生成(5)。</p><p>當(dāng)R1是吡啶時，用Pd/C在乙酸中使(5)選擇性氫化。</p><p>
本發(fā)明的合成法使用了廉價的原料，并采用Mitsunobu反應(yīng)以高收率和簡單的純化方法生成醚。而先有技術(shù)的反應(yīng)采用有潛在危害的NaH/DMF混合物以低收率生成醚，需要一個色譜純化步驟。</p><p>本發(fā)明最好是制備如下化合物的高效合成法</p>R3代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團，其中R12代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，R7代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或乙?；?，R8和R10相同或不同，代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，這些基團被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基選自硝基、氰基、氟、氯、溴、羥基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或芐氧基，或者代表下式基團
其中，R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基為相同或不同的選自氟、氯、溴、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2或3，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、或-CO-NH2基團、吡啶基或嗎啉基，R15代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多二次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基;或可以被氟、氯或羥基任意取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基團任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定義，并且與R5和R6相同或不同;或R20和R21與氮原子一起形成嗎啉環(huán)，或者R16和/或R19代表各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基、羧基或式-CO-NR20R21基團，其中R20和R21具有上述定義，或者R1和R2與氮原子一起形成嗎啉或哌啶環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺及其鹽，其中，A代表各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，B代表氫、氟、氯或具有至多2個碳原子的全氟烷基，D代表下式基團-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團，其中，R12代表甲基、乙基、芐基、對甲苯基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，R7代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R10相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯基任意取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫呋喃基，或者代表下式基團
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基為氟、羥基、三氟甲基，或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R14代表氫、三氟甲基、羧基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、或-CO-NH2基團、或吡啶基，R15代表環(huán)戊基、環(huán)己基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被任意取代，取代基為羥基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?CO-NH2基團，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基或羧基。
4.權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺在治療中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺的制備方法，其特征在于，在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下并在保護性氣氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)的咪唑反應(yīng)，，得到通式(Ⅳ)化合物;
其中，E和L具有上述定義，W代表典型的離去基團，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優(yōu)選溴，Y代表C1-C6烷基，
其中，A、B和D具有權(quán)利要求1所述定義
其中，A、B、D、E、L和Y具有權(quán)利要求1所述定義，如果需要，在預(yù)先進行水解和/或活化反應(yīng)之后，在惰性溶劑中，若需要在堿和/或助劑如脫水劑的存在下，接著用通式(Ⅴ)的胺將式(Ⅳ)化合物酰胺化其中，R1和R2具有權(quán)利要求1所述定義，如果需要，通過常規(guī)方法引入取代基A、B、D和E，例如通過還原、氧化、烷基化或水解反應(yīng)，或者將這些取代基轉(zhuǎn)化為其他基團，如果需要，將異構(gòu)體分離，在制備鹽的情況下，與適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，酰胺化反應(yīng)在-20℃至+80℃的溫度下進行。
7.藥物，該藥物含有至少一種權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺。
8.權(quán)利要求7的藥物在治療高血壓和動脈粥樣硬化中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求7藥物的制備方法，其特征在于，將取代的苯乙酸衍生物轉(zhuǎn)化為適宜的給藥形式，如果需要，借助常用的助劑和賦形劑。
10.權(quán)利要求1的取代的苯乙酸衍生物在藥物制備中的應(yīng)用。
全文摘要
取代的苯乙酰胺可以通過適當(dāng)取代的苯乙酸與咪唑的反應(yīng)及接著的酰胺化反應(yīng)來制備。取代的苯乙酸衍生物可以用于藥物來治療高血壓和動脈粥樣硬化。
文檔編號C07D233/68GK1076443SQ93102258
公開日1993年9月22日 申請日期1993年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月13日
發(fā)明者U·E·米勒, M·米勒-格里曼, J·德雷塞爾, P·費, R·漢科, W·胡布什, T·克雷默, M·博克, S·卡茨達, S·沃爾費爾, O·亞爾金諾格魯, A·克諾爾, J·-P·施塔什 申請人:拜爾公司