一種米拉貝隆分析對(duì)照品的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成的領(lǐng)域，涉及一種β_3腎上腺素受體激動(dòng)劑(0-3adrenergic a g 〇 n i s t)米拉貝隆制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米拉貝隆商品名為Myrbetriq，由日本安斯泰來(Astellas)制藥公司開發(fā)，于2011 年9月16日在日本上市，分子式為:C 21H24N4O2S，化學(xué)名為：（R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_ 4' -[2_[ (2-羥基_2_苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 米拉貝隆是一種高選擇性的β-3腎上腺素受體激動(dòng)劑，2012年6月28日經(jīng)美國食品 藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療成年人膀胱過度活動(dòng)癥。
[0005] ΕΡ1559427、ΕΡ1440969等報(bào)道米拉貝隆的合成方法為：以對(duì)D-苦杏仁酸(化合物F) 與4-硝基苯乙胺(化合物G)為原料，在縮合劑作用下，縮合得到中間體(R)-2-羥基-Ν-[2-(4-硝基苯基）乙基]苯乙酰胺(化合物Η)，然后通過酰胺還原、硝基還原，再與2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D)進(jìn)行縮合得到米拉貝隆(化合物Ε)，具體合成路線如Scheme 1所示：
[0007] 在合成米拉貝隆的過程中，會(huì)產(chǎn)生一種性質(zhì)與米拉貝隆非常相似的副產(chǎn)物，SP2-(2-氨基-1，3-噻唑_4_基)-4 ' _[2_(苯乙基氨基）乙基]苯乙酰胺(化合物A)，很難通過重結(jié) 晶等常規(guī)方法將其除去。因此在合成目標(biāo)化合物過程中，出于監(jiān)控產(chǎn)物質(zhì)量的目的，總是需 要純凈的化合物A作為對(duì)照品，以分析目標(biāo)產(chǎn)物的純度。
[0008] CN103641792報(bào)道了該副產(chǎn)物的合成方法：以苯乙酸（化合物J)與4-硝基苯乙胺 (化合物G)為原料，通過縮合反應(yīng)、酰胺還原、硝基還原，再與2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D) 進(jìn)行縮合得到化合物A，具體合成路線如Scheme 2所示：
[0010] 該方法以苯乙酸為原料，使用類似于合成米拉貝隆的方法，得到化合物A。該方法 合成步驟較長(zhǎng)，反應(yīng)復(fù)雜，成本高。因此尋求更加簡(jiǎn)單的合成方法是現(xiàn)有技術(shù)所期望的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的化合物A，即，2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基)-4 '-[2-(苯乙基氨基）乙基]苯乙酰胺的合成路線，以克服現(xiàn)有技術(shù)所使用方法合成路線較長(zhǎng)的 缺陷。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，化合物A的合成方法如Scheme 3所示，包括下述步驟：（1)在溶劑和酸 性條件下，氫氣氣氛中，在催化劑作用下，化合物B反應(yīng)得到化合物C; (2)在溶劑和酸性條件 中，在縮合劑作用下，將化合物C與化合物D縮合得到化合物A。
[0014] 步驟(1)中，將化合物B溶于有機(jī)溶劑I中，在酸性條件下，氫氣氣氛中，由催化劑作 用下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物C。反應(yīng)完畢后，過濾，濾液減壓抽除溶劑，加入碳酸鈉、二氯甲烷 或乙酸乙酯攪拌，分液，有機(jī)相水洗，干燥，減壓抽除溶劑，重結(jié)晶得到化合物C粗品。
[0015] 可以用于步驟(1)的有機(jī)溶劑I可以選自鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、 酯類溶劑、羧酸類溶劑、酮類溶劑、亞砜類溶劑。其中優(yōu)選鹵代烴、酯類和羧酸類溶劑，更優(yōu) 選酯類和乙酸，最優(yōu)選由二者組成的混合溶劑。本發(fā)明的一個(gè)難點(diǎn)在于，需要將兩種官能團(tuán) 同時(shí)轉(zhuǎn)化，即，將羥基碳轉(zhuǎn)化成亞甲基，將硝基轉(zhuǎn)為氨基。因此反應(yīng)環(huán)境要考慮這兩種反應(yīng) 的具體特點(diǎn)。發(fā)明人經(jīng)過大量摸索，獲得了可以較好實(shí)施的方案。
[0016] 在一種具體實(shí)施方案中，以乙酸為溶劑，加入適量硫酸，采用氫氣還原法，以蘭尼 鎳或鈀-碳為催化劑，其中優(yōu)選10%鈀-碳?；衔顱的質(zhì)量與有機(jī)溶劑的體積比為1:10-1: 30，優(yōu)選為1:20。本方案中，化合物B與硫酸的摩爾比非常關(guān)鍵，優(yōu)選的范圍為1:1 -1:3，最優(yōu) 選為I: I. 2。偏離這個(gè)比例，反應(yīng)收率會(huì)顯著下降。催化劑的質(zhì)量是化合物B的5%-40%，優(yōu) 選15-25 %，最優(yōu)選為20 %。反應(yīng)溫度在0°C_60°C之間，優(yōu)選35-45°C，最優(yōu)選為38-40°C。采 用這種反應(yīng)條件，可以反應(yīng)體系在恒定溫度下維持3-8小時(shí)。
[0017]在另一種更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，用乙酸乙酯和乙酸按3:1-1.5的體積比配成復(fù) 合溶劑，用98%濃硫酸提供強(qiáng)酸性反應(yīng)環(huán)境，化合物B與硫酸的摩爾比為1:0.2-0.5,其中優(yōu) 選0.2-0.3。在反應(yīng)體系中加入化合物B摩爾量60 %的無水硫酸鈣。采用該方案可以使用較 少量的溶劑，化合物B的質(zhì)量與復(fù)合有機(jī)溶劑的體積比可以在1:3-10之間，通常1:5-9即已 足夠。反應(yīng)可以在30-60°C中反應(yīng)2-10小時(shí)?？梢栽诤愣ǖ臏囟认逻M(jìn)行。作為優(yōu)選，可以現(xiàn)在 50-60°C反應(yīng)1-2小時(shí)，然后在40°C以下反應(yīng)1-2小時(shí)。采用這種實(shí)施方式，后處理較為簡(jiǎn)單， 收率也較高。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，減壓抽濾除去溶劑，加入少量10 %碳酸鈉溶液，用有機(jī)溶劑 分液，然后處理有機(jī)相，得到終產(chǎn)物。
[0018] 步驟(2)中，在水中，酸性條件下，縮合劑的作用下，將化合物C與化合物D進(jìn)行縮合 反應(yīng)，得到化合物A。反應(yīng)完畢后加入堿性物質(zhì)游離，過濾，重結(jié)晶得到化合物A。
[0019] 其中，所用的酸性物質(zhì)為無機(jī)酸，優(yōu)選為鹽酸。所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3_二甲胺基丙基)-3_乙基碳二亞胺(EDCI)、0-(苯并 三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鑰六氟磷酸鹽(HBTU)，優(yōu)選為1-(3_二甲胺基丙基)-3_乙基 碳二亞胺(EDCI)。所述的堿性物質(zhì)為無機(jī)堿，優(yōu)選為氫氧化鈉。所述的化合物C的質(zhì)量與水 的體積比為1:5-1:20。優(yōu)選為1:15。所述的化合物C與酸性物質(zhì)的摩爾比為1:1-1: 5。優(yōu)選為 1:2.3。所述的化合物C與縮合劑的摩爾比為1:1 -1:1.5。優(yōu)選為1:1.3。所述的化合物C與化 合物D的摩爾比為1:1-1: 5。優(yōu)選為1:1.3。所述的化合物C與堿性物質(zhì)的摩爾比為1:1-1: 5。 優(yōu)選為1:3。所述的反應(yīng)溫度為0°C_60°C。優(yōu)選為15°C。
[0020 ]本發(fā)明通過對(duì)米拉貝隆合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，并從米拉貝隆工藝中的中間體化合物 B開始合成，得到米拉貝隆雜質(zhì)化合物A。該方法操作簡(jiǎn)單，并大大降低了成本。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 4-[2_(苯乙基氨基）乙基]苯胺的制備
[0024]將2.(^(6.2謹(jǐn)〇1)化合物8、0.48?(1/(：(10%，含水68.14%)、0.748(7.4111111〇1)濃硫 酸與40mL冰乙酸混合，通入氫氣，加熱至38°C反應(yīng)5h JLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，過濾，減壓抽除 溶劑，加入15mL 20 %碳酸鈉溶液，IOmL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取（IOmL X 2 )，合 并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓抽除溶劑，粗品通過