含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich堿類化合物及制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于農(nóng)用除草、殺菌劑領(lǐng)域，涉及KARI酶抑制劑的合成和應(yīng)用，具體涉及一 種含哌嗪結(jié)構(gòu)的1，3，4-噁二唑Mannich堿類化合物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜草和植物病菌的防治在農(nóng)、林、牧、副、漁以及公共衛(wèi)生等各行業(yè)的實現(xiàn)過程中 非常重要，而農(nóng)藥的使用占有舉足輕重的作用。對生態(tài)、環(huán)境的影響，是新農(nóng)藥創(chuàng)制所面臨 的必不可少的重要方面，這需要科學(xué)家們開發(fā)出新的高效、低毒、安全和具有不同作用方式 的農(nóng)藥品種。
[0003] 在實踐中已證明支鏈氨基酸的生物合成途徑是除草劑分子設(shè)計的有效靶點。酮 醇酸還原異構(gòu)酶（keto-acid reductoisomerase，KARI)是植物、微生物體內(nèi)支鏈氨基酸 生物合成途徑中第二步的關(guān)鍵酶，通過抑制KARI的活性，可以阻止支鏈氨基酸的合成，將其 應(yīng)用于雜草體內(nèi)則可生物合理設(shè)計靶向KARI的除草劑，還可用于設(shè)計殺菌劑。迄今為 止，所報道的KARI抑制劑種類和數(shù)量稀少，主要為Hoe 704，Ip0HA，環(huán)丙烷類（例如 CPD)，1，2,3-噻二唑類等，然而這些抑制劑對雜草的活性較差，對植物病菌的活性少有報 道，因此還有較大的研究空間。1，3，4-噁二唑是一類五元含氮雜環(huán)，許多含有其結(jié)構(gòu)的化合 物具有廣泛生物活性，如殺菌、除草、殺蟲等。哌嗪作為重要的藥物中間體，可以合成氟哌 酸、利福平、氧氟沙星、洛美沙星等，在醫(yī)藥研究領(lǐng)域極為常見?；衔锝Y(jié)構(gòu)中引入哌嗪環(huán)往 往能夠增加藥效，還能有效地調(diào)節(jié)藥物的脂水分配系數(shù)和酸堿平衡常數(shù)增加分子的堿性和 水溶性，從而增加分子的活性。本發(fā)明報道的一類含哌嗪的1，3，4-噁二唑Mannich堿類化合 物的制備方法，及其KAR頂每抑制活性、除草活性和殺菌活性，這在現(xiàn)有技術(shù)中尚未見公開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種含哌嗪的1，3，4_噁二唑Mannich堿類化合物及制備方 法與應(yīng)用。該Mannich堿類化合物具有高效KARI酶抑制活性，可應(yīng)用于對各種作物上草害和 囷害的綜合防治。
[0005] 本發(fā)明提供的含哌嗪的1，3，4-噁二唑Mannich堿類化合物具有如通式I和II所示 的結(jié)構(gòu)式： 式中：
心是未取代、單取代、多取代的芳基或雜芳基，該單取代基或多取代基是低級烷基、低 級烷氧基、低級鹵代烷基、鹵素原子、硝基、氰基;雜芳基是含1個或多個N、0、S雜原子的5元 環(huán)或6元環(huán)，包括:呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪;芳基主要是苯基； R2是低級烷基、芐基、取代芐基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取代吡 啶基，所述取代芐基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低級烷基、低級鹵 代烷基或鹵素原子，所述的取代是單取代或多取代； 術(shù)語"低級烷基"為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基； 術(shù)語"低級烷氧基"為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基； 術(shù)語"低級鹵代烷基"的碳骨架與之所定義的低級烷基中的相同，在此前提下低級鹵代 烷基是在低級烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代； 所述的鹵素原子為氟、氯、溴或碘。
[0006] 本發(fā)明的通式化合物I可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前 所限定。
[0007] 將式III化合物與式IV化合物用有機(jī)溶劑混勻，加入37%甲醛(HCHO)水溶液，攪拌反應(yīng)。 抽濾出生成的固體或濃縮后抽濾出固體，用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，或直接用該有機(jī)溶劑洗滌得 式I化合物。反應(yīng)溫度可以為低溫至溶劑沸點溫度，通常為〇 °C ~ 78 °C;反應(yīng)時間通常為 0.5~3小時;所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺;所述式III化合物、式IV化合物、HCHO的摩爾比通常為1:1~1.15:2~5。
[0008] 通式III的化合物可以按照文獻(xiàn)(Eur. J. Med. Chem.,2010,45，4963.)操作進(jìn) 行制備。通式I V( 1 -取代哌嗪）的部分化合物有市售。通式IV的部分化合物的制備可以參考 文獻(xiàn)(J. Chem. Res·，2006，12，809.)中的方法進(jìn)行。
[0009]通式化合物II可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前所限定。
[0010] 將式III化合物與無水哌嗪用有機(jī)溶劑混勻，加入37%甲醛(HCHO)水溶液，攪拌反應(yīng)。抽 濾出生成的固體，用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，或直接用有機(jī)溶劑洗滌得式II化合物。反應(yīng)溫度可以 為低溫至溶劑沸點溫度，通常為0 °C ~ 78 °C;反應(yīng)時間通常為0.5~2小時;所述有機(jī)溶劑 為甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺;所述式III化 合物、無水哌嗪、HCHO的摩爾比通常為1:0.5:1.5~3。
[0011]本發(fā)明的通式I和通式II化合物具有高效的KAR頂每抑制活性，也具有較高的除草 活性，特別是對雙子葉植物油菜活性顯著。同時還具有一定的殺菌活性，對黃瓜枯萎病菌、 花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、小麥紋枯病菌、番茄早疫病菌和小麥赤霉病菌等有離體抑制 活性，尤其是對小麥紋枯病菌效果顯著。因此，本發(fā)明還包括通式化合物用于KAR頂每高效抑 制劑，以及控制植物草害和菌害的用途。
[0012] 本發(fā)明還包括以通式I和通式II化合物作為活性組分的除草或殺菌組合物。該除 草或殺菌組合物中還包括農(nóng)業(yè)、林業(yè)、衛(wèi)生上可接受的載體。
[0013] 本發(fā)明提供的一種含哌嗪的1，3，4-噁二唑Mannich堿類化合物具有高效KARI酶抑 制活性，可應(yīng)用于對各種作物上草害和菌害的綜合防治。
【具體實施方式】
[0014] 以下結(jié)合實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，其目的是能更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容乃體 現(xiàn)本發(fā)明的實質(zhì)性特點，因此所舉之例不應(yīng)視為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。這里也特別指 出實施例中所涉及的具體實驗方法和設(shè)備如無特殊說明，均為常規(guī)方法或按照制造廠商說 明書建議的條件實施，所涉及的試劑無特殊說明均為市售。
[0015] 實施例1 化合物01的制備方法 步驟1:制備5-(呋喃-2-基)_1，3，4_噁二唑-2-硫醇
在500mL圓底燒瓶中加入9.00 g (71.37 mmol)呋喃-2-甲酰肼和300 mL無水乙醇，冰 浴攪拌條件下，緩慢加入21.66 g (285.7 mmol)二硫化碳，然后再將4.00 g (71.37 mmol) KOH分批加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌5分鐘后緩慢升溫，回流7小時。旋蒸除去溶劑， 殘余物用水溶解，然后用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至2~3,室溫攪拌0.5小時，抽濾，乙醇重結(jié)晶，得白 色固體8.51g，產(chǎn)率72%。
[0016] 步驟2:制備3_( (4_(4_氯芐基)哌嗪-卜基）甲基)-5_(呋喃-2-基)_1，3，4_嚼二挫-2(3H)_ 硫酮(01)
在50mL圓底燒瓶中，加入0.25 g (1.49 mmol) 5-(呋喃-2-基)-1，3,4_噁二唑-2-硫 醇，0.37 g (1.49 mmol) 1_(4_氯芐基）哌嗪和15 mL無水乙醇，攪拌混勾后加入0.45g (5.55 mmol)37%甲醛水溶液，室溫攪拌1小時，抽濾，用少量無水乙醇洗滌，干燥，得無色晶 體0.41 g，產(chǎn)率 71%。
[0017] 實施例2 化合物06(3,3'-(哌嗪-1,4-二基雙亞甲基）雙（5-(呋喃-2-基）-1，3，4_噁二唑-2 (3H)-硫酮））的制備方法
在50mL圓底燒瓶中，加入0.50 g (2.98 mmol) 5-(呋喃-2-基)-l，3,4-噁二唑-2-硫 醇，0.13 g (1.49 mmol)無水哌嗪和15 mL無水乙醇，攪拌混勾后加入0.45 g (5.55 mmol) 37%甲醛水溶液，室溫攪拌1小時，抽濾，用少量無水乙醇洗滌，干燥，得無色晶體0.50 g，產(chǎn) 率 76%〇
[0018] 實施例3 化合物09的制備方法 步驟1:制備5-(吡啶-3-基)-1，3，4_噁二唑-2-硫醇
250 mL圓底燒瓶中加入17.00 g (123.9 mmol) 3-吡啶甲酰肼和100 mL無水乙醇，在 冰浴(〇°C)攪拌下，加入37.83 g (324.3 mmol) CS2和6.93 g (123.9 mmol) Κ0Η，加料完畢 后撤去冰浴，加熱回流10小時。冷卻至室溫旋除溶劑，殘余物用水溶解后用鹽酸調(diào)節(jié)PH至2 ~3,攪拌2小時，抽濾，乙醇重結(jié)晶，得9.10 g白色固體，產(chǎn)率41%。
[0019] 步驟2:制備3-((4-(2,4_二氯芐基)哌嗪-1-基）甲基)-5_(吡啶-3-基)-1，3,4_噁 二唑-2 (3H)-硫酮(09)
在50mL圓底燒瓶中，加入0.25 g (1.40 mmol) 5-(吡啶-3-基)-1，3,4_噁二唑-2-硫 醇，0.34 g (1.40 mmol) 1-(2,4_二氯芐基)哌嗪和15 mL無水乙醇，攪拌混勾后加入0.45g (5.55 mol)37%甲醛水溶液，室溫攪拌1小時，抽濾，用少量無水乙醇洗滌，干燥，得無色晶體 0.48 g，產(chǎn)率79%。
[0020] 實施例4 化合物19的制備方法 步驟1:制備5-(3，4,5_三甲氧基-2-硝基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-硫醇
50 mL圓底燒瓶中加入1.36 g (5.00 mmol) 3，4,5-三甲氧基-2-硝基苯甲酰肼和20 mL無水乙醇，在冰浴(0°C)攪拌條件下，緩慢加入1.52 g (20.00 mmol) CS2和0.28 g (5.00 mmol) KOH，加料完畢后撤去冰浴，加熱回流7小時。冷卻至室溫旋除溶劑，殘余物加入適量 水溶解后用鹽酸調(diào)節(jié)PH至2~3,攪拌2小時，抽濾，乙醇重結(jié)晶，得1.46 g淺黃色固體，產(chǎn)率 93%〇
[0021] 步驟2:制備3-((4_(吡啶-2-基)哌嗪-1-基）甲基)-5-(3,4,5_三甲氧基-2-硝基苯 基)-1,3，4_ 噁二唑-2 (3H)-硫酮（19)
50 mL圓底燒瓶中加入0.31 g (1.00 mmol) 5-(3,4,5_三甲氧基-2-硝基苯基)-1，3， 4-噁二唑-2-硫醇和10 mL無水乙醇，加熱溶解，冷卻后依次加入0.16 g (1.00 mmol) 1-(吡啶-2-基）哌嗪和0.40 g (4.93 mmol) 37%甲醛水溶液，室溫攪拌1小時后抽濾，用乙醇 重結(jié)晶，得0.36 g無色晶體，產(chǎn)率73%。
[0022] 實施例5 化合物22的制備方法 步驟1:制備5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-硫醇
250 mL圓底燒瓶中加入19.00 g (139.6 mmol)苯甲酰肼和100 mL無水乙醇，在冰浴 (OciC)攪拌下，再加入42.43 g (558