專(zhuān)利名稱(chēng)：苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶體的制作方法
苯甲?；揭阴０费苌锏男滦途w
背景技術(shù)：
奈帕芬胺(化合物I)是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺的國(guó)際普遍認(rèn)可名稱(chēng)，并具有經(jīng)驗(yàn)式C15H14N2O2，和254. 28的分子量。
(I)奈帕芬胺是具有止痛活性的非留體抗炎活性藥物。在美國(guó)，奈帕芬胺以名稱(chēng) Nevanac 在市場(chǎng)上出售，且配制成懸浮液并標(biāo)明眼用。在美國(guó)專(zhuān)利第4，313，949號(hào)中公開(kāi)了奈帕芬胺及相似化合物的制備。具體地，美國(guó)專(zhuān)利第4，313，949號(hào)的實(shí)施例2描述了奈帕芬胺的合成，奈帕芬胺在從異丙醇中結(jié)晶后以黃色針狀物的形式被分離。然而，眾所周知針狀形狀的晶體具有高靜電性質(zhì)，其導(dǎo)致加工性問(wèn)題，即由靜電引起的粘著、不緊密、過(guò)濾困難等等。同樣，當(dāng)制備固體藥物組合物時(shí)，這樣的靜電性質(zhì)的晶體不但難于處理，而且有嚴(yán)重的危險(xiǎn)，因此需要使用特定的安全措施。具體地，本發(fā)明人如美國(guó)專(zhuān)利第4，313，949號(hào)的實(shí)施例2所描述從異丙醇中進(jìn)行了結(jié)晶(參見(jiàn)本發(fā)明的對(duì)比實(shí)施例1)，且其中獲得的奈帕芬胺的黃色針狀物已被證明具有高荷電率，即該黃色針狀物存儲(chǔ)靜電荷的高度傾向。同樣，已知針狀形狀的晶體是不期望的，因?yàn)?，例如，已知這樣的針狀晶體的懸浮液的過(guò)濾是困難的，且含有這樣的針狀晶體的疏松物質(zhì)在稱(chēng)重、處理和運(yùn)輸裝置中可易于阻塞或易于橋連。因此，由以上看來(lái)，需要提供具有降低的或最小化的荷電率的奈帕芬胺晶體。此外，已知奈帕芬胺實(shí)際上不溶于水，并因此藥物被配制成通過(guò)局部眼部途徑應(yīng)用的懸浮液。因此，還需要提供可適合于制備眼用的奈帕芬胺懸浮液的奈帕芬胺晶體。附圖簡(jiǎn)述

圖1描述了從2-丙醇中結(jié)晶獲得的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖2描述了從2-丙醇中結(jié)晶獲得的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖3描述了從2-丙醇中結(jié)晶獲得的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖4描述了從2-丙醇水90 10的混合物中結(jié)晶獲得的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖5描述了從2-丙醇水90 10的混合物中結(jié)晶獲得的具有片狀形狀的奈帕
芬胺晶體。圖6描述了從2-丙醇水90 10的混合物中結(jié)晶獲得的具有片狀形狀的奈帕
芬胺晶體。圖7描述了在回流溫度下奈帕芬胺在2-丙醇和在2-丙醇與至高40%水的不同混合物中的溶解度曲線(mg/mL)。圖8描述了在具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的微粉化后獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體。圖9描述了通過(guò)噴霧干燥(如實(shí)施例10中所述)和通過(guò)微粉化(與實(shí)施例8中所述相似)獲得的具有小粒度的奈帕芬胺的粉末X射線衍射圖。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及具有降低的荷電率的2-氨基-3-苯甲?；揭阴０肪w(即奈帕芬胺晶體)、其制備方法和其用于制備藥物制劑的用途。具體地，本發(fā)明涉及具有降低的比表面積并因此具有降低的荷電率的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體，及其制備方法。本發(fā)明還涉及由降低本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的粒度而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體，其與通過(guò)降低具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體的粒度而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體相比，顯示了改善的流動(dòng)性(即改善的 Hausner t匕)。本發(fā)明還提供了具備改善的性質(zhì)(即均勻的粒子形狀、提高的球形度、改善的流動(dòng)性、針對(duì)眼用的降低的碾磨性、改善的粒度和改善的結(jié)晶性)的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體，其特征在于所述晶體已通過(guò)機(jī)械粉碎(即用于降低粒度的任何常規(guī)的機(jī)械方法)而獲得。發(fā)明詳述在一方面，本發(fā)明涉及具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體。已觀察到本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體展示了降低的比表面積，和由此的降低的荷電率。借助于它們的“長(zhǎng)寬比”，本發(fā)明的具有片狀形狀的晶體明顯不同于通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法獲得的具有針狀形狀的晶體。晶體的“長(zhǎng)寬比”定義為其最長(zhǎng)的尺寸與其最短的尺寸的比。如本文所用的，“長(zhǎng)寬比”是晶體的長(zhǎng)度除以寬度的商數(shù)。晶體的長(zhǎng)寬比可通過(guò)一批晶體的顯微照片獲得(參見(jiàn)一般實(shí)驗(yàn)條件.光學(xué)顯微術(shù))。通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法獲得的奈帕芬胺的針狀形狀晶體顯示了高于5. 6的長(zhǎng)寬比。反之，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的奈帕芬胺的片狀形狀晶體顯示了約5. 6或低于5. 6，優(yōu)選地5. 0或低于5. 0，更優(yōu)選地4. 0或低于4. 0，更加優(yōu)選地約3. 6或低于3. 6，且仍然更加優(yōu)選地3. 1或低于3. 1的長(zhǎng)寬比。固體形式的藥物物質(zhì)可通過(guò)由粒子之間的相互作用或粒子和含有粒子的表面之間的相互作用引起的接觸或摩擦起電(摩擦起電效應(yīng))而受到靜電充電的影響。這些相互作用可影響配制、生產(chǎn)、粉末流動(dòng)和包裝行為。此外，已報(bào)道靜電電荷還導(dǎo)致混合均勻性的問(wèn)題。干粉變?yōu)閹ъo電荷的凈正電或凈負(fù)電趨勢(shì)被稱(chēng)作荷電率。沒(méi)有用于測(cè)量干粉的荷電率的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備(參見(jiàn)AAPS Wiarn^CiTeCh2006，7，文章 103)。通常以荷質(zhì)比為基礎(chǔ)報(bào)道摩擦電荷，因?yàn)榭扇菀椎販y(cè)量?jī)綦姾珊唾|(zhì)量。然而，與體積或質(zhì)量相比，摩擦電荷和感應(yīng)起電與粒子的表面積更密切相關(guān)。那么，眾所周知的是在干粉荷電率中粒子的表面積起著關(guān)鍵作用，因而具有較高的比表面積的粒子可帶有更多的電荷。本發(fā)明的作者已驚奇地發(fā)現(xiàn)，盡管與通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法獲得的具有針狀形狀的晶體相比，本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體顯示了高度相似的平均粒度直徑(按體積計(jì))(即約180μπι的D[4，3])，但其顯示出更加降低的比表面積，并因此顯示出降低的荷電率。換句話說(shuō)，本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體顯示了小于0. 800m2/g，優(yōu)選地小于 0. 780m2/g，更優(yōu)選地小于0. 760m2/g，更加優(yōu)選地小于0. 740m2/g，且仍然更加優(yōu)選地小于 0. 720m2/g的比表面積。本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體具有以下粒度分布，其中總體積的約10% 包括具有約80 μ m或低于80 μ m,優(yōu)選地約50 μ m或低于50 μ m,且更優(yōu)選地約40 μ m或低于 40 μ m的直徑的粒子；總體積的約50%包括具有約400 μ m或低于400 μ m,優(yōu)選地約300 μ m 或低于300 μ m,且更優(yōu)選地約200 μ m或低于200 μ m的直徑的粒子；和總體積的約90%包括具有約1000 μ m或低于1000 μ m,優(yōu)選地約700 μ m或低于700 μ m,且更優(yōu)選地約500 μ m 或低于500 μ m的直徑的粒子。在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的創(chuàng)造性方法。具體地，制備本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺的方法包括在2-丙醇與至高 40%的水，優(yōu)選地與0. 1% -40%之間的水，更優(yōu)選地與-39%之間的水，更加優(yōu)選地與 5% -35%之間的水，且仍然更加優(yōu)選地與10% -30%之間的水的混合物中結(jié)晶奈帕芬胺。應(yīng)該注意的是，以上本發(fā)明的方法不僅被證明提供了具有料想不到的形態(tài)學(xué)(即片狀形狀)、料想不到的比表面積和低靜電性質(zhì)的奈帕芬胺，還被證明顯示了料想不到的結(jié)^ ο就這一點(diǎn)而言，奈帕芬胺顯示了低溶解度特征且其利用結(jié)晶的純化方法需要使用大量的醇溶劑，諸如2-丙醇。本發(fā)明人計(jì)算了在奈帕芬胺的回流溫度時(shí)的溶解度曲線，并證實(shí)了奈帕芬胺在回流溫度下略溶于2-丙醇(即溶解度=21mg/mL)并微溶于水(溶解度 =0.7mg/mL)。令人驚奇地，觀察到在回流溫度下，奈帕芬胺更溶于2-丙醇與至高40%的水的混合物(即溶解度=30-80mg/mL)。參見(jiàn)圖7。因此，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)2-丙醇(適度溶解奈帕芬胺的溶劑)與至高40%的水(奈帕芬胺的低效溶劑)的組合令人驚奇地提供了可用于溶解和結(jié)晶奈帕芬胺的溶劑。此外， 通過(guò)此方法獲得的奈帕芬胺顯示了料想不到的形態(tài)學(xué)，即片狀形狀，具有降低的靜電性質(zhì)。 本發(fā)明的方法中使用優(yōu)選的水的范圍另外，以上本發(fā)明的方法適合于工業(yè)實(shí)施。在另一方面，本發(fā)明涉及具有本發(fā)明的片狀形狀的奈帕芬胺晶體用于制備奈帕芬胺的藥物組合物的用途。在又一另外方面，本發(fā)明涉及具有本發(fā)明的片狀形狀的奈帕芬胺晶體作為起始原料用于制備具有小尺寸的奈帕芬胺晶體的用途。因?yàn)榫哂衅瑺钚螤畹哪闻练野肪w顯示了降低的靜電性質(zhì)，通過(guò)常規(guī)的機(jī)械方法諸如碾磨來(lái)降低其尺寸的方法也是更簡(jiǎn)單和更安全的。在又一另外方面，本發(fā)明涉及由降低本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的尺寸而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體(參見(jiàn)圖8)。在這點(diǎn)上，應(yīng)該注意的是，公知用于碾磨的起始原料的形態(tài)學(xué)可影響碾磨的固體的性質(zhì)(Eur. J. Pharm. Sci. 2006，27，19-26)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“具有小尺寸的晶體”意圖表示由小晶體形成的物質(zhì)，通常地是具有小于約150 μ m，通常地小于約100 μ m，更通常地小于約80 μ m，更加通常地小于約 40 μ m,且仍然更加通常地小于約20 μ m的D9tl粒度的奈帕芬胺晶體。此外，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)與由降低現(xiàn)有技術(shù)方法的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體的尺寸而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體相比，由降低本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的尺寸而獲得的所述具有小尺寸的奈帕芬胺晶體令人驚奇地具有改善的流動(dòng)性。在加工成藥品的過(guò)程中流動(dòng)性影響處理物質(zhì)的難易。即，當(dāng)流動(dòng)性很差時(shí)，在配制過(guò)程中發(fā)生處理和加工的問(wèn)題?？衫肏ausner比測(cè)量奈帕芬胺的流動(dòng)性，Hausner比是奈帕芬胺的拍實(shí)堆積密度除以奈帕芬胺的自由沉積堆積密度計(jì)算出的值。自由沉積堆積密度通過(guò)將已知重量的物質(zhì)倒入量筒并記錄體積來(lái)計(jì)算。拍實(shí)堆積密度通過(guò)輕叩量筒表面指定的次數(shù)并再次記錄新的體積來(lái)計(jì)算。參見(jiàn)Henry H. Hausner,"Friction Conditions in a Mass of Metal Powders (大量金屬粉末的摩擦條件)”，ht. J. Powder Metall.第 3 卷， 1967，第 7-13 頁(yè)。低Hausner比表示高的流動(dòng)性。在這點(diǎn)上，人們通常認(rèn)為Hausner比等于或高于 1.46表示非常差的流動(dòng)材料，其很少可接受用于生產(chǎn)目的。因此，Hausner比小于1. 46表示可接受的流動(dòng)材料。本發(fā)明的作者已發(fā)現(xiàn)由降低現(xiàn)有技術(shù)方法的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體的尺寸而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體具有不期望的極其差的流動(dòng)性(即具有等于約 1. 79的Hausner比，參見(jiàn)實(shí)施例7)。另一方面，已驚奇地發(fā)現(xiàn)由降低本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的尺寸而獲得的小尺寸晶體具有小于1. 46的Hausner比(即1. 43。參見(jiàn)實(shí)施例8)，因此顯示為可接受的流動(dòng)材料。因?yàn)閮煞N類(lèi)型的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體具有相當(dāng)?shù)牧６确植?，由降低本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的尺寸而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體的改善的流動(dòng)性是完全沒(méi)料想到的。在又一另外方面，本發(fā)明提供了由具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體制備的奈帕芬胺的小尺寸晶體，其顯示了改善的流動(dòng)性(即具有小于1. 46的Hausner比)并因此可接受用于生產(chǎn)目的。由本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體制備的奈帕芬胺的小尺寸晶體具有改善的流動(dòng)性，并因此在產(chǎn)品的配制過(guò)程中更好處理和加工。因此，由本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體制備的奈帕芬胺的小尺寸晶體更適合于藥物制劑用途。Hausner比的測(cè)量是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的，并例如由Mersmann ；Crystallization Technology Handbook(結(jié)晶技術(shù)手冊(cè)，A. Mersmann編，第二版，Marcel Dekker)所描述。在本發(fā)明中，利用Pharma iTest的TP-TDl軸頭式光密度計(jì)(tapped densitometer)測(cè)定每個(gè)奈帕芬胺樣品的堆積密度和拍實(shí)密度。奈帕芬胺樣品的Hausner比通過(guò)拍實(shí)堆積密度除以堆積密度而計(jì)算。在又一另外方面，本發(fā)明涉及制備所述具有小尺寸及改善的流動(dòng)性的所述奈帕芬胺晶體的方法，其由具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體制備，所述方法包括降低具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的粒度。粒度的降低可通過(guò)降低粒子尺寸的任何常規(guī)的機(jī)械方法來(lái)實(shí)現(xiàn)(即機(jī)械粉碎)， 其包括切割、削、磨碎、壓碎、碾磨、微粉化和研磨中的任何一種或多種?？墒褂檬沽６冉档偷钠渌蛇x擇的和/或補(bǔ)充的方法，諸如在控制條件下的噴霧干燥或晶體。在這點(diǎn)上，根據(jù)Pharm. Dev. Technol. 2004，9，1-13,生產(chǎn)小粒度的藥物的最通常的方法是利用碾磨方法諸如噴射碾磨、珠球碾磨或高壓均化先前形成的較大的粒子的粉碎。 然而，在此參考文獻(xiàn)中描述了機(jī)械粉碎是大體上不受控制的且不便的方法。高能量輸入影
7響得到的產(chǎn)品的表面性質(zhì)，和最后的體積性質(zhì)。高能量輸入還可引起粒子表面上晶格的破壞并產(chǎn)生缺陷，諸如在粉末X射線衍射中導(dǎo)致峰變寬的無(wú)定形區(qū)的形成。S卩，具有熱力學(xué)活性表面的機(jī)械微粉化粉末顯示了下降的粉末流動(dòng)。此外，機(jī)械粉碎通常導(dǎo)致廣泛的粒度分布和不均勻的粒子形狀。因此，在此參考文獻(xiàn)中描述了由于碾磨方法的不便，使藥物能夠直接以所需的粒度生產(chǎn)的藥物粒子工程技術(shù)如噴霧干燥代表了令人感興趣的選擇。因?yàn)槟闻练野繁慌渲瞥捎糜谘塾玫膽腋∫?，因此?yīng)需要均勻的粒子形狀、降低的粒度及窄粒度分布， 并因此考慮Wiarm. Dev. Technol. 2004，9，1-13,噴霧干燥的奈帕芬胺應(yīng)被預(yù)期為最優(yōu)選的預(yù)期用作藥物用途的具有小尺寸的產(chǎn)品以避免機(jī)械碾磨化合物的通常的缺點(diǎn)。然而，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由噴霧干燥方法獲得的小尺寸的奈帕芬胺晶體與通過(guò)機(jī)械粉碎獲得的小尺寸的奈帕芬胺的晶體相比，顯示了不期望的特性，因此后者是藥物制劑更期望的。在這點(diǎn)上，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)通過(guò)噴霧干燥奈帕芬胺的溶液而獲得的小尺寸的奈帕芬胺晶體具有約0.82的球形度比，然而通過(guò)常規(guī)的機(jī)械方法(例如微粉化)降低奈帕芬胺尺寸而獲得的小尺寸的奈帕芬胺晶體顯示了約1.0的球形度比，因此表明粒子形狀與球形粒子更接近(參見(jiàn)實(shí)施例11)。這些值表明通過(guò)粉碎獲得的小尺寸的奈帕芬胺晶體比通過(guò)噴霧干燥獲得的奈帕芬胺晶體令人驚奇地顯示了均勻的粒子形狀和更好的流動(dòng)性。同樣，這些球形度值表明通過(guò)噴霧干燥獲得所述小尺寸的奈帕芬胺晶體的形狀比通過(guò)常規(guī)機(jī)械降低方法獲得的小尺寸的奈帕芬胺晶體的形狀更不規(guī)則且更不均勻，因?yàn)楹笳叩牧Ｗ有螤罡咏谇蛐瘟Ｗ?。通過(guò)粉碎獲得的小粒度的奈帕芬胺晶體的較高的球形性質(zhì)表示用于奈帕芬胺藥物制劑的相關(guān)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槟闻练野繁慌渲瞥蓱腋∫翰⑼ㄟ^(guò)局部眼部途徑應(yīng)用，并因此所述奈帕芬胺晶體較小可能地?fù)p壞角膜(即粒子越偏離球體，用于眼用的制劑越粗糙)。 另外，通過(guò)機(jī)械粉碎(例如微粉化)獲得的小粒度的奈帕芬胺比通過(guò)噴霧干燥獲得的奈帕芬胺顯示了更小的粒度。并且，與通過(guò)噴霧干燥獲得的奈帕芬胺相比，通過(guò)粉碎(例如微粉化)獲得的奈帕芬胺通過(guò)粉末X-射線衍射顯示了更窄的峰(參見(jiàn)圖9)，因此表明更高的結(jié)晶度。另外，通過(guò)粉碎獲得的具有小尺寸和改善的球形度的所述奈帕芬胺晶體可適合于藥物制劑。最通常的表示粒子的不規(guī)則程度的方法之一是通過(guò)球形度系數(shù)(Ψψ)，其通常被
定義為具有與粒子相同體積的球體的表面積和粒子的表面積之間的比其中dv和ds分別是相等的體積和表面直徑(Part. Part. Syst. Charact. 1996，13， 386-373)。因?yàn)椴皇怯?jì)算每個(gè)粒子而是計(jì)算粒子的集合的球形度系數(shù)，所以其必須基于平均尺寸。因此，球形度系數(shù)則將通過(guò)以下等式給出xVw 二 ----
^W ‘ P · ^MVS其中Sw是粉末比表面積，P是粒子密度且Dmvs是表面積平均直徑，還稱(chēng)為平均體
8積-表面、Sauter直徑或D[3，2]。Sauter直徑被定義為具有與感興趣的粒子相同的體積 /表面積比的球體的直徑。重要的是，注意以上等式的精確度不取決于任何假設(shè)，僅被實(shí)驗(yàn)條件限制。1. 0的球形度系數(shù)描述了最容易流動(dòng)的完美的球體(Encapsulated and powdered foods (包膠的和粉末的食物)，CRC出版社2005)。粒子越偏離球體(即球形度系數(shù)從1.0 減少)，摩擦力和內(nèi)聚力越強(qiáng)，因此導(dǎo)致流動(dòng)性降低。真密度指固體物質(zhì)的質(zhì)量除以其無(wú)孔隙率的精確體積。真密度可基于化合物的晶體結(jié)構(gòu)直接計(jì)算，如通過(guò)X-射線晶體學(xué)所測(cè)定的(參見(jiàn)F. M. Richards， P. F. Lindley, Determination of the density of solids, International Tables for Crystal lography (固體密度的測(cè)定，國(guó)際晶體學(xué)表)，Springer，2006)。因此相同的多晶型形式的任何晶體形狀將顯示相同的密度值。如果得不到晶體結(jié)構(gòu)，也可利用比重計(jì)實(shí)驗(yàn)測(cè)量真密度。也可通過(guò)Immirzi和Perini預(yù)測(cè)方法獲得計(jì)算值，其已顯示以很低的平均百分誤差預(yù)測(cè)API的真密度，特別是在1. 2至1. 5之間密度值的范圍中(參見(jiàn)Hit. J. Pharm. 2008，355，231-237)。實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)奈帕芬胺的真密度是1. 33g/cm3。實(shí)驗(yàn)值與用Immirzi和Perini預(yù)測(cè)方法計(jì)算的值非常接近(1. 29g/cm3)。因此，通過(guò)噴霧干燥獲得的奈帕芬胺的球形度系數(shù)值基本上比通過(guò)機(jī)械粉碎獲得的產(chǎn)品的球形度系數(shù)值低，即使考慮兩個(gè)值可能含有與測(cè)量密度、粒度(通過(guò)表面積與體積的平均直徑)和比表面積相關(guān)的一些實(shí)驗(yàn)誤差之后(參見(jiàn)實(shí)施例11)。因此，通過(guò)機(jī)械粉碎(例如微粉化)獲得的小粒度的奈帕芬胺比通過(guò)噴霧干燥獲得的奈帕芬胺顯示了更好的流動(dòng)性質(zhì)，即更均勻的粒子形狀、改善的球形度、改善的流動(dòng)性、降低的碾磨性、改善的粒度和改善的結(jié)晶度。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了適合于藥物用途的小粒度的奈帕芬胺，特征是球形度系數(shù)大于0. 90，優(yōu)選地大于0. 95，更優(yōu)選地大于0. 98，且更加優(yōu)選地約為1. 0。在又一另外方面，本發(fā)明提供了適合于藥物用途的小粒度的奈帕芬胺，特征在于所述小粒度的奈帕芬胺已通過(guò)粉碎(即降低粒度的機(jī)械方法)制備。在又一另外方面，本發(fā)明提供了制備適合于本發(fā)明的藥物用途的小粒度的奈帕芬胺的方法，所述方法包括(i)提供奈帕芬胺晶體，和(ii)通過(guò)常規(guī)機(jī)械降低方法降低奈帕芬胺晶體的尺寸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以上方法的步驟(i)的奈帕芬胺晶體是本發(fā)明的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體。因此，獲得的奈帕芬胺顯示了改善的流動(dòng)性，即改善的Hausner 比和改善的球形度且更適合于藥物配制和使用。以上方法的步驟(ii)的通過(guò)常規(guī)機(jī)械降低方法降低奈帕芬胺晶體的尺寸可包括降低粒子尺寸的任何常規(guī)機(jī)械方法，其包括切割、削、磨碎、壓碎、碾磨、微粉化和研磨中的任何一種或多種。作為替代，在控制條件下通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行奈帕芬胺晶體的粒度的降低。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備具有小尺寸的奈帕芬胺晶體的方法，所述方法包括通過(guò)機(jī)械降低方法降低具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的尺寸。優(yōu)選地，機(jī)械降低方法包括微粉化。當(dāng)考慮用于降低奈帕芬胺晶體的尺寸的方法的種類(lèi)時(shí)，鑒于得到的有缺陷的奈帕芬胺粒子球形度，必須避免噴霧干燥。本發(fā)明的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體具有以下粒度分布，其中總體積的約10% 包括具有約40 μ m或低于40 μ m,優(yōu)選地約20 μ m或低于20 μ m,更優(yōu)選地約10 μ m或低于 10 μ m,更加優(yōu)選地約5 μ m或低于5 μ m,且仍然更加優(yōu)選地約2 μ m或低于2 μ m的直徑的粒子。本發(fā)明的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體具有以下粒度分布，其中總體積的約50%包括具有約100 μ m或低于100 μ m,優(yōu)選地約50 μ m或低于50 μ m,更優(yōu)選地約30 μ m或低于 30 μ m,更加優(yōu)選地約15 μ m或低于15 μ m,且仍然更加優(yōu)選地約7 μ m或低于7 μ m的直徑的粒子。本發(fā)明的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體具有以下粒度分布，其中總體積的約90%包括具有約150 μ m或低于150 μ m,優(yōu)選地約100 μ m或低于100 μ m,更優(yōu)選地約80 μ m或低于80 μ m，更加優(yōu)選地約40 μ m或低于40 μ m,且仍然更加優(yōu)選地約20 μ m或低于20 μ m的
直徑的粒子。本發(fā)明的小尺寸的奈帕芬胺晶體作為起始原料用于制備奈帕芬胺的藥物組合物是特別有用的。包含具有片狀形狀或小粒度的奈帕芬胺晶體及任選地，至少一種附加的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的藥物制劑是本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案。特別地，包含具有大于 0. 90的球形度系數(shù)的奈帕芬胺晶體的用于眼用的懸浮液制劑是優(yōu)選的。而且，在本發(fā)明中還提出了具有片狀形狀或小粒度的奈帕芬胺晶體作為抗炎藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括炎癥疾病的預(yù)防和/或治療的方法，包括向受治療者施用治療有效量或劑量的含有片狀形狀或小粒度的奈帕芬胺晶體的制劑。
具體實(shí)施例以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明，但是，當(dāng)然，不應(yīng)解釋為以任何方式限制其范圍。一般實(shí)驗(yàn)條件粒度分布方法利用具有MSl-小體積樣品離差單元攪拌室的Malvern Mastersizer S粒度分析儀測(cè)量奈帕芬胺的粒度。使用300RF mm透鏡和2. 4mm梁長(zhǎng)(beam length)。分析的樣品通過(guò)用0. 5mL 1% Igepal CA-630的去離子水溶液將稱(chēng)出重量的奈帕芬胺(約50mg)潤(rùn)濕，并分散于20mL去離子水中而制備。聲處理1分鐘后，懸浮液逐滴遞送到之前提供背景并校正的、用分散劑(去離子水)填充的測(cè)量室直到模糊(obscuration)達(dá)到期望的水平。獲得三次體積分布。測(cè)量完成后，倒空并清理樣品室，用懸浮介質(zhì)再填充，并再次重復(fù)采樣程序。 為了表征，具體地列出T D10、D50和D90 (按體積計(jì))、D [4，3](按體積計(jì)平均直徑)和D [3，2] (按表面積對(duì)體積計(jì)平均直徑，或Sauter直徑)的值，每個(gè)值是對(duì)每個(gè)表征參數(shù)可得的六個(gè)值的平均值。符號(hào)Dx表示粒子的具有小于指定的直徑D的直徑。因此100 μ m的D9tl[或D(v， 0. 9)]表示粒子的90%具有小于IOOym的直徑。
光學(xué)顯微術(shù)固體樣品(含有針狀形狀或片狀形狀的奈帕芬胺晶體)或浸鏡油懸浮液(含有小尺寸的奈帕芬胺晶體)安裝在載玻片上，并利用Olympus BX41顯微鏡分析。以40X放大率拍攝顯微照片。由一批晶體的顯微照片獲得晶體的長(zhǎng)寬比。顯微照片用ImageJ 1. 42q軟件處理。 測(cè)量了至少100個(gè)代表性晶體的長(zhǎng)度和寬度(S卩，對(duì)于40X放大率圖像具有大于500 μ m2的面積)，并通過(guò)晶體長(zhǎng)度除以晶體寬度計(jì)算每個(gè)晶體的長(zhǎng)寬比。通過(guò)晶體長(zhǎng)寬比的總和除以測(cè)量的晶體的數(shù)量測(cè)定每批的平均長(zhǎng)寬比。比表面積方法利用Micromeritics GEMINI V 設(shè)備(GEMINI CONFIRM V2. OOSoftware )測(cè)量了奈帕芬胺的BET(Brunauer，Emmett和"Teller)比表面積。分析的樣品在30°C下脫氣10分鐘并在140°C下脫氣一小時(shí)。對(duì)稱(chēng)出重量的奈帕芬胺(即，約0. 5g)在0. 02至0. 2的范圍中的相對(duì)壓力測(cè)量，確定在77K下N2的吸附。密度在25°C下利用50mL玻璃比重計(jì)測(cè)定了奈帕芬胺樣品的密度。預(yù)稱(chēng)重的約0. 5g至 Ig量的奈帕芬胺加入到比重計(jì)中，并用正庚烷填充體積，其中在工作溫度下奈帕芬胺是幾乎不溶的。奈帕芬胺樣品的密度(Ps)可由正庚烷的已知密度(pH:0.685g/cm3)、僅以正庚烷填充的比重計(jì)的重量(W^ )、含奈帕芬胺和正庚烷的填充的比重計(jì)的重量(Ws+H)和奈帕芬胺的重量(Ws)測(cè)定
權(quán)利要求
1.片狀形狀的奈帕芬胺晶體。
2.如權(quán)利要求1所述的奈帕芬胺晶體，其特征在于具有約5.6或低于5. 6，優(yōu)選地5.0 或低于5. 0,更優(yōu)選地4. 0或低于4. 0，更加優(yōu)選地約3. 6或低于3. 6，且仍然更加優(yōu)選地3. 1 或低于3.1的長(zhǎng)度/寬度長(zhǎng)寬比。
3.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的奈帕芬胺晶體，其特征在于具有小于0.800m2/ g，優(yōu)選地小于0. 780m2/g,更優(yōu)選地小于0. 760m2/g,更加優(yōu)選地小于0. 740m2/g,且仍然更加優(yōu)選地小于0. 720m2/g的比表面積。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的奈帕芬胺晶體，其特征在于所述晶體具有以下粒度分布，其中總體積的約90%包括具有約1000 μ m或低于1000 μ m,更優(yōu)選地約700 μ m或低于700 μ m,且更加優(yōu)選地約500 μ m或低于500 μ m的直徑的粒子。
5.一種制備權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的片狀形狀的奈帕芬胺晶體的方法，所述方法包括在2-丙醇與至高40%的水，優(yōu)選地與0. 1% -40%之間的水，更優(yōu)選地與1^-39% 之間的水，更加優(yōu)選地與5% -35%之間的水，且仍然更加優(yōu)選地與10% -30%之間的水的混合物中結(jié)晶奈帕芬胺。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的奈帕芬胺晶體用于制備含有奈帕芬胺的藥物組合物的用途。
7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的奈帕芬胺晶體作為起始原料用于制備具有小尺寸的奈帕芬胺晶體的用途。
8.適合于藥物用途的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體，其特征在于具有小于1.46的 Hausner 匕匕。
9.適合于藥物用途的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體，其特征在于球形度系數(shù)大于 0. 90，優(yōu)選地大于0. 95，更優(yōu)選地大于0. 98，且更加優(yōu)選地約為1. 0。
10.如權(quán)利要求8或9中任一項(xiàng)所述的適合于藥物用途的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體， 其特征在于所述晶體具有以下粒度分布，其中總體積的約90%包括具有約150μπι或低于 150 μ m,優(yōu)選地約100 μ m或低于100 μ m,更優(yōu)選地約80 μ m或低于80 μ m,更加優(yōu)選地約 40 μ m或低于40 μ m,且仍然更加優(yōu)選地約20 μ m或低于20 μ m的直徑的粒子。
11.一種制備具有小尺寸的奈帕芬胺的晶體的方法，所述方法包括通過(guò)除噴霧干燥外的技術(shù)發(fā)展水平中已知的任何方法來(lái)降低奈帕芬胺晶體的粒度。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，所述方法包括(i)提供奈帕芬胺晶體，和(ii)通過(guò)常規(guī)的機(jī)械尺寸降低方法降低奈帕芬胺晶體的尺寸。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于通過(guò)切割、削、磨碎、壓碎、碾磨、微粉化或研磨中的一種或多種進(jìn)行奈帕芬胺晶體的粒度的降低。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于在控制條件下通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行奈帕芬胺晶體的粒度的降低。
15.如權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟(i)的奈帕芬胺晶體是權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的片狀形狀的奈帕芬胺晶體。
16.一種藥物制劑，其包含具有權(quán)利要求1-4中所述的片狀形狀或權(quán)利要求8-10中所述的小尺寸的奈帕芬胺晶體及任選地，至少一種附加的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其適合于眼用，包括權(quán)利要求9所述的奈帕芬胺晶體。
18.具有權(quán)利要求1-4中所述的片狀形狀或權(quán)利要求8-10所述的小尺寸的奈帕芬胺晶體作為抗炎藥物的用途。
19.炎癥疾病的預(yù)防和/或治療的方法，包括向受治療者施用治療有效量或劑量的權(quán)利要求16所述的制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有降低的荷電率的2-氨基-3-苯甲?；揭阴０?即奈帕芬胺)晶體、其制備方法及其用于制備藥物制劑的用途。
文檔編號(hào)C07C237/20GK102438979SQ201080020759
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者安娜·加瓦爾達(dá)埃斯庫(kù)多, 歐內(nèi)斯特·杜蘭洛佩茲 申請(qǐng)人:麥迪凱姆股份公司