專利名稱：N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含該衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-取代的苯乙酰胺衍生物，其是適用于治療疼痛和炎癥的藥物，還涉及包含該衍生物的組合物。

背景技術(shù)：
近來(lái)，麻醉止痛劑如嗎啡、非麻醉止痛劑如NSAID(非甾體抗炎藥物)已經(jīng)主要地用作止痛劑。但是，由于麻醉止痛劑的耐受度/成癮或其它嚴(yán)重的副作用，其使用受到嚴(yán)格限制，且NSAID針對(duì)嚴(yán)重的疼痛無(wú)效并且由于其長(zhǎng)期給藥還很可能引起上胃腸道疾病或肝臟毒性。因此，希望開發(fā)出展現(xiàn)更高止痛作用且伴隨更少副作用的新型止痛劑，此外，還沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)于神經(jīng)性疼痛如糖尿病神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV-多重神經(jīng)性疼痛展現(xiàn)出完全令人滿意效力的止痛劑，并由此期待開發(fā)出對(duì)于治療此類疾病有用的藥物。
包含在辣椒汁中的辣椒素[(E)-8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺(nonenamide)]不僅僅用作香料，而且公知為展現(xiàn)出止痛作用和抗炎作用的材料。此外，作為辣椒素幾何異構(gòu)體的civamide[(Z)8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺]也公知為展現(xiàn)出止痛作用的材料。已經(jīng)考慮到，辣椒素特異性地作用于初級(jí)傳入感覺神經(jīng)元(主要是C-纖維辣椒素敏感神經(jīng)元)中的特殊受體以誘發(fā)止痛作用和抗炎作用以及強(qiáng)烈的刺激(疼痛)。最近，所述受體被克隆并命名為vanilloid受體亞型1(VR1)[Nature，389，816(1997)]。此后，該受體被分類為TRPV，是TRP(瞬時(shí)受體電位)超家族的一種，并且也稱作TRPV1[Annu.Rev.Neurosci.，24，487(2001)]。
根據(jù)其氨基酸序列，TRPV1被認(rèn)為是帶有六個(gè)透膜區(qū)域的高Ca2+滲透性陽(yáng)離子通道，并由此據(jù)推測(cè)TRPV1不僅由辣椒素樣化合物，而且由熱刺激、質(zhì)子等等活化，且TRPV1與各種型式的疼痛有關(guān)。當(dāng)辣椒素作用于初級(jí)傳入感覺神經(jīng)元中的TRPV1時(shí)；其陽(yáng)離子通道打開，該膜被去極化且隨后諸如P物質(zhì)之類的神經(jīng)肽被釋放，然后引起疼痛。辣椒素事實(shí)上已經(jīng)用來(lái)治療諸如糖尿病性神經(jīng)病變和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之類的疼痛而不顧辣椒素的痛苦刺激的理由被認(rèn)為是，因?yàn)槔苯匪剡B續(xù)地使得TRPV1通道開放且因此感覺神經(jīng)元變得對(duì)疼痛沒有反應(yīng)(脫敏作用)[Pharmacol.Rev.51，159(1999)]。
因此，人們認(rèn)為辣椒素樣化合物(TRPV1激動(dòng)劑)可以經(jīng)由新的藥物機(jī)制(辣椒素的敏感感覺神經(jīng)元脫敏作用)發(fā)揮止痛效果，其完全不同于常規(guī)止痛劑。所以，預(yù)計(jì)辣椒素樣化合物對(duì)于治療神經(jīng)性疼痛或其它由諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎之類的疾病(其通過(guò)現(xiàn)有止痛劑不能完全治愈)所引起各種型式疼痛有用。
在美國(guó)，包括辣椒素的止痛劑現(xiàn)在已經(jīng)作為乳膏制劑出售。但是，該辣椒素乳膏制劑在其剛給藥以后強(qiáng)烈的痛苦刺激方面是不利的。因此，特別希望開發(fā)出用于治療神經(jīng)性疼痛或其它類型疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)的藥物，其具有辣椒素樣機(jī)制并且可以發(fā)揮足夠的止痛效果且伴隨低的刺激。
此外，人們認(rèn)為具有該辣椒素樣藥理學(xué)機(jī)制的化合物可用于治療瘙癢(其是與初級(jí)傳入感覺神經(jīng)元(C-纖維)相關(guān)的疾病)、過(guò)敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、中風(fēng)、過(guò)敏性腸綜合征、呼吸道疾病(例如哮喘/慢性阻塞性肺病)、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍和炎性腸綜合征的藥物。
此外，還認(rèn)為具有該辣椒素樣藥理學(xué)機(jī)制的化合物可以用作用于治療肥胖的藥物，因?yàn)閾?jù)報(bào)導(dǎo)辣椒素可以促進(jìn)腎上腺素分泌以展現(xiàn)抗肥胖活性[Pharmacol.Rev.，38，179(1986)]。此外，還認(rèn)為該化合物可以用作用于治療糖尿病的藥物，因?yàn)閾?jù)報(bào)導(dǎo)糖尿病的大鼠經(jīng)過(guò)辣椒素治療胰島素抗性得到提高[Eur.J.Endocrinol.，153，963，(2005)]。
WO02/100819公開N-芳基苯乙酰胺衍生物具有止痛作用，但是，該衍生物與本發(fā)明化合物(I)在化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)方面相當(dāng)不同，即，重要的是本發(fā)明的化合物連接至乙酰胺氮原子上的環(huán)己基或環(huán)己烯基，而該參考文獻(xiàn)必不可少的是其化合物連接至對(duì)應(yīng)定位上的芳基如苯基。
此外，Arzneim.-Forsch.，25，1877(1975)公開了與辣椒素相比較展現(xiàn)出稍低刺激的化合物。

且Arzneim.-Forsch.，26，33(1976)(第35頁(yè)，左欄，第10-14行；和圖4)公開所述化合物展現(xiàn)強(qiáng)烈的刺激而展現(xiàn)出微弱的脫敏作用。此外，WO92/18463(實(shí)施例127)公開了具有下述結(jié)構(gòu)的N-取代的苯乙酰胺化合物。

但是，上述兩種化合物與下述提及的式(I)的本發(fā)明化合物從環(huán)己烷上取代基的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及藥理學(xué)活性的觀點(diǎn)看不同，即，與本發(fā)明化合物展現(xiàn)的止痛效果相比，上述化合物展現(xiàn)相當(dāng)少的止痛效果。


發(fā)明內(nèi)容
(本發(fā)明待解決的問(wèn)題) 本發(fā)明待解決的一個(gè)問(wèn)題是提供展現(xiàn)出有效的止痛作用而低刺激的化合物，其可用作用于治療神經(jīng)性疼痛或由諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎之類的疾病所引起的疼痛和炎癥的藥物。
(解決該問(wèn)題的手段) 本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究以解決上述問(wèn)題，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述式(I)的苯乙酰胺衍生物展現(xiàn)出有效的止痛作用而低的刺激，該衍生物在其氮原子上與具有特定取代基的環(huán)己基或環(huán)己烯基結(jié)合，并且他們已經(jīng)完成本發(fā)明。也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及下述實(shí)施方案 [1]式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物
其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基或者C2-10亞炔基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[2]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[3]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[4]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[5]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且X是單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[6]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且Y是單鍵或-O-；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[7]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且X和Y都是單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[8]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[9]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[10]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-8個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-7個(gè)碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[11]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[12]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[13]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基或羥基；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[14]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[15]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基，且R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[16]上述[1]-[15]中任何一個(gè)的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(A)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[17]上述[1]-[15]中任何一個(gè)的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(B)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[18]上述[1]-[15]中任何一個(gè)的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(C)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[19]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物選自 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)乙酰胺， N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-亞戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-甲基亞丁基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-亞戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺， N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-[反式-4-(2-環(huán)丁基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-環(huán)丙基乙烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺， N-[順式-4-(3-環(huán)丙基丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-(4-亞環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(4-亞環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-異亞丙基-環(huán)己基)乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺， N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(亞環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(2-乙基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺，和 N-(4-丁基-4-乙基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[20]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物選自 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺， N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺， N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺，和 N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[21]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物選自 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺， N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，和 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[22]一種藥物組合物，其包括作為活性成分的上述[1]-[21]中任何一個(gè)的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
[23]一種止痛劑或抗炎劑，其包括作為活性成分的上述[1]-[21]中任何一個(gè)的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
[24]一種用于治療或防止疼痛和/或炎癥的方法，其包括向需要其的患者給藥有效量的上述[1]-[21]中任何一個(gè)的所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
[25]上述[1]-[21]中任何一個(gè)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的用途，用于制造用來(lái)治療或防止疼痛和/或炎癥的藥物。
[26]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[27]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[28]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[29]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)4-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[30]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)4-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[31]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)4-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[32]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[33]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3包含2-9個(gè)碳原子； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[34]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含3-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含2-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[35]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，R3和R4包含總計(jì)4-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[36]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[37]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[38]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[39]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[40]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由1-5個(gè)氟原子取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[41]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[42]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[43]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[44]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[45]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，式(B)中的R3包含4-10個(gè)碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[46]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C3-7烷基和C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[47]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C3-7烷基和C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[48]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C3-7烷基和C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[49]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C3-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[50]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C3-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[51]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C3-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[52]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C4-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C4-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[53]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C4-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C4-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[54]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C4-7烷基和具有一個(gè)雙鍵的C4-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[55]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[56]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[57]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[58]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[59]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[60]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[61]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是C1-7烷基的直鏈或支鏈烴基； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個(gè)碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
(發(fā)明效果) 本發(fā)明提供了展現(xiàn)出有效的止痛作用而低刺激的化合物，并由此將提供止痛劑和抗炎劑，以及 一種藥物，其用于治療由現(xiàn)有止痛劑不能充分地得到治療的神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV多重神經(jīng)性疼痛；和由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛；和進(jìn)一步地 一種藥物，其用于治療和/或防止偏頭痛或叢集性頭痛、瘙癢、過(guò)敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、中風(fēng)、過(guò)敏性腸綜合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍、炎性的腸綜合征、糖尿病和肥胖。

具體實(shí)施例方式 在下文中，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明中的式(I)化合物。
上述式(I)的化合物作為其性能具有有效的止痛作用。且另外該化合物具有低刺激的特征。本發(fā)明中式(I)化合物的優(yōu)異特征主要取決于如下所示的部分結(jié)構(gòu)，即，在其4號(hào)位置具有特定取代基((A)中的“R3”和“R4”，(B)中的“R3”，或(C)中的“＝C(-R4)-R3)的包括環(huán)己烷環(huán)或環(huán)己烯環(huán)的部分結(jié)構(gòu)。

換句話說(shuō)，本發(fā)明中式(I)化合物的結(jié)構(gòu)特征是上述的特定部分結(jié)構(gòu)和該特定部分結(jié)構(gòu)與其它結(jié)構(gòu)之間的鍵。
式(I)化合物的生理學(xué)可接受的鹽表示式(I)化合物的生理學(xué)可接受的酸加成鹽，其在結(jié)構(gòu)中具有官能團(tuán)以形成酸加成鹽；或式(I)化合物的生理學(xué)可接受的堿加成鹽，其在結(jié)構(gòu)中具有官能團(tuán)以形成堿性加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括例如，無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸鹽如乙二酸鹽、丙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽；以及氨基酸鹽如谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括例如，堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽；有機(jī)堿的鹽如吡啶鹽和三乙胺鹽；以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸的鹽。
本發(fā)明的化合物還包括其水合物和/或溶劑合物，因?yàn)槭?I)化合物或其鹽可能作為水合物和/或溶劑合物存在。也就是說(shuō)，“本發(fā)明的化合物”包括上述式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物和其生理學(xué)可接受的鹽以及其水合物和/或溶劑合物。
此外，式(I)化合物可具有一個(gè)或任選地多個(gè)不對(duì)稱碳原子或可具有幾何異構(gòu)或軸向手性，并由此其可包括其若干種類的立體異構(gòu)體。在本文中，本發(fā)明的式(I)化合物包括立體異構(gòu)體、其混合物和其外消旋化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物定義的含義說(shuō)明如下。
條件“當(dāng)Y是單鍵時(shí)X是單鍵”被加入來(lái)闡明R3的定義。即，這表明當(dāng)R3是烴基如烷基時(shí)，R3應(yīng)該是僅僅基于Z定義，而非基于X和Z的組合。
加入條件“當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)X是C1-10亞烷基”來(lái)排除了如下化合物其中如上定義的Y直接或者經(jīng)由亞烯基或亞炔基連接至式(B)或式(C)的基團(tuán)，因?yàn)樵摶衔锿ǔＪ欠欠€(wěn)定的。
此外，加入條件“式(C)中的R4不是羥基”來(lái)避免式(A)的雙重定義，因?yàn)槠渲惺?C)中的R4是羥基的化合物通常以互變異構(gòu)形式(酮式)存在。
當(dāng)式(A)或(C)中的R3和R4相同或者不同并且是烷基、烯基或炔基時(shí)；具有更長(zhǎng)碳鏈的該基團(tuán)應(yīng)該定義為R3。
接下來(lái)，本文中使用的術(shù)語(yǔ)在下文中說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示直鏈或支鏈飽和烴基，且例如，“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“C1-10烷基分別表示具有1-4、1-6或1-10個(gè)碳原子的烷基。“C1-4烷基”的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等；“C1-6烷基”的實(shí)例除了上述實(shí)例之外還包括戊基、異戊基、新戊基、己基等等；“C1-10烷基”的實(shí)例除了上述實(shí)例之外還包括辛基、壬基、癸基等等。所述烷基可包括直鏈烷基或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”表示直鏈或支鏈不飽和烴基，其具有至少一個(gè)雙鍵；例如，“C2-10烯基”表示包含2-10個(gè)碳原子的不飽和烴基，其具有至少一個(gè)雙鍵。其實(shí)例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-，2-或3-丁烯基，1，3-丁二烯基，2-，3-或4-戊烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-1-戊烯基，3，3-二甲基-1-丁烯基，5-己烯基，3-辛烯基等等。所述烯基可包括直鏈烯基或支鏈烯基。所述烯基中雙鍵的數(shù)目可以為一或二。
術(shù)語(yǔ)“C2-10炔基”表示包含2-10個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基。其實(shí)例包括乙炔基，1-或2-丙炔基，1-，2-或3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-己炔基等等。
術(shù)語(yǔ)“C4-10烯基炔基”表示包含4-10個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)雙鍵和至少一個(gè)三鍵且對(duì)雙鍵和三鍵的順序沒有限制的直鏈或支鏈不飽和烴基。其實(shí)例包括2-戊烯-4-炔基，3-戊烯-1-炔基，3，6，8-癸三烯-1-炔基等等。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基”表示包含3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴基。其實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等等。由R3和R4一起形成的環(huán)烷基中的碳原子數(shù)目應(yīng)該包括連接至R3和R4的碳原子之一。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基或萘基，且苯基是優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”表示包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。其實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，等等 X基團(tuán)中定義的亞烷基、亞烯基和亞炔基是各自從上述烷基、烯基和炔基的末端碳原子除去一個(gè)氫原子的基團(tuán)。更詳細(xì)地，他們?nèi)缦嘛@示。
術(shù)語(yǔ)“C1-10亞烷基”可包括直鏈亞烷基或支鏈亞烷基，且其實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、1，4-亞丁基等等。
術(shù)語(yǔ)“C2-10亞烯基”可包括直鏈亞烯基或支鏈亞烯基，且表示具有至少一個(gè)雙鍵。其實(shí)例包括1，2-亞乙烯基，1-3亞丙烯基，2-亞戊烯基，等等。
術(shù)語(yǔ)“C2-10亞炔基”可包括直鏈亞炔基或支鏈亞炔基，且表示具有至少一個(gè)三鍵。其實(shí)例包括亞乙炔基，亞丙炔基，等等。
術(shù)語(yǔ)“由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基”表示通過(guò)一個(gè)或多個(gè)等價(jià)氟原子替換上述烷基的1或多個(gè)氫原子(例如1-5個(gè)原子，優(yōu)選1-3個(gè)原子)而提供的基團(tuán)。其實(shí)例包括二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，3，3，3-三氟丙基，4-氟丁基，4，4，4-三氟丁基，5，5，5-三氟戊基，6，6，6-三氟己基，等等。還舉例說(shuō)明了由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的基團(tuán)亞烷基、亞烯基、亞炔基、烯基、炔基、烯基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基部分、芳基、芳基部分。此外，術(shù)語(yǔ)“由一個(gè)或多個(gè)等價(jià)氟原子取代的C1-6烷氧基”表示通過(guò)一個(gè)或多個(gè)氟原子替換上述C1-6烷氧基的1或多個(gè)氫原子(例如1-5個(gè)原子，優(yōu)選1-3個(gè)原子)而提供的基團(tuán)。其實(shí)例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，等等。
類似地，每個(gè)由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基、烯基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基部分、芳基和芳基部分表示各自通過(guò)一個(gè)或多個(gè)等價(jià)羥基替換上述各基團(tuán)的1或多個(gè)氫原子(例如1-5個(gè)原子優(yōu)選1-3個(gè)原子)而提供的基團(tuán)。同樣，也例示了由其它取代基取代的各基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基”表示下述結(jié)構(gòu)表示的基團(tuán)
其中“a”是-2的整數(shù)和“b”是0-5的整數(shù)。其實(shí)例包括亞環(huán)丙基甲基、亞環(huán)丁基甲基、亞環(huán)戊基甲基、亞環(huán)己基甲基、亞環(huán)丙基乙基、亞環(huán)丁基乙基、亞環(huán)戊基乙基、亞環(huán)己基乙基、亞環(huán)戊基丙基、亞環(huán)己基丙基等等。
包含碳原子數(shù)量受到限定的烷基的復(fù)合基團(tuán)的實(shí)例包括與上述各種基團(tuán)的每一實(shí)例結(jié)合的烷基部分。例如，“C1-6烷基羰基”中的碳原子數(shù)目?jī)H僅覆蓋該基團(tuán)或直接跟隨該數(shù)目(1-6)之后的部分(即烷基)。因此，在上述情況中，“C1-6”僅僅覆蓋烷基；且“C1烷基羰基”表示乙?；！癈1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，等等?！癈1-4烷基羰基“的實(shí)例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、等等。此外，“C1-4烷基羰氧基”的實(shí)例包括甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基、丁基羰氧基、異丁基羰氧基、叔丁基羰氧基，等等。
“包含1或2個(gè)氧原子的C3-8單環(huán)的飽和雜環(huán)基”的實(shí)例包括四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基等等。C3-8中的碳原子數(shù)目應(yīng)該包括連接至R3和R4的一個(gè)碳原子。
本發(fā)明化合物(I)中限定的每一基團(tuán)的實(shí)例包括如下。
R1表示甲氧基、羥基或氫原子，優(yōu)選甲氧基或羥基。R2表示氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基，優(yōu)選氫原子。
“D”是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子，例如3-10個(gè)碳原子，優(yōu)選3-8個(gè)碳原子(更優(yōu)選3-7個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選4-7個(gè)碳原子)，或4-10個(gè)碳原子?；蛘?，R3可包含3-10個(gè)碳原子，優(yōu)選3-8個(gè)碳原子(更優(yōu)選4-8個(gè)碳原子)，或者4-10個(gè)碳原子。式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子，例如3-10個(gè)碳原子，優(yōu)選3-8個(gè)碳原子(更優(yōu)選4-8個(gè)碳原子)，或者4-10個(gè)碳原子。式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子，例如2-9個(gè)碳原子，優(yōu)選2-8個(gè)碳原子(更優(yōu)選2-7個(gè)碳原子)，或3-9個(gè)碳原子(更優(yōu)選3-8個(gè)碳原子)?；蛘?，R3可包含2-9個(gè)碳原子，優(yōu)選2-8個(gè)碳原子(更優(yōu)選2-7個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子)，或3-9個(gè)碳原子。
當(dāng)R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)時(shí)， X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基或者C2-10亞炔基， Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或-C(＝O)-O，和 Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基。
優(yōu)選X是單鍵、C1-10亞烷基或者C2-10亞烯基，更優(yōu)選單鍵或C1-10亞烷基，甚至更優(yōu)選單鍵。優(yōu)選Y是單鍵或-O-，更優(yōu)選單鍵。優(yōu)選Z是直鏈或支鏈烴基團(tuán)，其選自C1-10烷基(更優(yōu)選C1-7烷基)和C2-10烯基(更優(yōu)選C2-7烯基)，其中該烴可以任選地由C3-8環(huán)烷基(優(yōu)選C3-6環(huán)烷基)或芳基(優(yōu)選苯基)，優(yōu)選C3-8環(huán)烷基(更優(yōu)選C3-6環(huán)烷基)取代；或Z是選自如下的環(huán)基C3-8環(huán)烷基(更優(yōu)選C4-8環(huán)烷基)、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基(更優(yōu)選C3-6亞環(huán)烷基-C1-2烷基)，和芳基(更優(yōu)選苯基)。
上述X和Z中限定的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代(優(yōu)選，可以由1-5個(gè)氟原子取代)；Z中限定的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代。上述Z限定的中的芳基或芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基。優(yōu)選Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基；且該烷基或烯基可以由1-5個(gè)氟原子取代。
更優(yōu)選，Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以由1-5個(gè)氟原子或C3-8環(huán)烷基取代。所述烴基可包括直鏈烴基或支鏈烴基。且優(yōu)選Z是選自C1-7烷基和C2-7烯基的直鏈或支鏈烴基。
R4表示氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，優(yōu)選氫原子或C1-4烷基，更優(yōu)選氫原子。
且R3和R4可以一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；在該情況下，優(yōu)選的實(shí)例是C4-7環(huán)烷基或包含1個(gè)氧原子的飽和的C3-6雜單環(huán)基，且更優(yōu)選C4-7環(huán)烷基。
該式(I)化合物的實(shí)例包括下述實(shí)施例的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽、或水合物或溶劑合物。
下述簡(jiǎn)寫符號(hào)在本文中任選地使用以簡(jiǎn)化化學(xué)名稱。
Me甲基，Et乙基，t-叔，n-正，Ms甲磺?；?，Boc叔丁氧羰基，Ph苯基，Tr三苯基甲基，THF四氫呋喃，DMFN，N-二甲基甲酰胺，TFA三氟乙酸，P-保護(hù)基。
本發(fā)明化合物的制造方法 式(I)化合物和其生理學(xué)可接受的鹽是未知的，其可以根據(jù)下述方法、下述提及的實(shí)施例或本領(lǐng)域已知的任何方法法制備。
下述方法中使用的化合物可以是與式(I)化合物的鹽相同的鹽，只要該鹽不干擾反應(yīng)。
當(dāng)下述每一個(gè)反應(yīng)中的任何起始材料包括一個(gè)或多個(gè)可能具有不合意的反應(yīng)性的任何取代基(如氨基、羧基、羥基和羰基)時(shí)；該取代基可以通過(guò)向該取代基引入常規(guī)保護(hù)基來(lái)保護(hù)。并且所述保護(hù)基可以任選地除去以產(chǎn)生所需化合物。
用于氨基的保護(hù)基的實(shí)例包括烷基羰基(例如乙?；⒈；鹊?、甲?；?、苯基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、等等)、苯氧基羰基、芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、等等)、三苯基甲基、鄰苯二甲酰基、甲苯磺?；⑵S基、等等。
用于羧基的保護(hù)基的實(shí)例包括烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、等等)、苯基、芐基、三苯基甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、等等)、等等。
用于羥基的保護(hù)基的實(shí)例包括甲基、叔丁基、烯丙基、取代甲基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、等等)、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三苯基甲基、芳烷基(例如芐基、等等)、烷基羰基(例如乙?；?、丙酰基、等等)、甲?；?、苯甲酰基、芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、等等)、甲硅烷基、等等。
保護(hù)羰基通過(guò)將所述羰基轉(zhuǎn)變?yōu)槠錈o(wú)環(huán)的酮縮醇(例如二甲基酮縮醇、二乙基酮縮醇等等)或其環(huán)狀的酮縮醇(例如1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二氧雜環(huán)己烷等等)而進(jìn)行。
方法A 本發(fā)明的化合物可以通過(guò)下述式(II)的化合物及下述式(III)的化合物的的縮合制備。

其中R1、R2和D如上述[1]中所定義。
式(II)化合物和式(III)化合物的反應(yīng)在通常用于酰胺形成反應(yīng)中的反應(yīng)條件之下進(jìn)行。式(II)的化合物可在其羧基處轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)性衍生物之后與式(III)的化合物反應(yīng)。
所述式(II)化合物的羧基的反應(yīng)性衍生物是例如，低級(jí)烷基酯(特別是甲酯)、活性酯、酸酐、?；u(特別是酰基氯)。所述活性酯是例如，對(duì)硝基苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、五氟苯酯。所述酸酐是例如，由氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、異戊酸和新戊酸制備的混合酸酸酐。
當(dāng)使用式(II)的化合物本身時(shí)，反應(yīng)通常在縮合劑的存在下進(jìn)行?？s合劑的實(shí)例包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N，N-羰二咪唑、苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷基(pyrrolidino))六氟磷酸鹽等等。這些縮合劑可以單獨(dú)使用或與肽合成試劑如N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基苯并三唑結(jié)合使用。
式(II)化合物或其反應(yīng)性衍生物與式(III)化合物的反應(yīng)在有/沒有溶劑的情況下進(jìn)行。使用的溶劑應(yīng)該根據(jù)原料化合物等等選擇，并包括例如甲苯、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或更多種溶劑的混合物使用。式(III)的化合物可以作為酸加成鹽如鹽酸鹽使用，其在反應(yīng)體系中可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x堿。
上述反應(yīng)通常在堿的存在下進(jìn)行。所述堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀和碳酸氫鈉；以及有機(jī)堿如三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物改變，且通常是大約-30℃至大約150℃，優(yōu)選大約-10℃至大約70℃。
上述式(II)的化合物是已知化合物或者可以根據(jù)用于已知化合物的方法制備。例如，其可以根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，16，3340(1973)，Synthetic Communication，33，59(2003)，J.Med.Chem.，39，2939(1996)中描述的方法或其類似方法制備。
此外，上述式(III)的化合物也是已知化合物或者可以根據(jù)用于已知化合物的方法制備。在下文中，舉例說(shuō)明一些典型方法。
式(III) (1)化合物的制備方法
其中 R31定義為基團(tuán)-X1-Y1-Z1； X1與上述[1]中定義的X相同，Y1是單鍵或者-O-，Z1與上述[1]中定義的Z相同，條件是當(dāng)Y1是單鍵時(shí)，X1是單鍵； R4定義在上述[1]中；或者 R31和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是R31和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子。
使用式(IV)的化合物作為起始材料，式(III-1-1)的化合物可以經(jīng)由根據(jù)Chem Ber.，88，1906(1955)等的方法制備的式(V)化合物并隨后還原而制備。
在實(shí)際過(guò)程中，式(IV)的化合物可以在堿的存在下與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)以產(chǎn)生式(V)的化合物。作為反應(yīng)中使用的堿，可以使用例如碳酸鈉、吡啶、三乙胺、乙酸鈉等等；以及作為在反應(yīng)使用的溶劑，可以使用例如甲醇、乙醇、水或者上述堿作為溶劑。反應(yīng)通常在大約0℃-150℃進(jìn)行，且反應(yīng)時(shí)間為大約1-48小時(shí)。此外，從上述式(V)化合物制備上述式(III-1-1)的化合物可以通過(guò)常規(guī)還原進(jìn)行。
上述式(IV)的化合物(其為起始材料)是可商業(yè)獲得的或者可以根據(jù)已知方法制備，所述已知方法例如Tetrahedron Lett.，34，3209(1979)；Chem.Ber.，118，3332(1985)；Org.Mass Spect.，24，773(1989)，等。另外，其可以根據(jù)如下方法通過(guò)氫化下述式(VI)的化合物制備，所述方法例如J.Org.Chem.，45，5399(1980)；或者J.Org.Chem.，41，3338(1976)(參見實(shí)施例9)。

其中R311和R411都是選自上述R31和R4的基團(tuán)，其不會(huì)在還原條件下反應(yīng)，例如C1-10烷基。
式(III) (2)化合物的制備方法 使用式(VII)(或者式(IV’))的化合物作為起始材料，式(III-1-2)的化合物可以經(jīng)由根據(jù)下述方法制備。

其中R312與上述[1]中定義的R3相同，條件是Y不是-C(＝O)-，且R4與上述[1]中的定義相同。
即，根據(jù)例如J.Org.Chem.，22，238(1957)；或者J.Am.Chem.Soc.，77，951(1955)的方法，具有羥基的式(VII)化合物被變成疊氮化物衍生物，且該疊氮化物衍生物可以被還原以產(chǎn)生式(III-1-2)的化合物。在實(shí)際過(guò)程中，首先，具有羥基的式(VII)的化合物在堿(例如三乙胺)的存在下與甲磺酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生甲磺酰氧基(MsO-)衍生物。且所述衍生物通過(guò)使用疊氮化鈉被變成疊氮化物衍生物，然后該疊氮化物衍生物通過(guò)各種方法還原為氨基，例如，由Pd、Pt、蘭尼鎳等等氫化，由氫化物例如LiAlH4還原，或者由三苯基還原，由此可制得式(III-1-2)的化合物 式(VII)的化合物是已知化合物，或者可以使用已知方法(例如還原式(IV’)的化合物)而制得。
式(III) (3)化合物的制備方法
其中n是0-3的整數(shù)；R32是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或者芳基，其可以任選地由一個(gè)或多個(gè)氟原子、一個(gè)或多個(gè)羥基等等取代。
上述式(III-2-1)的化合物可以例如通過(guò)式(VIII)的化合物與相應(yīng)的三苯基鹵化化合物(Org.React.，14，270(1965))或者膦酸二酯化合物(Chem.Rev 74，87(1974))在堿(例如丁基鋰和叔丁氧化鉀)的存在下在溶劑(例如THF和DMF)中于-80℃至50℃(維蒂希反應(yīng)或Horner-Emmons反應(yīng))反應(yīng)并隨后除去化合物的保護(hù)基(P)來(lái)制備。維蒂希反應(yīng)主要產(chǎn)生其Z形式而Horner-Emmons反應(yīng)主要產(chǎn)生其E形式，但是其并非限制性的。
處于E形式的上述式(III-2-2)的化合物可以根據(jù)如下描述的方法制備Synlett，26(1998)；Tetrahedron，58，4425(2002)等。在實(shí)際過(guò)程中，首先，式(VIII)的化合物與在5位具有磺酰基的相應(yīng)1-苯基-1H-四唑反應(yīng)物可以在堿(例如六甲基二硅氮烷鉀)的存在下，在溶劑如DME和THF中，于-70℃至50℃反應(yīng)；并隨后除去該化合物的保護(hù)基(P)以制備所需化合物。
上述式(VIII)的化合物是可商業(yè)獲得的或者可以根據(jù)已知方法或其類似方法制備。
式(III) (4)化合物的制備方法 其中Y是-O-的化合物的制造方法作為一個(gè)實(shí)例如下所示。

其中X3是C1-10亞烷基、C2-10亞烯基或C2-10亞炔基，其可以任選被取代； Z3是C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或者C4-10烯基炔基，其可以任選被取代； 式(III-3-1)化合物中的Z3或者式(III-3-2)化合物中的X3和Z3包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；和 Hal是氯、溴或者碘原子。
化合物(III-3-1)從化合物(IX-1)的制備或者化合物(III-3-2)從化合物(IX-2)的制備可以根據(jù)如下方法進(jìn)行例如J.Am.Chem.Soc.，70，3098(1948)。在實(shí)際過(guò)程中，化合物(IX-1)或化合物(IX-2)可以與相應(yīng)的有機(jī)鹵化物試劑(Z3-Hal)在氫化鈉的存在下反應(yīng)，并隨后除去反應(yīng)產(chǎn)物的保護(hù)基(P)以制備所需的化合物(III-3-1)或化合物(III-3-2)。
所述式(IX-1)的化合物或式(IX-2)的化合物(其為起始原料)是可商業(yè)獲得的或者可以根據(jù)已知方法制備。
式(III) (5)化合物的制備方法 其中Y是-O-C(＝O)的式(III)化合物的制造方法作為一個(gè)實(shí)例如下所示。式(III-4)化合物從式(IX-1)化合物的制備可以根據(jù)下述方法進(jìn)行。

其中Z4與上述[1]中定義的Z相同。
在實(shí)際過(guò)程中，式(IX-1)的化合物可以與相應(yīng)的C1COZ4在堿(如碳酸鉀、三乙胺和吡啶)的存在下，在溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃)中，在-20℃至50℃下反應(yīng)以產(chǎn)生其酯化合物，并隨后除去保護(hù)基(P)以制備式(III-4)的化合物。
式(III) (6)化合物的制備方法
其中Z5是任選取代的包含至少3個(gè)碳原子的C1-10烷基。
化合物(III-5)從化合物(XI)的制備可以根據(jù)如下方法通過(guò)加成反應(yīng)并隨后脫水而進(jìn)行，例如J.Org.Chem.，49，3904(1984)。在實(shí)際過(guò)程中，在保護(hù)容易反應(yīng)的官能團(tuán)(例如羥基)后，化合物(XI)可以由相應(yīng)的有機(jī)鈰化合物(Z5-CeCl2等等)烷基化，并隨后干燥和去保護(hù)以制備所需化合物。
為起始材料的式(XI)化合物可以根據(jù)已知方法制備。
式(III) (7)化合物的制備方法
其中R36為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧基羰基或芳基，其可以任選地由一個(gè)或多個(gè)氟原子、一個(gè)或多個(gè)羥基等等取代；R46為氫原子、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基； R36和R46包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子。
從上述式(XI)的化合物制備上述式(III-6-1)的化合物可以例如以類似于上述式(III)(3)化合物的方法的方式進(jìn)行。
式(III) (8)化合物的制備方法 使用式(XII)的化合物作為起始材料，式(III-6-2)的化合物可以經(jīng)由根據(jù)下述方法制備。

其中R37為C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，等等，其可以任選地由一個(gè)或多個(gè)氟原子或一個(gè)或多個(gè)羥基取代；R47為C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基；或者 R37和R47一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代； 即，例如根據(jù)如下方法Tetrahedron Lett.，19，1548(1975)或者Synthesis，1053(1990)，式(III-6-2)的化合物可以通過(guò)如下制備式(XII)化合物與羧酸反應(yīng)；脫水、脫羧基，以及酸處理反應(yīng)產(chǎn)物；并隨后將酮衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榘被苌?。在?shí)際過(guò)程中，首先，羧酸通過(guò)由堿(例如二異丙基鋰酰胺)對(duì)其處理而轉(zhuǎn)變?yōu)槎r(jià)陽(yáng)離子衍生物。所得衍生物與具有酮基的式(XII)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生在β位置具有羥基的羧酸衍生物。然后，所述產(chǎn)物可以在脫水劑例如N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛的存在下加熱以產(chǎn)生具有烯基的化合物。且隨后所述產(chǎn)物由酸處理以產(chǎn)生酮衍生物。該酮衍生物由羥基胺轉(zhuǎn)變?yōu)殡垦苌?，然后所述肟衍生物可通過(guò)由氫化物如LiAlH4還原而轉(zhuǎn)變?yōu)榘被苌镆灾频檬?III-6-2)的化合物。為起始材料的式(XII)化合物是可商業(yè)獲得的。
方法B 當(dāng)式(I)化合物的基團(tuán)D具有不飽和的連接基團(tuán)如烯基時(shí)，該化合物的還原可提供其中基團(tuán)D沒有不飽和連接基團(tuán)(例如烷基)的式(I)化合物。
方法C 當(dāng)式(I)化合物中的R2是氫原子時(shí)，該化合物的?；商峁┢渲蠷2是C1-4烷基羰基或芳基羰基該式(I)化合物。
上述方法中制得的式(I)化合物可以根據(jù)常規(guī)方法如色譜法、重結(jié)晶、再沉淀等等分離/提純。此外，其旋光異構(gòu)物可以由手性柱或旋光拆分制備；以及幾何異構(gòu)體如順式和反式可以使用相應(yīng)的起始材料制備。
式(I)化合物可以根據(jù)結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)類型、起始材料的選擇或反應(yīng)條件而以游離堿形式或酸加成鹽形式產(chǎn)生，其可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物。相反，結(jié)構(gòu)中具有可以形成為酸加成鹽的基團(tuán)的式(I)化合物可以根據(jù)常規(guī)方法使用多種酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}。
本發(fā)明的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽和其水合物或溶劑合物具有有效的止痛作用。此外，由于該化合物微弱的刺激，他們不僅可用于口服，而且可用于腸胃外給藥如經(jīng)皮的、局部的、經(jīng)鼻的和膀胱內(nèi)的注射給藥。因此，本發(fā)明的化合物可用作止痛劑和抗炎劑，以及作為用于治療由現(xiàn)有止痛劑不能充分地得到治療的神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV多重神經(jīng)性疼痛；和由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛的藥物。進(jìn)一步地，該化合物也可用作用于治療和/或防止偏頭痛或叢集性頭痛、瘙癢、過(guò)敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、中風(fēng)、過(guò)敏性腸綜合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍、炎性的腸綜合征、糖尿病和肥胖的藥物。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的給藥途徑是口服的或腸胃外給藥，更優(yōu)選為腸胃外給藥之一種的經(jīng)皮給藥。本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)化合物的種類、給藥形式、給藥途徑、患者的條件和年齡等等而改變，通常為0.005-150毫克/千克/天，優(yōu)選0.05-20毫克/千克/天，其可以以一個(gè)或若干部分給藥。
本發(fā)明化合物作為通過(guò)使該化合物與一種或多種藥物載體混合而制備的藥物組合物給藥。藥物組合物的實(shí)例包括口服制劑如片劑和膠囊；外用液劑如軟膏和膀胱內(nèi)注入劑；外用制劑如泥敷劑、吸入劑和滴鼻劑；用于體內(nèi)-體腔的注射劑如皮內(nèi)注射劑、皮下注射劑或腹膜內(nèi)注射劑和關(guān)節(jié)內(nèi)注射劑。這些藥物可以根據(jù)常規(guī)方法制備。
用于藥物組合物的藥物載體是在藥物領(lǐng)域常見且對(duì)本發(fā)明化合物來(lái)說(shuō)為惰性的材料。用于制備片劑和膠囊的藥物載體的實(shí)例包括賦形劑如乳糖、玉米淀粉、白色綿糖、甘露糖醇、硫酸鈣和微晶纖維素；崩解劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、改性淀粉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮和低取代的羥基丙基纖維素；粘合劑如甲基纖維素、凝膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚維酮；潤(rùn)滑劑如輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、脂肪酸蔗糖酯和氫化油。本發(fā)明的片劑可以根據(jù)常規(guī)方法涂有包衣劑如巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、白色綿糖、二氧化鈦、脂肪酸的山梨聚糖酯和磷酸鈣。
外用制劑包括但并不限于，其活性成分由基質(zhì)溶解或者混合-分散以產(chǎn)生乳膏、糊劑、膠凝劑、凝膠劑、乳劑、懸浮液或液態(tài)形式等等的制劑(軟膏、外用液劑等等)；活性成分和經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑由基質(zhì)溶解或者混合-分散并隨后在支撐材料如聚乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯上延伸的泥敷劑、貼劑、吸入劑、滴鼻劑等等。上述基質(zhì)可以是生理學(xué)可接受的任何基質(zhì)，其可作為例如軟膏、外用液劑等等使用，包括例如油性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、親水性基質(zhì)等等。
油性基質(zhì)(或者溶劑)的實(shí)例包括油如橄欖油、提純羊毛脂、角鯊?fù)?、硅油、蓖麻油、橄欖油、豆油和棉子油；烴比如液體石蠟、白礦脂、黃礦脂和石蠟；高級(jí)脂肪酸比如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和油酸；高級(jí)醇比如月桂醇、肉豆蔻醇、油醇和鯨蠟醇；蠟比如黃色蜂蠟、巴西棕櫚蠟和白蠟；酯比如膽甾醇酯、乙二醇單烷基酯、丙二醇單烷基酯、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸的山梨聚糖酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。水溶性基質(zhì)的實(shí)例包括聚乙二醇等等。通過(guò)分散/均化上述油性基質(zhì)(或者溶劑)和水溶性溶劑(聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙醇等等)或者含水溶劑(山梨糖醇溶液、水等等)連同合適的表面活性劑提供的親水基質(zhì)包括親水軟膏、雪花膏、吸收性軟膏、冷霜、親水礦脂等等。且進(jìn)一步地，可例舉膠凝劑基質(zhì)(例如羧乙烯基聚合物的含水凝膠)、非脂肪軟膏(例如聚乙二醇軟膏)等等。
泥敷劑基底包括例如，高分子基質(zhì)如聚乙烯基吡咯烷酮、聚異丁烯、醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸共聚物；以及增塑劑如甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和乙酰化單甘油酯。上述透皮增強(qiáng)劑可以是任何試劑，只要其是藥理學(xué)可接受的，包括例如，醇如乙醇和二甘醇；極性溶劑如十二烷基吡咯烷酮；尿素；月桂酸乙酯；氮酮；橄欖油等等。
進(jìn)一步地，可以視情況而定向其中加入無(wú)機(jī)填料如高嶺土、皂土、氧化鋅和二氧化鈦；粘度調(diào)節(jié)劑如瓊脂糖、角叉菜聚糖、藻酸或其鹽、黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、凝膠、玉米淀粉、黃原膠、糊精、以及聚合物如聚乙烯醇等等；抗氧化劑；pH調(diào)節(jié)劑；增濕劑如甘油、丙二醇。此外，可以向其中加入表面活性劑，并且該表面活性劑的實(shí)例包括離子型表面活性劑如脂肪酸的堿性鹽(例如月桂酸鉀、棕櫚酸鉀和肉豆蔻酸鉀)；以及硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉和硫酸化蓖麻油)、以及非離子型表面活性劑如脂肪酸的脫水山梨糖醇酯(例如脫水山梨糖醇硬脂酸酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、倍半油酸脫水山梨糖醇酯和三油酸脫水山梨糖醇酯、其被稱為”山梨糖醇酯類”)；聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85、脂肪酸的聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯(其被稱為“吐溫”)；聚氧化乙烯氫化蓖麻油(其被稱為“HCO”)；聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯十六烷基醚和聚氧化乙烯油基醚)；脂肪酸的聚乙二醇酯(例如單月桂酸聚乙二醇酯、單硬脂酸聚乙二醇酯)；以及泊洛沙姆(其被稱為“普流羅尼克”)。此外，可以向其中加入卵磷脂(包括從卵磷脂分離的提純磷脂如磷脂酰膽堿和磷脂酰絲氨酸)或其衍生物如其氫加成化合物。
吸入劑可以通過(guò)如下制得將本發(fā)明化合物制成粉末或液體形式；將變換的化合物加入用于吸入劑的噴霧基底或載體；和將所得混合物裝料至吸入劑容器如定量噴霧吸入器和干粉吸入器。其可以是推進(jìn)劑、氣溶膠和噴霧劑。作為上述吸入的推進(jìn)劑，可以使用常規(guī)的已知推進(jìn)劑并包括例如，氯氟烴(CFC)氣體如CFC-11、CFC-12、CFC-21、CFC-22、CFC-113、CFC-114、CFC-123、CFC-142c、CFC-134a、CFC-227、CFC-C318、1，1，1，2-四氟乙烷；或者用于代替CFC的氣體如HFA-227和HFA-134a；烴氣比如丙烷、異丁烷和丁烷；二乙醚、氮?dú)?、二氧化碳?xì)獾鹊?。作為上述載體，可以使用常規(guī)的已知載體并且包括糖、糖醇、氨基酸等等。
用于吸入劑的液體可以視情況由添加劑制備，該添加劑任選地選自防腐劑(例如殺藻銨、對(duì)羥苯甲酸等等)、著色劑、緩沖劑(例如磷酸鈉、乙酸鈉等等)、等滲劑(氯化鈉、濃縮甘油等等)、粘性試劑(羧乙烯基聚合物等等)、防腐劑(例如殺藻銨、對(duì)羥苯甲酸等等)、吸收增強(qiáng)試劑等等。
用于吸入劑的粉末可以視情況由添加劑制備，該添加劑任選地選自潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸、其鹽等等)、粘合劑(例如淀粉、糊精等等)、賦形劑(例如乳糖、纖維素等等)、著色劑、吸收增強(qiáng)試劑等等。
滴鼻劑可以是多種制劑的形式如滴加型、涂抹型和噴霧劑型。所述噴霧劑型制劑包括手泵型滴鼻劑，其通過(guò)手動(dòng)地移動(dòng)容器的泵壓頭噴霧；氣溶膠型滴鼻劑，其通過(guò)移動(dòng)其中裝有壓縮氣體(例如空氣、氧、氮、二氧化碳、混合氣體)的推進(jìn)劑的容器的閥自動(dòng)噴霧；及其他滴鼻劑。
本發(fā)明所述的注射劑可以視情況通過(guò)將本發(fā)明化合物加入用于注射劑的蒸餾水溶液而溶液制備，進(jìn)一步任選包括增溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、止痛劑、防腐劑等等；以及通過(guò)將本發(fā)明化合物懸浮在用于注射劑的蒸餾水或植物油中而懸浮液制備，任選包括其它基質(zhì)、懸浮劑、增稠劑等等。此外，也可以使用采用粉末或凍干制劑的即用型注射劑制劑，任選包括賦形劑等等。
本發(fā)明化合物在藥物組合物中的量其制劑改變且通常其是組合物總量的0.0025-20％(w/w)。本發(fā)明的藥物組合物可包括其它治療活性成分。
實(shí)施例 在下文中，本發(fā)明進(jìn)一步以實(shí)施例說(shuō)明，但是本發(fā)明不應(yīng)該解釋為受其限制?；衔锏淖R(shí)別使用NMR光譜(300MHz或400MHz)等等進(jìn)行。異構(gòu)體或者順式/反式比率的測(cè)定通過(guò)使用HPLC基于其面積比的計(jì)算提供。
實(shí)施例1 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)在氮保護(hù)氣氛下，將無(wú)水氯化鈰(4.63g)加入到無(wú)水四氫呋喃(50ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。懸浮液冷卻至-78℃以后，將1.6M己烷中的丁基鋰(6.40ml)加入至該懸浮液并隨后攪拌混合物1小時(shí)。用10分鐘將4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(2.36g)的無(wú)水四氫呋喃溶液(50ml)加入至反應(yīng)混合物，并將該混合物逐漸地溫?zé)嶂链蠹s25℃并隨后攪拌過(guò)夜。在飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物之后，通過(guò)C鹽過(guò)濾該混合物。由乙酸乙酯提取濾液，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿/甲醇＝100/1)以產(chǎn)生2.53g 4-丁基-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)將上述產(chǎn)物(1)(900mg)溶于甲苯(15ml)，將對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.27g)加入至該溶液，并在100℃加熱該混合物2小時(shí)。將碳酸鉀水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層由鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在降壓下從溶液蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生432mg 4-丁基-3-環(huán)己烯基胺。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(430mg)，4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(486mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(1.53g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中加入三乙胺(0.41ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生670mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t)，1.00-1.40(4H，m)，1.80-2.15(7H，m)，2.22-2.35(1H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，5.19-5.26(1H，m)，5.39(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例2 N-(4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例1的化合物(180mg)溶于乙醇(7ml)，將10％鈀/碳(50mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生146mg所需化合物(順式∶反式＝1∶4)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84-1.05(6H，m)，1.12-1.40(6H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.61-1.77(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.46(2Hx4/5，s)，3.49(2Hx1/5，s)，3.62-3.74(1Hx4/5，m)，3.88(3H，s)，3.92-4.04(1Hx1/5，m)，5.18(1Hx4/5，d)，5.44-5.54(1Hx1/5，m)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例3 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-戊基環(huán)己基)乙酰胺的制備
(1)向4-戊基環(huán)己醇(3.03g)、三乙胺(3.73ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中，在冰冷卻下用10分鐘加入甲磺酰氯化物(2.45g)的二氯甲烷溶液(15ml)，并在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。隨后，將水加入至該反應(yīng)混合物，并用氯仿提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。向殘余物中加入疊氮化鈉(2.81g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，并隨后在120℃下加熱攪拌該混合物3小時(shí)。將水加入至該反應(yīng)混合物，并用甲苯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，且隨后由硅膠色譜法提純?nèi)芤?洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)以產(chǎn)生3.19g 4-戊基環(huán)己基疊氮化物。
(2)將上述化合物(1)(3.10g)溶于乙醇(30ml)，將10％鈀/碳(300mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物中的剩余溶劑通過(guò)由甲苯共沸蒸餾除去以產(chǎn)生2.55g 4-戊基環(huán)己胺。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(500mg)，4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(430mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(1.22g)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.33ml)，并在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。隨后，由飽和的氯化銨水溶液及隨后的鹽水洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生530mg所需化合物(順式∶反式＝2∶1)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84-1.00(6H，m)，1.12-1.60(10H，m)，1.61-1.77(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.46(2Hx1/3，s)，3.49(2Hx2/3，s)，3.63-3.74(1Hx1/3，m)，3.89(3H，s)，3.91-4.03(1Hx2/3，m)，5.18(1Hx1/3，d)，5.45-5.54(1Hx2/3，m)，5.59(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例4-8 代替實(shí)施例3中的4-戊基環(huán)己醇，各種4-取代的環(huán)己醇以類似于實(shí)施例3的方式處理以產(chǎn)生如表1中列舉的化合物。
表1
實(shí)施例9 N-(4，4-二丙基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將4，4-二丙基-2-環(huán)己烯酮(2.0g)溶于乙醇(20ml)，將10％鈀/碳(200mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在真空中除去溶劑以產(chǎn)生4，4-二丙基環(huán)己酮。將產(chǎn)物溶于甲醇/水＝1/1(20ml)。將羥基胺鹽酸鹽(1.55g)和乙酸鈉(1.83g)加入至該溶液，并在50℃加熱攪拌該混合物12小時(shí)。在真空中除去甲醇以后，由乙酸乙酯提取殘余物。有機(jī)層用水洗滌，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.4g的4，4-二丙基環(huán)己酮肟。將該產(chǎn)物在四氫呋喃中的溶液(10ml)在冰冷卻下滴加至氫化鋁鋰(420mg)的四氫呋喃溶液(10ml)，并攪拌該混合物。3小時(shí)以后，通過(guò)加入水(0.42ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0.42ml)及隨后滴加至該反應(yīng)混合物的水(1.26ml)淬滅反應(yīng)。將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并隨后在真空中除去溶劑。將殘余物溶于2mol/l的鹽酸水溶液，由二乙醚洗滌，由2mol/l氫氧化鈉水溶液堿化，并隨后由氯仿提取。有機(jī)層在降壓下濃縮以產(chǎn)生165mg的4，4-二丙基環(huán)己胺。將產(chǎn)物(100mg)溶于乙酸乙酯(5ml)，并將4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(100mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(110mg)加入至該溶液，并在25℃攪拌混合物12小時(shí)。反應(yīng)混合物由水洗滌并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生120mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-0.95(6H，m)，1.05-1.25(12H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.57-1.73(2H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.78(1H，m)，3.88(3H，s)，5.22-5.40(1H，m)，5.73(1H，s)，6.72(1H，d)，6.76(1H，s)，6.90(1H，d). 實(shí)施例10 N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向叔丁醇鉀(2.05g)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物中在室溫下加入丁基三苯基溴化(7.30g)。該混合物攪拌15分鐘并隨后將4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入至該混合物。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并隨后將飽和的氯化銨水溶液加入至該混合物。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.40g的(4-亞丁基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(711mg)的乙酸乙酯溶液(10ml)中加入4mol/l氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，10ml)，并將該混合物攪拌1小時(shí)。將己烷(20ml)加入至該反應(yīng)混合物，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀晶體以產(chǎn)生470mg的4-亞丁基環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(470mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(410mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(1.17g)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.94ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生590mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t)，1.00-1.40(4H，m)，1.80-2.15(7H，m)，2.32-2.47(1H，m)，3.47(2H，s)，3.85-3.90(1H，m)，3.88(3H，s)，5.10(1H，t)，5.24(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例11-13 代替實(shí)施例10的丁基三苯基溴化，各種鹵化或者磷酸二酯以類似于實(shí)施例10的方式處理以產(chǎn)生如表2中列舉的化合物2。
表2
實(shí)施例14 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向叔丁醇鉀(379mg)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中在室溫下加入異丁基三苯基溴化(1.35g)。該混合物攪拌10分鐘，并隨后將反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(700mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入至該混合物。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜以后，向其中加入飽和的氯化銨水溶液。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯}以產(chǎn)生380mg的反式-{4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(370mg)的乙酸乙酯溶液(5ml)中加入4mol/l氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，5ml)。該混合物攪拌1小時(shí)，并隨后將己烷(10ml)加入至該混合物。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的晶體以產(chǎn)生230mg的反式-4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(230mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(202mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(634mg)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中加入三乙胺(0.43ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生345mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，d)，0.99-1.26(4H，m)，1.49-1.65(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.46-2.58(1H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.77(1H，m)，3.88(3H，s)，4.99(1H，dd)，5.10(1H，dd)，5.18(1H，d)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例15-25 代替實(shí)施例14的異丁基三苯基溴化，各種鹵化或者膦酸二酯以類似于實(shí)施例14的方式處理以產(chǎn)生如表3中列舉的化合物3。
表3


實(shí)施例26 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
將實(shí)施例14的化合物(200mg)溶于乙醇(10ml)，將10％鈀/碳(50mg)加入至該混合物，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生145mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d)，0.90-1.20(6H，m)，1.40-1.57(4H，m)，1.59-1.76(2H，m)，1.80-1.99(2H，m)，3.46(2H，s)，3.62-3.75(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例27-34 在實(shí)施例26中代替實(shí)施例14的化合物，實(shí)施例15、16、20、17、22、18、24和25的化合物以類似于實(shí)施例26的方式處理以產(chǎn)生表4列舉的化合物。
表4

實(shí)施例35 N-(反式-4-丁氧基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的60％氫化鈉168(mg)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的懸浮液中加入反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(600mg)?；旌衔飻嚢?分鐘，然后向其中加入丁基碘(821mg)并在80℃加熱下攪拌該混合物3小時(shí)。將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生630mg的(反式-4-丁氧基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(600mg)的乙酸乙酯溶液(9ml)中加入4mol/l的氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，9ml)。該混合物攪拌1小時(shí)，并隨后將己烷(18ml)加入其中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生300mg的反式-4-丁氧基環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(300mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(322mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(920mg)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.74ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生110mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t)，1.00-1.53(8H，m)，1.88-2.02(4H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.40(2H，t)，3.46(2H，s)，3.64-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.17(1H，d)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例36-39 代替實(shí)施例35的丁基碘，各種烷基鹵以類似于實(shí)施例35的方式處理以產(chǎn)生表5中列舉的化合物。
表5

實(shí)施例40 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基苯基羰氧基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.00g)和吡啶(773mg)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中以10分鐘加入4-甲基苯甲酰氯(754mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并隨后向其中加入飽和的氯化銨水溶液。該混合物用氯仿提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.30g的反式-[4-(4-甲基苯基羰氧基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)向冰冷卻下的上述產(chǎn)物(1)(670mg)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(3ml)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，并隨后向其中加入飽和的氯化銨水溶液。由氯仿提取該混合物，有機(jī)層由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑以產(chǎn)生600mg的反式-4-(4-甲基苯基羰氧基)環(huán)己胺三氟乙酸。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(600mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(293mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(837mg)在二氯甲烷(60ml)中的混合物中加入三乙胺(0.56ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生285mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12-1.62(4H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.40(3H，s)，3.49(2H，s)，3.73-3.88(1H，m)，3.89(3H，s)，4.82-4.90(1H，m)，5.20(1H，d)，5.60(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d)，7.22(2H，d)，7.90(2H，d). 實(shí)施例41 N-[反式-4-(芐基羰氧基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物使用2-苯乙酰氯代替實(shí)施例40中的4-甲基苯甲酰氯以類似于實(shí)施例40的方式制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-1.53(4H，m)，1.88-2.02(4H，m)，3.46(2H，s)，3.57(2H，s)，3.72-3.86(1H，m)，3.88(3H，s)，4.60-4.74(1H，m)，5.21(1H，d)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d)，7.21-7.33(5H，m). 實(shí)施例42 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的60％氫化鈉(366mg)和無(wú)水四氫呋喃(50ml)的懸浮液中加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(1.78g)。該混合物攪拌15分鐘，并隨后在相同條件下向其中加入反式-4-甲酰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.38g)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并隨后向該反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.32g的反式-4-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)將上述化合物(1)(850mg)溶于乙醇(15ml)，將10％鈀/碳(100mg)加入至該溶液，并將該混合物在25℃氫化。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)由甲苯共沸蒸餾除去剩余溶劑以產(chǎn)生845mg的反式-4-(3-氧代丁基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，將無(wú)水氯化鈰(1.28g)加入到無(wú)水四氫呋喃(15ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該懸浮液冷卻至-78℃后，向其中加入0.98M甲基鋰溶液(在己烷中，4.81ml)并攪拌該混合物1小時(shí)。以10分鐘向其中加入上述產(chǎn)物(2)(845mg)的無(wú)水四氫呋喃溶液(10ml)將該混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并隨后通過(guò)C鹽過(guò)濾該混合物。濾液用乙酸乙酯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿/甲醇＝100/1)以產(chǎn)生510mg的反式-4-(3-羥基-3-甲基丁基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(4)向上述產(chǎn)物(3)(500mg)的甲苯(10ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(668mg)，該混合物在100℃加熱下攪拌2小時(shí)。將碳酸鉀水溶液加入至該反應(yīng)混合物，由乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑以產(chǎn)生300mg的反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己胺。
(5)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(4)(300mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(255mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(728mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.39ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生210mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.21(4H，m)，1.49-1.95(7H，m)，1.68(6H，s)，3.46(2H，s)，3.62-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.08(1H，t)，5.18(1H，d)，5.63(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例43和44 (+)-和(-)-N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
由手性柱拆分并提純實(shí)施例1的化合物[CHIRALPAK AD-H，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.]以產(chǎn)生兩種所需化合物(由HPLC不少于98％ee)。
實(shí)施例43的化合物[α]D22+11.8°(c＝0.50，MeOH) 實(shí)施例44的化合物[α]D22-12.1°(c＝0.52，MeOH) 實(shí)施例45和46 (+)-和(-)-N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
由手性柱拆分并提純實(shí)施例10的化合物[CHIRALCEL OJ-H，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.]以產(chǎn)生兩種所需化合物(由HPLC不少于98％ee)。
實(shí)施例45的化合物[α]D25+4.0°(c＝0.50，MeOH) 實(shí)施例46的化合物[α]D25-4.0°(c＝0.50，MeOH) 實(shí)施例47 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
使用順式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯代替實(shí)施例42中的反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯以類似于實(shí)施例42的方式制備上述所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.92(4H，m)，1.25-1.60(5H，m)，1.58(6H，s)，1.79-1.85(2H，m)，3.50(2H，s)，3.90(3H，s)，3.92-4.02(1H，m)，5.05(1H，t)，5.50(1H，d)，5.59(1H，s)，6.75(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例48 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
向?qū)嵤├?7的化合物(315mg)的乙醇(10ml)溶液中加入氧化鉑(30mg)，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生275mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.79-0.92(4H，m)，0.85(6H，d)，1.05-1.30(4H，m)，1.40-1.62(6H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.91-4.02(1H，m)，5.40-5.65(2H，m)，6.74(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例49 N-{順式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)在室溫下向1.9M六甲基二硅氮烷鈉(在四氫呋喃中，2.1ml)和無(wú)水四氫呋喃(10ml)的混合物中加入正丙基三苯基溴化(1.52g)，并攪拌該混合物30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并隨后向其中加入順式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(900mg)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液。將該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生405mg的順式-4-[(Z)-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(400mg)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入甲苯磺酸一水合物(300mg)，并在60℃攪拌該混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)，并隨后過(guò)濾沉淀的晶體以產(chǎn)生295mg順式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己胺對(duì)甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(295mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(182mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(520mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入三乙胺(0.38ml)。該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)并從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生160mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，d)，1.01-1.15(2H，m)，1.55-1.75(6H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.30-2.48(1H，m)，3.50(2H，s)，3.89(3H，s)，3.92-4.05(1H，m)，5.15(1H，dd)，5.28(1H，dt)，5.50(1H，d)，5.62(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例50-51 代替實(shí)施例49的正丙基三苯基溴化，各種鹵化以類似于實(shí)施例49的方式處理以產(chǎn)生如表6中列舉的化合物。
表6
實(shí)施例52 N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向1-苯基-5-丙基磺酰基-1H-四唑(3.34g)和無(wú)水乙二醇二甲醚(60ml)的混合物中在-60℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷鉀溶液(在甲苯中，26.6ml)，且攪拌該混合物30分鐘。在相同條件下，向其中加入反式-4-甲酰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.02g)的無(wú)水乙二醇二甲醚(15ml)溶液且該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水，該混合物攪拌1小時(shí)，用二乙醚提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.31g的反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(1.30g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(977mg)，且該混合物在60℃攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(10ml)，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生1.32g反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己胺對(duì)甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(1.32g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(739mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(2.11g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中加入三乙胺(1.7ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生710mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.30(4H，m)，0.94(3H，t)，1.56-2.05(7H，m)，3.47(2H，s)，3.61-3.78(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.31(1H，dd)，5.41(1H，dt)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例53-58 代替實(shí)施例52的1-苯基-5-丙基磺?；?1H-四唑，各種5-烷基磺?；?1-苯基-1H-四唑以類似于實(shí)施例52的方式處理以產(chǎn)生表7列舉的化合物。
表7

實(shí)施例59 N-[反式-4-(2-環(huán)丁基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例57的化合物(180mg)溶于乙醇(12ml)，將氧化鉑(18mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生96mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.12(8H，m)，1.23-1.36(2H，m)，1.49-2.20(10H，m)，3.46(2H，s)，3.60-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例60 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向5-丁基磺?；?1-苯基-1H-四唑(3.54g)和無(wú)水乙二醇二甲醚(60ml)的混合物中在-60℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷鉀溶液(在甲苯中，26.6ml)，且攪拌該混合物20分鐘。在相同條件下，將順式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.02g)的無(wú)水乙二醇二甲醚(15ml)溶液加入至該混合物。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水，該混合物攪拌1小時(shí)，用二乙醚提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.38g的順式-{4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(2.35g)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.67g)，且混合物隨后在60℃攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(25ml)，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生2.17g順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己胺對(duì)甲苯磺酸酯。
(3)向冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(2.17g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(116g)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(3.33g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中加入三乙胺(2.68ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)并從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生770mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t)，1.00-1.18(2H，m)，1.30-1.65(8H，m)，1.90-2.18(3H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.89-3.99(1H，m)，5.28(1H，dd)，5.34(1H，dt)，5.45(1H，d)，5.63(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.90(1H，d). 實(shí)施例61-67 代替實(shí)施例60的5-丁基磺?；?1-苯基-1H-四唑，各種5-烷基磺?；?1-苯基-1H-四唑以類似于實(shí)施例60的方式處理以產(chǎn)生表8列舉的化合物。
表8

實(shí)施例68 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例61的化合物(150mg)溶于乙醇(6ml)，將氧化鉑(20mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生88mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t)，1.08-1.36(5H，m)，1.40-1.60(8H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，5.50(1H，d)，5.60(1H，brs)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例69-71 代替實(shí)施例68中的實(shí)施例61的化合物，實(shí)施例51、66和67的化合物以類似于實(shí)施例68的方式處理以產(chǎn)生表9列舉的化合物。
表9
實(shí)施例72 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的氫化鈉(793mg)和無(wú)水四氫呋喃(80ml)的混合物中加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(3.85g)。該混合物攪拌15分鐘，并隨后向其中加入反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.00g)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生3.46g的反式-4-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)在室溫下向1.9M六甲基二硅氮烷鈉溶液(在四氫呋喃中，4.7ml)和無(wú)水四氫呋喃(20ml)的混合物中加入甲基三苯基溴化(3.21g)，并攪拌該混合物10分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，且隨后向其中加入上述產(chǎn)物(1)(1.20g)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液。且隨后該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?℃。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，該混合物由乙酸乙酯提取，由鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中濃縮。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生975mg的反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)向上述產(chǎn)物(2)(975mg)的乙酸乙酯(12ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(695mg)，且混合物在60℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入己烷(10ml)，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生560mg反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己胺對(duì)甲苯磺酸酯。
(4)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(3)(560mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(302mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(863mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.69ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)并從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生295mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.89-1.35(7H，m)，1.70-1.83(2H，m)，1.81(3H，s)，1.89-2.00(2H，m)，3.47(2H，s)，3.62-3.80(1H，m)，3.89(3H，s)，5.20(1H，d)，5.53(1H，dd)，5.60(1H，s)，6.09(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例73 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的氫化鈉(10.7g)和無(wú)水四氫呋喃(120ml)的混合物中加入N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基甲基膦酸二乙酯(6.40g)。該攪拌混合物15分鐘，且隨后在相同條件下，向其中加入反式-4-甲酰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(5.00g)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液，并攪拌混合物2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生4.30g的反式-4-[(E)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)在-78℃下向氫化鋁鋰(524mg)和無(wú)水四氫呋喃(70ml)的混合物中加入上述產(chǎn)物(1)(4.30g)的無(wú)水四氫呋喃(40ml)溶液。混合物逐漸溫?zé)嶂?℃，將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并由乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.65g的反式-4-[(E)2-甲?；蚁┗鵠環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)將上述產(chǎn)物(2)(2.0g)溶于乙醇(25ml)，將5％鈀/碳(100mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，且在降壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生1.68g反式-4-(2-甲?；一?環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(4)在室溫下向1.9M六甲基二硅氮烷鈉溶液(在四氫呋喃中，3.03ml)和無(wú)水四氫呋喃(15ml)的混合物中加入乙基三苯基溴化(2.33g)，并攪拌該混合物30分鐘。在-78℃下向反應(yīng)混合物中加入上述產(chǎn)物(3)(800mg)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生610mg的反式4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(5)向上述產(chǎn)物(4)(600mg)的乙酸乙酯(7ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(428mg)，且混合物在60℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，且隨后通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生480mg反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己胺對(duì)甲苯磺酸酯。
(6)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(5)(480mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(258mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(738mg)在二氯甲烷(9ml)中的混合物中加入三乙胺(0.59ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)且隨后從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生260mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.28(5H，m)，1.52-1.76(9H，m)，1.86-2.08(2H，m)，3.46(2H，s)，3.63-3.73(1H，m)，3.88(3H，s)，5.19(1H，d)，5.32(1H，dt)，5.42(1H，dq)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例74 N-[反式-4-(3-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例73的方式使用甲基三苯基溴化代替實(shí)施例73(4)的乙基三苯基溴化制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.31(5H，m)，1.56-2.07(8H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.73(1H，m)，3.89(3H，s)，4.83-5.02(2H，m)，5.19(1H，d)，5.60(1H，s)，5.71(1H，ddt)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例75 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)在-60℃下向5-乙基磺酰基-1-苯基-1H-四唑(5.0g)和無(wú)水乙二醇二甲醚(50ml)的混合物中加入0.5M六甲基二硅氮烷鉀溶液(在甲苯中，19.7ml)，并攪拌該混合物20分鐘。在相同條件下，向其中加入反式-4-(2-甲?；一?環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(2.65g)(實(shí)施例73(3))的無(wú)水乙二醇二甲醚(20ml)溶液。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水，且該混合物攪拌1小時(shí)，然后由二乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生252mg的反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(240mg)的乙酸乙酯(4ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(171mg)，且混合物在60℃攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(12ml)，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生259mg反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己胺對(duì)甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(259mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(139mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(397mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物中加入三乙胺(0.59ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生95mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.28(8H，m)，1.56-2.00(8H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.36(1H，dt)，5.39(1H，dq)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例76 N-(4-亞環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)在氮保護(hù)氣氛下，向冰冷卻下的2M二異丙基酰胺鋰溶液(在庚烷/四氫呋喃/乙苯中，50ml)和無(wú)水四氫呋喃(50ml)的混合物中滴加環(huán)己烷羧酸(5.58ml)。在室溫下攪拌混合物5小時(shí)以后，再一次冷卻該混合物。向反應(yīng)混合物滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(7.03g)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液，且隨后所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向該反應(yīng)混合物中加入冰-水(250ml)，且混合物由二異丙醚(250ml×2)提取。向含水層加入1M檸檬酸水溶液(50ml)以酸化該溶液。該溶液由氯仿∶甲醇(9∶1，300ml×2)的混合物提取，且有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將所得褐色晶體(12g)溶于乙腈(500ml)，并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺二新戊基縮醛(19g)，且混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后回流加熱過(guò)夜。在真空中除去乙腈，并向殘余物中加入二異丙醚和水?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝100/0-15/1)以產(chǎn)生7.1g的8-亞環(huán)己基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)將2M鹽酸(10ml)和四氫呋喃(30ml)加入至上述產(chǎn)物(1)(1.7g)，且混合物在45℃攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入二異丙醚和水。混合物用分液漏斗分離，且隨后有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。所得晶體(1.3g)在65℃與羥基胺鹽酸鹽(1.0g)、乙酸鈉(1.2g)、甲醇(30ml)和水(15ml)一起攪拌3小時(shí)。在真空中從反應(yīng)混合物除去甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，且隨后有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生1.2g的4-亞環(huán)己基環(huán)己酮肟。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向氫化鋁鋰(0.69g)的無(wú)水四氫呋喃(25ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(2)(1.2g)的無(wú)水四氫呋喃(25ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時(shí)。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并向其中滴加乙酸乙酯、1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過(guò)量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^(guò)C鹽過(guò)濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物(0.8g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.74g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.95g)、1-羥基苯并三唑(0.07g)和二氯甲烷(50ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)以產(chǎn)生0.42g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.98-1.11(2H，m)，1.41-1.56(6H，m)，1.80-1.94(4H，m)，2.11-2.15(4H，m)，2.50-2.58(2H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，3.94(1H，m)，5.26(1H，d)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例77-81 代替實(shí)施例76的環(huán)己烷羧酸，各種羧基化合物以類似于實(shí)施例76的方式處理以產(chǎn)生如表10中列舉的化合物。
表10
實(shí)施例82 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-異亞丙基環(huán)己基)乙酰胺的制備
(1)在氮保護(hù)氣氛下，向異丙基三苯基碘化(16.2g)的無(wú)水四氫呋喃(70ml)懸浮液中在冰冷卻下滴加2.7M丁基鋰溶液(在己烷中，14.5ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘以后，向其中滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(5.58g)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液，且混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水(20ml)，并通過(guò)C鹽濾去不溶性沉淀物。濾液在降壓下濃縮，并由分液漏斗在乙酸乙酯和水之間分離殘余物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝50/1-20/1)以產(chǎn)生1.2g的8-異亞丙基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)將硅膠(70-230目，6.4g)懸浮在二氯甲烷(19ml)中，并在室溫下向其中滴加15％硫酸水溶液(1.13ml)，且隨后在室溫下攪拌混合物2分鐘。將上述產(chǎn)物(1)加入至混合物，且混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。濾去硅膠，且濾液在降壓下濃縮。所得粗制品與羥基胺鹽酸鹽(0.8g)、乙酸鈉(0.95g)、甲醇(20ml)和水(10ml)一起在65℃下攪拌3小時(shí)。在降壓下蒸發(fā)甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生0.6g的4-異亞丙基環(huán)己酮肟。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向氫化鋁鋰(0.45g)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(2)(0.6g)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時(shí)。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并并向其中滴加乙酸乙酯、1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過(guò)量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^(guò)C鹽過(guò)濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物(0.51g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.55g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.69g)、1-羥基苯并三唑(0.05g)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)以產(chǎn)生0.09g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.99-1.12(2H，m)，1.62(6H，s)，1.80-1.92(4H，m)，2.44-2.52(2H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，3.92(1H，m)，5.27(1H，br)，5.67(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例83 N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例76的化合物(0.5g)溶于乙醇(20ml)，將20％氫氧化鈀/碳(150mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。2小時(shí)以后，通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)混合物的溶劑。殘余物從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生36mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84-1.27(11H，m)，1.60-1.73(7H，m)，1.91(2H，m)，3.46(2H，s)，3.66(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例84-87 代替實(shí)施例83中的實(shí)施例76的化合物，實(shí)施例77、78、79和81的化合物以類似于實(shí)施例83的方式處理以產(chǎn)生表11列舉的化合物。
表11

實(shí)施例88 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺的制備
(1)向4-氨基-環(huán)己烷羧酸(9.2g)的甲醇(250ml)溶液中滴加濃硫酸(11ml)，并在回流下加熱混合物48小時(shí)。在降壓下從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)甲醇。向殘余物中加入水(300ml)及隨后的28％氨水以堿化溶液。混合物用二氯甲烷提取，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在降壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余的無(wú)色油(8.0g)和三乙胺(8.5ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物滴加三苯基氯代甲烷(15.6g)的二氯甲烷(80ml)溶液，且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝10/1)以產(chǎn)生22g的4-(三苯基甲基氨基)環(huán)己烷碳酸甲酯。
(2)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向上述產(chǎn)物(1)(6.0g)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液中滴加0.91M溴化乙基鎂溶液(在四氫呋喃中，50ml)，且隨后混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并隨后向其中滴加飽和的氯化銨水溶液。向其中加入乙酸乙酯和水且所得混合物由分液漏斗分離。由飽和的碳酸氫鈉水溶液及隨后的鹽水洗滌有機(jī)層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)以產(chǎn)生3.2g的3-(4-三苯基甲基氨基環(huán)己基)戊-3-醇。
(3)向上述產(chǎn)物(2)(3.2g)的甲苯(80ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(2.9g)，且混合物隨后在120℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻到環(huán)境溫度并隨后由1M碳酸鉀水溶液及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.91g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)、1-羥基苯并三唑(0.08g)和二氯甲烷(40ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)以產(chǎn)生0.69g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.67(3H，t)，0.73(3H，t)，1.08-1.38(4H，m)，1.48-1.93(6H，m)，2.33(1H，d)，3.49(2H，s)，3.88(3H，s)，4.11(1H，m)，5.23(1H，s)，5.42(1H，br)，5.70(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.87(1H，d). 實(shí)施例89 N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例88的方式使用丙基溴化鎂代替實(shí)施例88中的溴化乙基鎂。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.81-0.85(6H，m)，1.02-1.28(9H，m)，1.50(1H，m)，1.68-1.82(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.31(1H，m)，3.49(2H，s)，3.88(3H，s)，4.07(1H，m)，5.22(1H，s)，5.40(1H，d)，5.65(1H，s)，6.69-6.75(2H，m)，6.88(1H，d). 實(shí)施例90 N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述化合物通過(guò)下述過(guò)程制備。

(1)在冰冷卻下向氫化鈉(在油中60％，9.0g)的乙二醇二甲醚(100ml)的懸浮液中滴加二乙基膦?；宜嵋阴?45ml)的乙二醇二甲醚(100ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘以后，向其中滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(5.58g)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液，且混.合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水，且該混合物由二異丙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1-4/1)以產(chǎn)生37g的8-乙氧基羰基亞甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)將上述產(chǎn)物(1)(37g)溶于乙酸乙酯(500ml)，將20％氫氧化鈀/碳(4.0g)加入至該混合物，并且該混合物在40℃在氫氣氛下氫化。6小時(shí)以后，通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，且濾液由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。然后在真空中除去溶劑以產(chǎn)生36g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯。
(3)向上述產(chǎn)物(2)(16g)的甲醇(200ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(100ml)，并且該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中從反應(yīng)混合物除去甲醇，并隨后將二異丙醚和1M檸檬酸水溶液加入至殘余物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得粗制品由二異丙醚洗滌以產(chǎn)生10.2g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酸。
(4)在氮保護(hù)氣氛下，將上述產(chǎn)物(3)(5.1g)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液在冰冷卻下滴加至2M二異丙基酰胺鋰溶液(在庚烷/四氫呋喃/乙苯中，28ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)以后，然后再一次在冰水浴中冷卻。向該混合物滴加3-戊酮(2.15g)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液，并隨后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。向該反應(yīng)混合物中加入冰-水(250ml)，且混合物由二異丙醚(200ml×2)提取。含水層由1M檸檬酸水溶液(60ml)酸化，由氯仿和甲醇的混合物(9∶1，250ml×2)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將所得褐色固體(7.2g)溶于乙腈(300ml)，并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺二新戊基縮醛(11.6g)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，并隨后回流加熱過(guò)夜。在降壓下蒸發(fā)乙腈，并隨后將二異丙醚和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)以產(chǎn)生4.4g的8-(2-乙基-1-丁烯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(5)向上述產(chǎn)物(4)(1.7g)中加入2M鹽酸(10ml)和四氫呋喃(30ml)，且混合物在45℃攪拌3小時(shí)。將二異丙醚和水加入至反應(yīng)混合物，并由分液漏斗分離混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。所得無(wú)色油(1.3g)、羥基胺鹽酸鹽(1.0g)、乙酸鈉(1.2g)、甲醇(30ml)和水(15ml)的混合物在65℃攪拌4小時(shí)。在降壓下從反應(yīng)混合物蒸發(fā)甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生1.3g的4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己酮肟。
(6)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向氫化鋁鋰(0.76g)的無(wú)水四氫呋喃(25ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(5)(1.3g)的無(wú)水四氫呋喃(25ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時(shí)。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，向其中滴加乙酸乙酯和1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過(guò)量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^(guò)C鹽過(guò)濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得無(wú)色油(1.1g，順式和反式的混合物)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.3g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.4g)、1-羥基苯并三唑(0.09g)和二氯甲烷(40ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以產(chǎn)生1.9g的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺(1.9g，順式和反式的混合物)。
(7)向上述產(chǎn)物(6)(1.9g)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液，并且該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物由1M鹽酸酸化，并在降壓下蒸發(fā)甲醇。所得混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)并隨后從二異丙醚再結(jié)晶以產(chǎn)生0.3g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t)，0.95(3H，t)，1.01-1.23(4H，m)，1.52-1.63(2H，m)，1.87-2.12(7H，m)，3.47(2H，s)，3.70(1H，m)，3.89(3H，s)，4.84(1H，d)，5.19(1H，d)，5.62(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例91 N-[反式-4-(亞環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例90的方式使用環(huán)丁酮代替實(shí)施例90(4)的3-戊酮制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.93-1.23(4H，m)，1.62(2H，m)，1.75-1.96(5H，m)，2.57-2.63(4H，m)，3.47(2H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.85(1H，m)，5.20(1H，d)，5.66(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例92 N-[反式-4-(2-乙基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例90的化合物(0.07g)溶于乙醇(10ml)，將10％鈀/碳(10mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。3小時(shí)以后，通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。殘余物從二異丙醚結(jié)晶以產(chǎn)生46mg作為晶體的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80(6H，t)，0.92-1.08(6H，m)，1.18-1.27(6H，m)，1.71(2H，m)，1.87(2H，m)，3.47(2H，s)，3.69(1H，m)，3.88(3H，s)，5.20(1H，d)，5.64(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例93 N-[反式-4-(環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例92的方式使用實(shí)施例91的化合物代替實(shí)施例92中的實(shí)施例90的化合物制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87-1.15(5H，m)，1.26(2H，t)，1.46-2.04(10H，m)，2.30(1H，m)，3.46(2H，s)，3.66(1H，m)，3.88(3H，s)，5.19(1H，d)，5.66(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例94 N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述化合物通過(guò)下述過(guò)程制備。

(1)在0℃向氫化鋁鋰(831mg)和無(wú)水四氫呋喃(70ml)的混合物中加入在無(wú)水四氫呋喃(30ml)中的實(shí)施例90(2)的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯(5.0g)。將混合物逐漸溫?zé)嶂链蠹s25℃，攪拌3小時(shí)，并隨后將氟化鈉、水和二氯甲烷加入至該反應(yīng)混合物。用C鹽濾去沉淀，用硫酸鈉干燥過(guò)濾的有機(jī)層。在真空中從有機(jī)層除去溶劑以產(chǎn)生4.18g的8-(2-羥基乙基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)向25℃下的上述產(chǎn)物(1)(4.18g)和二甲亞砜(150ml)的混合物中加入三乙胺(31.2ml)和磺胺三氧化物(sulfatrioxide)-吡啶絡(luò)合物(14.3g)，并攪拌該混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，且所得混合物由氯仿提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.24g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙醛。
(3)向室溫下的叔丁醇鉀(2.73g)和無(wú)水四氫呋喃(30ml)的混合物中加入乙基三苯基溴化(9.03g)。該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，隨后向其中加入上述產(chǎn)物(2)(2.24g)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液，混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，且所得混合物由乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.27g的8-[(Z)-2-丁烯基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(4)向上述產(chǎn)物(3)(2.27g)中加入2M鹽酸(23ml)和四氫呋喃(50ml)，且混合物在45℃攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入二異丙醚和水?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，并將羥基胺鹽酸鹽(1.61g)、乙酸鈉(1.9g)、甲醇(30ml)和水(15ml)加入至殘余物，且隨后反應(yīng)混合物在65℃攪拌3小時(shí)。在降壓下蒸發(fā)甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生1.73g的4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己酮肟。
(5)在氮保護(hù)氣氛下，向冰冷卻下的氫化鋁鋰(1.18g)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(4)(1.73g)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時(shí)。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并向其中滴加乙酸乙酯和1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過(guò)量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^(guò)C鹽過(guò)濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得無(wú)色油(1.0g)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.22g)、苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(2.83g)、三乙胺(1.52ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以產(chǎn)生作為無(wú)色非晶體的405mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)-己基}乙酰胺。
(6)向上述產(chǎn)物(5)(400mg)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(6ml)，并混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物由1M鹽酸酸化，并在降壓下從該混合物中蒸發(fā)甲醇。所得混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以產(chǎn)生152mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.92-1.25(4H，m)，1.59(3H，d)，1.70-1.99(7H，m)，3.47(2H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，5.20(1H，d)，5.35(1H，dt)，5.46(1H，dq)，5.63(1H，brs)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例95 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
上述化合物通過(guò)下述過(guò)程制備。

(1)在氮保護(hù)氣氛下，將順式-4-(叔丁氧基羰基氨基環(huán)己基)乙酸(2.0g)在甲醇(10ml)和甲苯(40ml)中的溶液滴加入2M三甲硅烷基重氮甲烷溶液(在二乙醚中，5.0ml)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并隨后將乙酸乙酯和鹽水加入至該反應(yīng)混合物。混合物用分液漏斗分離，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑以產(chǎn)生2.2g的順式-4-(叔丁氧基羰基氨基環(huán)己基)乙酸甲酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(2.2g)中加入4M氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，15ml)，且該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在降壓下濃縮，并隨后將氯仿和1M碳酸鉀水溶液加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。向所得油(1.2g)和三乙胺(1.2ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加三苯基氯代甲烷(2.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液，且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1)以產(chǎn)生2.6g的順式-4-(三苯基甲基氨基環(huán)己烷)乙酸甲酯。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向上述產(chǎn)物(2)(2.6g)的無(wú)水四氫呋喃(75ml)溶液中滴加滴加0.96M溴化甲基鎂溶液(在四氫呋喃中，26ml)，且隨后混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并隨后向其中滴加飽和的氯化銨水溶液。向其中加入乙酸乙酯和水且混合物由分液漏斗分離。由飽和的碳酸氫鈉水溶液及隨后的鹽水洗滌有機(jī)層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/1-3/1)以產(chǎn)生1.7g的2-(4-三苯基甲基氨基環(huán)己基)丙-2-醇。
(4)向上述產(chǎn)物(3)(0.82g)的甲苯(30ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.76g)，且混合物隨后在65℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻到環(huán)境溫度并用飽和碳酸氫鈉水溶液及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.27g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.38g)、1-羥基苯并三唑(0.03g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)并隨后從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生0.05g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(2H，m)，1.44-1.62(6H，m)，1.59(3H，s)，1.67(3H，s)，2.25(1H，m)，3.50(2H，s)，3.90(3H，s)，3.96(1H，m)，4.95(1H，d)，5.51(1H，br)，5.63(1H，s)，6.75(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.92(1H，d). 實(shí)施例96 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
將實(shí)施例95的化合物(0.3g)溶于乙醇(15ml)，將氧化鉑(50mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。3小時(shí)以后，通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物除去催化劑并隨后在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物從二異丙醚結(jié)晶以產(chǎn)生0.21g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.76-0.90(2H，m)，0.83(6H，d)，0.99(2H，t)，1.38(1H，m)，1.45-1.65(7H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.98(1H，m)，5.52(1H，br)，5.67(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例97 N-{順式-4-[(E)-1-乙基-1-丙烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)將實(shí)施例88(2)中制備的3-(4-三苯基甲基氨基環(huán)己基)戊-3-醇(2.5g)溶于乙醇(100ml)，將20％氫氧化鈀/碳(1.0g)加入至該溶液，并在50℃氫化該混合物。18小時(shí)以后，濾去催化劑并隨后在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。所得產(chǎn)物、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.1g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)、1-羥基苯并三唑(0.08g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/2-1/3)以產(chǎn)生1.6g的2-(4-乙酰氧基-1-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(1-乙基-1-羥基丙基)環(huán)己基]乙酰胺。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(1.5g)的甲苯(30ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.75g)，且混合物隨后在60℃攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度以后，向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。混合物用分液漏斗分離，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)，從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶并進(jìn)一步從異丙醇水溶液再結(jié)晶以產(chǎn)生0.09g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t)，0.96(2H，m)，1.42-1.97(7H，m)，1.57(3H，d)，1.92(2H，q)，3.51(2H，s)，3.89(3H，s)，4.05(1H，m)，5.03(1H，q)，5.57-5.70(2H，m)，6.75-6.78(2H，m)，6.92(1H，d). 實(shí)施例98 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
將實(shí)施例97的化合物(0.07g)溶于乙醇(10ml)，將氧化鉑(15mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。18小時(shí)以后，濾去催化劑并隨后在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。殘余物從二異丙醚結(jié)晶以產(chǎn)生0.03g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，t)，0.80-0.90(3H，m)，1.04-1.22(4H，m)，1.26-1.72(7H，m)，3.51(2H，s)，3.89(3H，s)，4.04(1H，m)，5.56(1H，br)，5.64(1H，s)，6.74-6.77(2H，m)，6.92(1H，d). 實(shí)施例99 N-[反式-4-(4-氟丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向室溫下的叔丁醇鉀(0.54g)和無(wú)水四氫呋喃(10ml)的混合物中加入4-氟丁基三苯基溴化(2.0g)。攪拌30分鐘后，4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.50g)的四氫呋喃(5ml)溶液和混合物在室溫下攪拌。10小時(shí)后，將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，并隨后用硫酸鈉干燥，以及在降壓下從有機(jī)層蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮在己烷中并在40℃下攪拌被懸浮液。20分鐘后，濾去沉淀，在降壓下濃縮濾液以產(chǎn)生400mg的[4-(4-氟亞丁基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(400mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入4mol/l氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，2ml)，并攪拌該混合物。20分鐘后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生225mg的4-(4-氟亞丁基)環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)將上述產(chǎn)物(2)(225mg)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(240mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(220mg)和三乙胺(0.2ml)溶于乙酸乙酯(10ml)，并且在室溫下攪拌該混合物。10小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水(10ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中從有機(jī)層除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生370mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-氟亞丁基)環(huán)己基]乙酰胺。
(4)將上述產(chǎn)物(3)(370mg)溶于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中，將10％鈀/碳(50mg)加入至該溶液，并且在氫化25℃該混合物。濾去催化劑，并且在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生350mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-氟丁基)環(huán)己基]乙酰胺和2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(4-氟丁基)環(huán)己基]乙酰胺的混合物(反式產(chǎn)物∶順式產(chǎn)物7∶1)。
(5)向上述產(chǎn)物(4)(350mg)的甲醇溶液中加入2mol/l的氫氧化鈉水溶液(2ml)，并且在40℃下攪拌該混合物。30分鐘后，在降壓下蒸發(fā)甲醇。向殘余物中加入2mol/l鹽酸(2.1ml)并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在真空中從有機(jī)層除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生粗制的晶體并隨后從己烷/乙酸乙酯(1/1，2ml)再結(jié)晶所述晶體以產(chǎn)生85mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88-1.05(4H，m)，1.08-1.25(3H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.48-1.80(4H，m)，1.83-1.98(2H，m)，3.47(2H，s)，3.69(1H，m)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t)，4.50(1H，t)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例100 N-(反式-4-環(huán)丙基甲基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向氫化鈉(1.06g)和無(wú)水四氫呋喃(50ml)的混合物中加入環(huán)丙基三苯基溴化(10.13g)，該混合物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并隨后向其中加入反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.00g)、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(427mg)和無(wú)水四氫呋喃(15ml)的混合物。所得混合物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并隨后將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.43的反式-4-亞環(huán)丙基甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(1.42g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.07g)，且混合物隨后在60℃攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(60ml)，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生590mg反式-4-亞環(huán)丙基甲基環(huán)己胺對(duì)甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(590mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(333mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(952mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.77ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生粗制的晶體并隨后從己烷/乙酸乙酯(4/1)將該晶體再結(jié)晶得到310mg的2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-亞環(huán)丙基甲基環(huán)己基)乙酰胺。
(4)將上述產(chǎn)物(3)(145mg)溶于乙醇(7ml)，將5％鈀/碳(20mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。3小時(shí)以后，濾去催化劑，并在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。殘余物從己烷/乙酸乙酯(4/1)再結(jié)晶以產(chǎn)生50mg的該所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)-0.05-0.02(2H，d)，0.35-0.42(2H，m)，0.55-1.65(1H，m)，0.90-1.29(9H，m)，1.76-1.93(2H，m)，3.47(2H，s)，3.61-3.75(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例101-103 代替實(shí)施例52的1-苯基-5-丙基磺?；?1H-四唑，各種5-烷基磺酰基-1-苯基-1H-四唑以類似于實(shí)施例52的方式處理以產(chǎn)生表12列舉的化合物。
表12
實(shí)施例104 N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例59的方式使用實(shí)施例101的化合物(DSR1379)代替實(shí)施例59中的實(shí)施例57的化合物制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84(9H，m)，0.91-1.19(7H，m)，1.45-1.95(6H，m)，3.46(2H，s)，3.60-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例105 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺的制備
(1)將環(huán)己烷羧基醛(cyclohexanecarboxyaldehyde)(23.2g)和吡咯烷(14.5g)溶于甲苯(200ml)，并使用迪安-斯達(dá)克蒸餾器在回流下加熱該混合物。12小時(shí)后，除去溶劑。在降壓下蒸餾殘余物(60℃，1mmHg)以產(chǎn)生22.6g的1-(亞環(huán)己基甲基)吡咯烷。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(22.6g)的甲苯(100ml)溶液中加入甲基乙烯基酮(9.6g)，并且該混合物在室溫下攪拌。3小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(10g)、乙酸(40ml)和水(40ml)，并在回流下加熱該混合物。4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后向其中加入乙酸乙酯(100ml)?；旌衔镉盟?100ml)、2mol/l鹽酸(50ml)及隨后的鹽水(100ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物在降壓下蒸餾(95℃，1mmHg)以產(chǎn)生4.3g的螺[5.5]十一-3-酮。
(3)然后，所需化合物以類似于實(shí)施例9的方式使用上述產(chǎn)物(2)代替實(shí)施例9的4，4-二丙基-2-環(huán)己烯酮制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-1.70(18H，m)，3.47(2H，s)，3.72(1H，m)，3.89(3H，s)，5.24(1H，m)，5.60(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例106-107 代替實(shí)施例105的環(huán)己烷羧基醛，各種醛以類似于實(shí)施例105的方式處理以產(chǎn)生表13中列舉的化合物。
表13
對(duì)比例1 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基環(huán)己基)乙酰胺的制備
上述化合物以類似于實(shí)施例9的方式制備。
對(duì)比例2 N-環(huán)己基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述化合物以類似于實(shí)施例1(3)的方式制備。
實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性通過(guò)下述藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)使用本發(fā)明代表性的化合物檢驗(yàn)，但是本發(fā)明不應(yīng)該解釋為限于所述藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)1通過(guò)足底熱刺激的疼痛測(cè)試(足底測(cè)試) 在本實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的止痛效果通過(guò)測(cè)量對(duì)于有害熱刺激的縮足反射潛伏期評(píng)估，根據(jù)方法Hargreaves等的[Pain，32，77-88(1988)]和Field等的[J.Pharmacol.Exp.Ther.，282，1242-1246(1997)]。
詳細(xì)地，使用雄性標(biāo)準(zhǔn)Wistar大鼠(4只大鼠/組；體重170-220g)和帶有紅外光束作為熱源的足底測(cè)試設(shè)備(型號(hào)7370，Ugo Basile)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將大鼠裝入實(shí)驗(yàn)籠(其是丙烯酸的箱，底部用玻璃制成)并使其習(xí)慣于待在籠中。然后，通過(guò)底面玻璃向其右后爪足底面發(fā)射紅外光束，每5分鐘測(cè)量縮足反射潛伏期3次。調(diào)整紅外光束的強(qiáng)度以使得藥物給藥前的潛伏期為大約10秒。截止時(shí)刻設(shè)定為25秒以免爪燒傷。計(jì)算潛伏期的平均值，且隨后其定義為測(cè)試化合物的藥物給藥前潛伏期的值。
第二天，使用微型注射器通過(guò)足底內(nèi)注射(i.pl.)將50μl的測(cè)試化合物的每一溶液[本發(fā)明化合物、對(duì)比例的化合物和辣椒素(Sigma，U.S.A.)]或者50μl的載體溶劑(參照)提供給所述大鼠的右后爪。將測(cè)試化合物溶于包含10％吐溫80(Sigma，U.S.A)和10％乙醇的鹽溶液中以產(chǎn)生0.03％(W/V)的溶液。包含10％吐溫80和10％乙醇的鹽溶液用作參照物。每一測(cè)試化合物或者參照物足底內(nèi)注射給藥至所述大鼠4小時(shí)后，進(jìn)行如上所述的實(shí)驗(yàn)，并隨后測(cè)量藥物給藥后潛伏期。其止痛效果通過(guò)下述公式計(jì)算，其公知為最大可能效果百分?jǐn)?shù)(％MPE)。
％MPE＝[(給藥后潛伏期的值-給藥前潛伏期的值)/ (25*-給藥前潛伏期的值)]×100 *截止時(shí)刻 結(jié)果顯示于下表14中。
表14 -沒有測(cè)試 如表14中所示，當(dāng)足底內(nèi)注射給藥時(shí)，每一本發(fā)明化合物展現(xiàn)出同辣椒素比較起來(lái)相同或更有效的止痛效果。
實(shí)驗(yàn)2刺激性的研究(擦眼(Eye-wiping)測(cè)試) 在本實(shí)驗(yàn)中，我們檢驗(yàn)了本發(fā)明化合物的刺激性。實(shí)驗(yàn)根據(jù)如下進(jìn)行Jancso等的[Acta.Physiol.Acad.Sci.Hung.，19，113-131(1961)]和Szallasi等的[Brit.J.Pharmacol.，119，283-290(1996)]。更詳細(xì)地，將本發(fā)明化合物溶于包含5％吐溫80和5％乙醇的生理鹽水溶液以制備兩種不同濃度(兩種濃度10和30μg/ml)的各個(gè)溶液。將每一溶液的一滴滴入雄性Std:ddY小鼠的眼睛(5只大鼠/組；體重20-30g)。在給藥后0-5分鐘，計(jì)數(shù)每分鐘所述小鼠通過(guò)其前爪進(jìn)行的保護(hù)性的擦拭行為。然后，計(jì)算每一分鐘中的平均數(shù)，且所述平均值中的最大值定義為代表值。使用包含5％吐溫80和5％乙醇的鹽溶液作為載體溶劑，同樣進(jìn)行上述測(cè)試。
結(jié)果顯示于下表15中。
表15 如表15中所示，在由10μg/ml辣椒素溶液處理的小鼠中觀察到頻繁的保護(hù)性擦拭行為。另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，表15中顯示的所有實(shí)施例化合物均展現(xiàn)出有效的止痛效果，展現(xiàn)出微弱的刺激，因?yàn)榻o藥所述實(shí)施例化合物之后的保護(hù)性擦拭行為的計(jì)數(shù)即使在所述實(shí)施例化合物為30μg/ml的情況下也較低。
實(shí)驗(yàn)3.皮膚敏化測(cè)試(致敏效力的評(píng)估) 本實(shí)驗(yàn)的目的是研究是否本發(fā)明的每一給藥化合物可誘發(fā)變應(yīng)性接觸性皮炎。詳細(xì)地，所述測(cè)試使用Freund’s完全佐劑(FCA)，根據(jù)如下進(jìn)行the Adjuvant and Patch Test[Sato等，Contact Dermatitis，7，225-237(1981)]，其描述于“Description of Guidelineon Nonclinical Studiesof Drugs(Iyakuhin Hirinshou-shiken Guideline Kaisetsu)，Chapter 8，P.72-76，Skin sensitization test”，[由Ministry of Healthand Welfare編輯，Pharmaceutical Affairs Bureau，Yakuji-Nippou-sha(1997)]。SlcHartley雄性豚鼠用于所述測(cè)試。作為測(cè)試化合物，每一本發(fā)明化合物和DNCB(1-氯-2，4-二硝基苯)作為陽(yáng)性對(duì)照藥物溶于70％乙醇/水溶液并給藥至動(dòng)物。70％乙醇/水溶液用作載體溶劑(參照物)。
詳細(xì)地說(shuō)，在所述豚鼠剃過(guò)的背部周圍皮內(nèi)給藥FCA乳劑作為預(yù)處理以后，每天一次地將包含1％測(cè)試化合物溶液或者參照物(溶劑)溶液的每一片劑緊密附著總計(jì)連續(xù)3天(初級(jí)敏化)。在所述初級(jí)敏化以后第7天，將10％十二烷基硫酸鈉軟膏開放性地施加在相同部份24小時(shí)，并隨后將包含1％測(cè)試化合物溶液或者參照物(溶劑)溶液的每一片劑再一次緊密附著48小時(shí)(第二次敏化)。第二次敏化處理14天后，使用片劑以同樣方式將每一測(cè)試化合物(最高濃度1％)施加24小時(shí)。施加后24和48小時(shí)，觀察被施加皮膚上的反應(yīng)(紅斑、浮腫)并基于如下標(biāo)準(zhǔn)記分(0-3)Magnusson和Kligman[J.Invest.Dermatol.，52，268-276(1969)]，并隨后評(píng)估通過(guò)每一化合物誘發(fā)的皮膚敏比的程度。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1、2、16、22、27、43、44、45和46的化合物沒有皮膚敏化并由此為可以為局部制劑所接受。
實(shí)驗(yàn)4皮膚敏化測(cè)試(局部淋巴結(jié)測(cè)定) 本實(shí)驗(yàn)的目的是研究是否本發(fā)明的每一給藥化合物可以誘發(fā)變應(yīng)性接觸性皮炎。詳細(xì)地說(shuō)，使用BrdU(溴化脫氧尿苷)通過(guò)LLNA(局部淋巴結(jié)測(cè)定)來(lái)檢驗(yàn)本發(fā)明化合物的皮膚敏化效果。
更詳細(xì)地，所述測(cè)試根據(jù)如下方法進(jìn)行Suda，A.等的(Local lymphnode assay with non-radioisotope alternative endpoints.J.Toxicol.Sci.，27(3)205-218，2002)。即，將本發(fā)明化合物溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)以制備1和3％溶液，其被施加到9周齡的雌性CBA/JN小鼠的耳廓連續(xù)3天(第一天至第三天)(25μl/單側(cè)耳，每天一次)。作為陽(yáng)性對(duì)照藥物，使用DNCB(二硝基氯苯，有效的敏化藥物)和HCA(α-己基肉桂醛，弱的敏化藥物)。在完成最終施加(在第三天)以后，將包含100μl的200mg/mlBrdU(釋放速率0.5μl/小時(shí))的ALZET滲透泵植入戊巴比妥麻醉之下的腹部皮膚中，且BrdU持續(xù)暴露。在從起始天到施加本發(fā)明化合物的第9天，通過(guò)頸部脫臼對(duì)動(dòng)物進(jìn)行安樂死，并取出它們兩耳的腮腺淋巴結(jié)。所述淋巴結(jié)被稱重并在PBS中均化以制備單細(xì)胞懸浮液，該懸浮液通過(guò)如下驗(yàn)血設(shè)備測(cè)量ADVIA(Bayer)，以計(jì)數(shù)細(xì)胞的數(shù)目。接下來(lái)，細(xì)胞通過(guò)FITC標(biāo)記的抗BrdU抗體使用BrdU流動(dòng)試劑盒(BD生物科學(xué))免疫熒光染色，其使用流動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)量并分析FACS Calibur(Becton Dickinson)，以產(chǎn)生BrdU陽(yáng)性細(xì)胞百分比。且隨后，BrdU陽(yáng)性細(xì)胞百分比乘以淋巴結(jié)細(xì)胞的數(shù)目以產(chǎn)生BrdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。此外，對(duì)每一參數(shù)，所述測(cè)試化合物組的平均值除以參照物(溶劑)組的平均值以產(chǎn)生刺激指數(shù)(SI)。原則上，我們斷定所述化合物在BrdU陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目的SI為2或更大時(shí)具有皮膚敏化活性。
結(jié)果，在本發(fā)明的化合物中，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1、2、8、10、16、22、26、27、36和42的所述化合物展現(xiàn)微弱的皮膚敏化。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽展現(xiàn)出有效的止痛效果而微弱的刺激，并由此他們可用作止痛劑和抗炎劑，以及作為用于治療由現(xiàn)有止痛劑不能充分地得到治療的神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV多重神經(jīng)性疼痛；和由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛的藥物。進(jìn)一步地，該化合物也可用作用于治療和/或防止偏頭痛或叢集性頭痛、瘙癢、過(guò)敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、中風(fēng)、過(guò)敏性腸綜合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍、炎性的腸綜合征、糖尿病和肥胖的藥物。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物
其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基或者C2-10亞炔基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由選自氟原子和羥基的1-5個(gè)取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、或者C2-10亞烯基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、或者C2-10亞烯基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、或者C2-10亞烯基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時(shí)，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時(shí)，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時(shí)，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個(gè)氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個(gè)可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含至少3個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個(gè)碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且X為單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-Y-Y-Z的基團(tuán)，且Y為單鍵或-O-；或其生理學(xué)可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-Y-Y-Z的基團(tuán)，且X和Y都為單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；或其生理學(xué)可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-8個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-7個(gè)碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵；
Y是單鍵；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基或C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個(gè)選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個(gè)選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
R4是氫原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個(gè)C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵；
Y是單鍵；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基；
上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個(gè)氟原子取代；
R4是氫原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個(gè)碳原子；式(B)中的R3包含3-10個(gè)碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個(gè)碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基或者羥基；或其生理學(xué)可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基，且R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(A)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(B)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(C)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物選自
N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-亞戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-甲基亞丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-亞戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-[反式-4-(2-環(huán)丁基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-2-環(huán)丙基乙烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺，
N-[順式-4-(3-環(huán)丙基丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-(4-亞環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-亞環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-異亞丙基-環(huán)己基)乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺，
N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(亞環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺，和
N-(4-丁基-4-乙基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理學(xué)可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物選自
N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺，和
N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理學(xué)可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物選自
N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，和
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺；
或其生理學(xué)可接受的鹽。
22.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽作為活性組分。
23.一種止痛劑或抗炎劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽作為活性成分。
24.一種用于治療或防止疼痛和/或炎癥的方法，其包括向需要其的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
25.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的用途，用于制造用來(lái)治療或防止疼痛和/或炎癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供右式化合物(I)其中R1是甲氧基、羥基或氫原子；R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)。所述化合物可用作用來(lái)治療神經(jīng)性疼痛或者由各種疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛和炎癥的藥物。
文檔編號(hào)C07C235/36GK101203483SQ200680022118
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者森江俊哉, 筑木保知, 足立圭司, 水野和弘, 河島勝良, 志水勇夫, 石井大輔 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社