專利名稱：2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種獸藥2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯是一種廣譜抗球蟲獸藥和重要的飼料添加劑。該藥品國 外于70年代初上市，目前國內(nèi)仍無大量生產(chǎn)，主要依靠進口。目前，廣泛應(yīng)用的方法主要是 以對氨基水楊酸通過甲酯化、乙酰化、乙醚化(GB1019781;飼料工業(yè)，2002， 23(6) :37-38)， 采用硫酸二乙酯為乙醚化試劑。該方法反應(yīng)時間太長，工藝路線較復(fù)雜，收率低，并且硫酸 二乙酯毒性較大。司宗興等(化學(xué)通報，1998 (5) 58-59)對合成工藝進行了改進，采用了 碘甲垸為乙醚化試劑，該方法的原料碘甲垸價格昂貴，大大降低其工業(yè)可行性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述缺陷，研究設(shè)計原料易得，制備簡單，反應(yīng)收 率高的方法。
本發(fā)明提供了一種2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制備方法，該方法包括下列步驟
(1) 以2-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，在室溫下，按2-羥基-4-硝基苯甲酸與甲醇的摩爾 比為l: 4 5溶于甲醇，按每摩爾原料計加入5-10g催化劑，升溫到回流溫度，反應(yīng)3小時， 酯化后濾除催化劑，獲濾液2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯；
(2) 2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯濾液置于高壓釜中，加入催化劑，在0.3MPa、 50。C下加 氫還原硝基，反應(yīng)到終點后濾除催化劑，得液體還原物；
(3) 控制溫度25-35'C，在液體還原物中，按每摩爾原料滴加l摩爾乙酸酐計，滴加乙酸 酐，滴畢后，40-5(TC保溫攪拌40min，反應(yīng)達終點，溶液固化，冷卻至室溫，按每摩爾原料 加200-300ml水計，加水?dāng)嚢?小時，抽濾，干燥得乙?；腆w；
(4) 每摩爾原料所得乙酰化固體產(chǎn)物計將其溶于100ml 二甲基甲酰胺，依次加入lmol 碳酸鉀、lmol溴乙垸，在50-60。C攪拌下反應(yīng)3小時，將反應(yīng)物立即倒入冰水中，過濾得棕色 固體；
(5) 用體積比為1: 1的正已烷和甲苯溶解棕色固體，加熱回流，重結(jié)晶，得銀白色1.2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯固體。
以上步驟(1)所述催化劑是指強酸性離子交換樹脂Amberlystl5或98。/。濃硫酸其一。
以上步驟(2)所述催化劑是指雷內(nèi)鎳或鈀碳其一
本發(fā)明的上述步驟進一步敘述如下
(1) 2-羥基-4-硝基苯甲酸與甲醇反應(yīng)即在室溫F， lmol 2-羥基-4-硝基苯甲酸溶于 4-5mo1甲醇，加入5-10g催化劑，升溫到回流溫度，反應(yīng)3小時，酯化后直接過濾除去催化 劑，得濾液。催化劑是指強酸性離子交換樹脂Amberlystl5或98。/。濃硫酸。
(2) 2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯加氫還原上述濾液置于高壓釜中，加入催化劑，在 0.3MPa、 5(TC下加氫還原硝基，反應(yīng)到終點后過濾除去催化劑，得濾液。催化劑使用雷內(nèi)鎳
(Raney nickel)或鈀碳(Pd/C)。
(3) 2-羥基-4-氨基苯甲酸甲酯乙酰化在2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯液中，控制溫度25-35 。C，滴加lmol乙酸酐，滴畢后，40-50'C保溫攪拌40min，反應(yīng)達終點，溶液固化，冷卻至室 溫，力l]200-300ml水?dāng)嚢?小時，抽濾，干燥得固體。
(4) 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的合成 將?；a(chǎn)物溶于100ml二甲基甲酰胺(DMF)，加入lmol碳酸鉀、lmol CH3CH2Br，在
50-60'C攪拌下反應(yīng)3小時，將反應(yīng)物立即倒入冰水中，過濾得棕色固體。用正已烷和甲苯(體 積比為l:l)溶解固體，加熱回流，重結(jié)晶。得銀白色固體。 上述步驟的主要反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明原料易得，相對于現(xiàn)有技術(shù)原料價格較為低廉，工藝條件基本為室溫和不高于50 °C，工藝中的用料較為安全，工藝路線切實可行，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)時間較短，工藝路線不復(fù)雜，收率高于94%，具有較高的工業(yè)可行性。
具體實施方式
實施例l
(1) 2-羥基-4-硝基苯甲酸與甲醇反應(yīng)即在室溫F， lmol 2-羥基-4-硝基苯甲酸溶于 4-5mo1甲醇，加入5-10g強酸性離子交換樹脂(Amberlyst 15)，升溫到回流溫度，反應(yīng)3小時， 酯化后直接過濾除去催化劑，得濾液，液相色譜測定其含量為99.65% (以外標(biāo)法計算)，收 率為98.3%。
(2) 2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯加氫還原上述濾液置于高壓釜中，加入5-10g Raney nickel,在0.3MPa、 5(TC下加氫還原硝基，反應(yīng)到終點(取樣TLC測定)后過濾除去催化劑， 得濾液。液相色譜測定其含量為99.76% (以外標(biāo)法計算)，收率為99.5%。
(3) 2-羥基-4-氨基苯甲酸甲酯乙?；?-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯液中，控制溫度25-35 。C，滴加lmol乙酸酐，滴畢后，40-50。C保溫攪拌40min，反應(yīng)達終點(取樣TLC測定)， 溶液固化，冷卻至室溫，力B 200-300ml水?dāng)嚢?小時，抽濾，干燥得固體，液相色譜測定其 含量為99.2% (以外標(biāo)法計算)，收率為97.0%。
(4) 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的合成
將酰化產(chǎn)物溶于100mlDMF，加入lmol碳酸鉀、lmol CH3CH2Br，在50-60'C攪拌下反 應(yīng)3小時，將反應(yīng)物立即倒入冰水中，過濾得棕色固體。用體積比為1: 1的正已垸和甲苯溶 解固體，加熱回流，重結(jié)晶。得銀白色固體2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯。液相色譜測定 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯含量為99.5%，收率為95.6%。
實施例2
(1) 2-羥基-4-硝基苯甲酸與甲醇反應(yīng)即在室溫下，lmol 2-羥基-4-硝基苯甲酸溶于 4-5mo1甲醇，加入5-10g 98%濃硫酸，升溫到回流溫度，反應(yīng)3小時，酯化后直接過濾除去 催化劑，得濾液，液相色譜測定其含量為99.58% (以外標(biāo)法計算)，收率為90.9%。
(2) 2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯加氫還原上述濾液置于高壓釜中，加入5-10gPd/C，在 0.3MPa、 5(TC下加氫還原硝基，反應(yīng)到終點(取樣TLC測定)后過濾除去催化劑，得濾液。 液相色譜測定其含量為99.60% (以外標(biāo)法計算)，收率為92.5%。
(3) 2-羥基-4-氨基苯甲酸甲酯乙?；?-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯液中，控制溫度25-35 °C，滴加0.9mo1乙酸酑，滴畢后，40-5(TC保溫攪拌40min，反應(yīng)達終點(取樣TLC測定)， 溶液固化，冷卻至室溫，力口 200-300ml水?dāng)嚢?小時，抽濾，干燥得固體，液相色譜測定其
含量為99.0% (以外標(biāo)法計算)，收率為95.3%。 (4) 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的合成 將?；a(chǎn)物溶于100mlDMF，加入lmol碳酸鉀、lmol CH3CH2Br，在50-60。C攪拌下反 應(yīng)3小時，將反應(yīng)物立即倒入冰水中，過濾得棕色固體。用體積比為1: 1的正已烷和甲苯溶 解固體，加熱回流，重結(jié)晶。得銀白色2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯固體。液相色譜測定 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯含量為98.5% (以外標(biāo)法計算)，收率為94.6%。
權(quán)利要求
1、1.2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)以2-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，在室溫下，按2-羥基-4-硝基苯甲酸與甲醇的摩爾比為1∶4～5溶于甲醇，按每摩爾原料計加入5-10g催化劑，升溫到回流溫度，反應(yīng)3小時，酯化后濾除催化劑，獲濾液2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯；(2)2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯濾液置于高壓釜中，加入催化劑，在0.3MPa、50℃下加氫還原硝基，反應(yīng)到終點后濾除催化劑，得液體還原物；(3)控制溫度25-35℃，在液體還原物中，按每摩爾原料滴加1摩爾乙酸酐計，滴加乙酸酐，滴畢后，40-50℃保溫攪拌40min，反應(yīng)達終點，溶液固化，冷卻至室溫，按每摩爾原料加200-300ml水計，加水?dāng)嚢?小時，抽濾，干燥得乙?；腆w；(4)每摩爾原料所得乙?；腆w產(chǎn)物計將其溶于100ml二甲基甲酰胺，依次加入1mol碳酸鉀、1mol溴乙烷，在50-60℃攪拌下反應(yīng)3小時，將反應(yīng)物立即倒入冰水中，過濾得棕色固體；(5)用體積比為1∶1的正己烷和甲苯溶解棕色固體，加熱回流，重結(jié)晶，得銀白色1.2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯固體。
2、 按權(quán)利要求1所述1.2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟(1) 所述催化劑是指強酸性離子交換樹脂Amberlyst 15或98%濃硫酸其一。
3、 按權(quán)利要求1所述1.2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟(2) 催化劑是指雷內(nèi)鎳或鈀碳其一。
全文摘要
1.2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制備方法。以2-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，按每摩爾原料計溶于4～5摩爾甲醇，加入5-10g催化劑。升溫回流，反應(yīng)3小時后濾除催化劑，在0.3MPa、50℃和催化劑下加氫還原硝基，控制溫度25-35℃，按每摩爾原料滴加1摩爾乙酸酐計，滴加乙酸酐，40-50℃攪拌40min，固化后冷卻至室溫，按每摩爾原料加200-300ml水計，加水?dāng)嚢?，抽濾，干燥得乙酰化固體；每摩爾原料所得乙?；腆w產(chǎn)物計溶于100ml DMF，加入1mol碳酸鉀、1mol CH₃CH₂Br，50-60℃攪拌3小時，反應(yīng)物倒入冰水過濾得棕色固體；用體積比為1∶1的正己烷和甲苯溶解棕色固體，加熱回流，重結(jié)晶，得銀白色1.2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯固體。
文檔編號C07C233/00GK101348444SQ200810063058
公開日2009年1月21日 申請日期2008年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者吳中華, 馬慧紅 申請人:浙江匯能動物藥品有限公司;杭州匯能生物技術(shù)有限公司