專利名稱：2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)靜劑Etizolam的主要中間體2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩的合成方法。
背景技術：
Etizolam是一個已用于臨床的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，其主要中間體2-氨基乙酰 胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩的合成，文獻報導的方法都是用相應的碘化物或 溴化物通氨氣(或液氨)的方法來制備(U.S.3.849.405， Britl392542, 1490269) 操作麻煩，成本較高，用于生產(chǎn)有一定困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一個新的2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩(III)的 合成方法。
反應式如下
O Cl,
c
o o
NCH2COCI
CH3CH2"^^s
(I)
NH2-NH2. H20
K2C03
O CI.
I
C
硅膠
O CI,
11
CH3CH2^\s/^NHCOCH2N
(II)
O
o
a
甲醇 CH3CH2^\s/、 NHCOCH2NH2 甲苯 CH3CH2^\S'
、^b H
(m) (iv)首先在有機溶劑中，將化合物(I )與鄰苯二甲酰甘氨酰氯反應，得到(II )，
其中(I )與鄰苯二甲酰甘氨酰氯的分子比為1:1 1.2。所用溶劑可以是二氧六 環(huán)也可以是丙酮，溶劑推薦用量(質(zhì)量)為原料(I )之3 10倍。所用脫酸劑 可以是無水碳酸鉀或無水碳酸鈉，用量(摩爾)是原料(I )之1~1.5倍。反 應溫度為20'C 35'C，反應時間為1 10小時。
將所得化合物(ii)再與水合肼在醇中水解即得標題化合物(m)。其中(II)
與水合肼的摩爾比為1:1.3，所用的醇可以是甲醇，也可以是乙醇；為了提高產(chǎn) 量和經(jīng)濟，推薦用量(質(zhì)量)為化合物(II)的3 10倍，減少或增加用量對反 應沒有影響。反應溫度是20'C 80'C，反應時間為1 8小時。
用本發(fā)明提供的上述方法所制得的2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻 吩(III)勿需精制，用已知的方法在硅膠存在下于甲苯中回流環(huán)合而成Etizolam 的重要中間體5-鄰氯苯基-7-乙基-l,3-二氫-3H-噻吩并[1，3《][1，4] 二氮雜B -2-酮(IV),從而可以進一步證明了本發(fā)明所提供的方法是優(yōu)越的、確切的。
本發(fā)明方法簡便，產(chǎn)率高，產(chǎn)物不需要純化就可以直接用于5-鄰氯苯基-7-乙基-l,3-二氫-3H-噻吩并[1，3-e] [1，4] 二氮雜B -2-酮的合成，是一種適合工業(yè) 化生產(chǎn)的方法。
具體實施例方式
通過下述實驗例將有助于說明本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。 實施例1:2-鄰苯二甲酰甘氨酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩(II)的合成
將120g (97%) 2-氨基-3-鄰氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(I )和105g (98%) 的鄰苯二甲酰甘氨酰氯溶解于600ml的二氧六環(huán)中攪拌下加入90g無水碳酸鉀， 室溫攪拌4小時，過濾沉淀，先用少量二氧六環(huán)洗一次，再用水洗至中性，干燥 得白色粉狀固體(II) 161g (HPLC97%)， mpl96 8'C。 二氧六環(huán)濾液濃縮處 理后又得黃色固體(II) 18.4g (HPLC96.5°/。)， mpl95"，總收率卯.43%。
實施例2:2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩(m)的合成將50g (97%) (II)與250ml甲醇混合攪拌加熱至50'C,再加入7g (80%) 水合肼，加熱回流一小時，減壓回收甲醇，用100ml醋酸乙酯提取殘留物，濾去 不溶物(鄰苯二甲酰肼)，再用適量醋酸乙酯洗一次。合并醋酸乙酯溶液，水洗 一次，用無水硫酸鎂干燥回收醋酸乙酯，將殘留物用20ml甲苯溶解，脫色，室 溫結(jié)晶，過濾得淡黃色結(jié)晶2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(HI) 21g (HPLC98.61%)(與標準品一致)，收率60.8%。母液中又回收結(jié)晶2g (HPLC)， 其中含(III) 87.3%，另含(IV) 1.49%。
實施例3: 5-鄰氯苯基-7-乙基-l，3-二氫-3-H-噻吩并[l，3-e] [1,4] 二氮雜D -2-酮(IV)的合成 將100g (97%) 2-鄰苯二甲酰甘氨酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩(II) 與500ml甲醇混合攪拌加熱至50'C，再加入14g (80%)水合肼，攪拌回流1小 時后，冷至室溫濾去產(chǎn)物鄰苯二甲酰肼，用少量甲醇洗一次合并甲醇溶液，用約 4 5倍水稀釋之，得黃綠色粘稠物(III、 IV混合物)，傾去甲醇稀釋液，加500ml 甲苯和200g硅膠，在裝有分水器的三口燒瓶中回流攪拌脫水5小時，減壓蒸去 甲苯，用(500mlX3)乙醇洗硅膠，合并乙醇溶液，減壓回收乙醇，將殘留物溶 解于15ml甲苯中，冷凍結(jié)晶，得黃色結(jié)晶5-鄰氯苯基-7-乙基-l，2-二氫-3H-噻吩 并[1，3-e] [1,4]氮雜D -2-酮，mp202 204。C (HPLC98.38%)，濾液濃縮，用 少量醋酸乙酯結(jié)晶，得7g(IV)(HPLC98.4%)， mp202 204'C，總收率為66.68%。
權利要求
1.一種2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩的合成方法，其特征是通過如下步驟獲得1)，在有機溶劑中和20℃～35℃以及脫酸劑存在下，2-氨基-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩(I)與鄰苯二甲酰甘氨酰氯反應1～10小時縮合生成2-(鄰苯二甲酰甘氨酰胺)-3-(鄰氯苯甲?；?-5-乙基噻吩(II)；所述的-氨基-3-鄰氯苯甲酰基-5-乙基噻吩、鄰苯二甲酰甘氨酰氯和脫酸劑的摩爾比為1∶1～1.2∶1～1.5；2)，在有機溶劑中和20℃～80℃下，化合物(II)和水合肼反應1～8小時獲得化合物2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)，化合物(II)與水合肼的摩爾比為1∶1～1.3摩爾。
2. 如權利要求1所述的方法，其特征是步驟1)中所述的有機溶劑是二氧六 環(huán)或丙酮。
3. 如權利要求1所述的方法，其特征是步驟1)中所述的脫酸劑為無水碳酸 鉀或無水碳酸鈉。
4. 如權利要求l所述方法，其特征是所述的有機溶劑為甲醇或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-氨基乙酰胺-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩的合成方法。由2-氨基-3-鄰氯苯甲?；?5-乙基噻吩與鄰苯二甲酰甘氨酰氯縮合生成2-(鄰苯二甲酰甘氨酰胺)-3-(鄰氯苯甲?；?-5-乙基噻吩，然后再和水合肼反應獲得。采用本發(fā)明的方法所得產(chǎn)物不用純化可直接用于Etizolam的中間體“5-鄰氯苯基-7-乙基-1，2-二氫-3H-噻吩并[1，3-e][1，4]二氮雜-2-酮的合成，簡化了操作，降低了成本，是一種適合工業(yè)化的生產(chǎn)方法。
文檔編號C07D333/00GK101648939SQ200910195170
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月4日 優(yōu)先權日2009年9月4日
發(fā)明者白 初 申請人:上海奧利生物科技有限公司