一種雙組份催化劑合成n,o—雙(三甲硅基)乙酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙組份催化劑合成N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺的方法，屬于有機(jī) 合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺（以下簡(jiǎn)稱為BSA)是重要的有機(jī)硅保護(hù)劑。有機(jī)硅 保護(hù)劑是指有機(jī)合成中用于保護(hù)各種有機(jī)官能團(tuán)的一種有機(jī)硅烷化試劑。有機(jī)合成中，如 果分子中幾個(gè)部位或官能團(tuán)可能發(fā)生反應(yīng)，若只希望在某一部位或官能團(tuán)上發(fā)生反應(yīng)，而 且又找不到選擇性的反應(yīng)條件或試劑，此時(shí)可將不希望發(fā)生反應(yīng)的部位保護(hù)起來(lái)，等達(dá)到 目的之后再恢復(fù)原來(lái)的官能團(tuán)。有機(jī)硅保護(hù)劑一般可分為三甲基硅型、單官能位阻型、雙官 能位阻型和特種型四大類。BSA是最常用的三甲基硅型保護(hù)劑，主要用于氨基酸、竣酸、醇和 酰胺的硅烷化保護(hù)，是中性硅烷化保護(hù)劑，具有低毒、易反應(yīng)、易除去等性質(zhì)，在分析化學(xué)、 有機(jī)合成、藥物及天然物質(zhì)改性等方面的應(yīng)用日益受到重視。
[0003]BSA產(chǎn)品作為重要的醫(yī)藥中間體，用于制備頭孢類藥物及其中間體，如合成頭孢匹 胺酸、合成丙二醇頭孢曲嗪、合成7-A甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二 甲基酯、合成7 0 -氨基-7a-甲氧基-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-頭孢 烯-4-羧酸二苯甲酯等；合成選擇性膽固醇吸收抑制劑原料藥依澤替米貝；作為色譜載體 的鈍化和樣品極性基團(tuán)的改性劑，對(duì)多種使用常規(guī)色譜分析不能進(jìn)行定性、定量分析的化 合物進(jìn)行分析得到滿意的結(jié)果。近些年隨著我國(guó)有機(jī)硅化學(xué)技術(shù)的迅速完善、發(fā)展，使有機(jī) 硅化合物作為藥物合成試劑以及中間體的相關(guān)性研究得到了普遍重視。BSA在有機(jī)合成中 日益得到廣泛應(yīng)用，特別是對(duì)化合物結(jié)構(gòu)中含不飽和鍵、羥基、羰基、羧基、氨基及其它官能 團(tuán)的保護(hù)，BSA發(fā)揮了更加重要的作用。
[0004] 現(xiàn)有的BSA合成方法主要有： 中國(guó)專利（申請(qǐng)?zhí)?200410044929. 0)提出了BSA生產(chǎn)工藝，其主要操作是：合成時(shí)向反 應(yīng)釜投入三乙胺和乙酰胺，攪拌1小時(shí)，然后在隊(duì)氣體的保護(hù)下，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加三甲基 氯硅烷，控制溫度在< 50°C范圍內(nèi)，2-6小時(shí)內(nèi)加注完，然后在40-65°C內(nèi)保護(hù)反應(yīng)8-16個(gè) 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至35°C以下，出料；將反應(yīng)完的物料加到封閉離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行固液分 離，母液送濃縮釜內(nèi)進(jìn)行濃縮，濃縮后的母液在60-100°C，壓力為-0. 2至-0. 998大氣壓、 塔高6-15米條件下進(jìn)行精餾得到的無(wú)色透明液體。該工藝主要不足是：（1)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)， 反應(yīng)時(shí)間超過(guò)10小時(shí)；(2)反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，盡管使用N2氣體的保護(hù)，反應(yīng)體系不可避免 進(jìn)入空氣并帶入水分，會(huì)發(fā)生其它副反應(yīng)；（3)在真空度為0. 2至0. 998大氣壓、塔高6-15 米條件下進(jìn)行精餾，動(dòng)力消耗大，能耗高，尤其要達(dá)到真空度為〇. 998大氣壓的條件，耗電 太大。
[0005] 中國(guó)專利（申請(qǐng)?zhí)?200810120760. 0)提出了是以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料， 以巰基化合物為催化劑，通過(guò)反應(yīng)精餾合成BSA的方法。在一帶恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、 磁力攪拌和和1米精餾柱的250毫升三口瓶中加入33.6g(0. 24mol)三甲基硅基咪唑和 1.5g(0.01mol)2-巰基苯并噻唑，并將12g(0.2mol)乙酰胺和33.6g(0.24mol)三甲基硅 基咪唑的混合液加入到恒壓滴液漏斗。然后加熱，開(kāi)磁力攪拌，減壓，控制反應(yīng)壓力為真空 度0. 08MPa，控制反應(yīng)釜溫度在160°C左右，從恒壓漏斗中緩慢滴加混合液，邊反應(yīng)邊精餾， 收集90°C以下的餾分即為BSA粗品，控制反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。然后，粗品經(jīng)精餾得到高含 量的BSA純品，收率85%，含量99. 2%。該工藝主要不足是：（1)產(chǎn)生副產(chǎn)物乙腈和硅醚， 進(jìn)而會(huì)發(fā)生其它一些副反應(yīng)；（2)反應(yīng)溫度高，反應(yīng)釜溫度控制在160°C左右，耗能較大，易 造成BSA損失；（3)即使在真空度0. 08MPa條件下，反應(yīng)時(shí)間也長(zhǎng)達(dá)5小時(shí)；（4)生產(chǎn)成本 高，對(duì)原料三甲基硅咪唑質(zhì)量要求高。
[0006] 法國(guó)專利（專利號(hào)：FR2574079)提出一項(xiàng)合成BSA的路線，該方法以六甲基二硅 氮烷為原料，先和乙酸酐反應(yīng)，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反應(yīng)生成BSA。該工藝主要不足 是：（1)雖然這個(gè)反應(yīng)只產(chǎn)生乙酰胺和三甲基氯硅烷反應(yīng)中一半量的三乙胺鹽酸鹽，但是 它又產(chǎn)生了三甲基硅烷化的醋酸鹽，極易堵塞管路，嚴(yán)重影響反應(yīng)進(jìn)行；（2)副反應(yīng)增加、 副產(chǎn)物增多，生產(chǎn)成本高；（3)成品純度低，雜質(zhì)數(shù)量及含量均偏高。
[0007] 美國(guó)專利(專利號(hào)：US4276423)提出了采用三甲基硅基咪唑與N-三甲基硅基乙酰 胺制備BSA的方法。反應(yīng)體系溫度調(diào)節(jié)在120-170°C，真空度65mmHg柱，邊反應(yīng)邊蒸餾，反 應(yīng)收率90%以上。該工藝主要不足是：（1)三甲基硅基咪唑與N-三甲基硅基乙酰胺會(huì)發(fā)生 可逆反應(yīng)，反應(yīng)溫度高；（2)由于副反應(yīng)多，產(chǎn)品中雜質(zhì)數(shù)量多、含量高：（3)采用邊反應(yīng)邊 蒸餾工藝，工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)施難度大。
[0008] 近幾年來(lái)，隨著第三代新型頭孢類抗生素的研發(fā)及臨床使用的成功，藥物合成中 對(duì)BSA純度要求越來(lái)越高，常規(guī)純度99.0(GC)%已不能滿足要求；此外，利用MEMS(微機(jī) 電系統(tǒng)）為技術(shù)依托的用于分離并檢測(cè)癌細(xì)胞的MEMS細(xì)胞捕獲芯片在使用中必須使用純 度99. 5 (GC) %以上的BSA，否則檢測(cè)結(jié)果沒(méi)有任何意義；其它幾個(gè)注射用頭孢類抗生素合成 必須使用純度99. 5 (GC) %以上的BSA，否則肌體注射后副反應(yīng)尤其是重度副反應(yīng)頻頻發(fā)生 甚至出現(xiàn)死亡。國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有BSA生產(chǎn)工藝大多存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品純度在 99. 0(GC)%左右，產(chǎn)品穩(wěn)定性差(放置一段時(shí)間產(chǎn)品出現(xiàn)顏色變黃、有絮狀物等)。因此，開(kāi)發(fā) 一種同時(shí)提高BSA的純度與收率的生產(chǎn)方法，對(duì)促進(jìn)行業(yè)發(fā)展，有重要的經(jīng)濟(jì)意義和社會(huì) 效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有BSA生產(chǎn)中存在的反應(yīng)溫度高、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)品純度低雜質(zhì)含量 高、提高了收率而成本升高等問(wèn)題，本發(fā)明提供一種雙組份催化劑合成N，0-雙（三甲硅 基）乙酰胺的方法，以國(guó)內(nèi)易得的二甲基氯硅烷、二乙胺和乙酰胺為原料，加入另外有機(jī)堿 作為縛酸劑同時(shí)起到催化作用，在低真空度下進(jìn)行反應(yīng)，用循環(huán)栗強(qiáng)制循環(huán)除了促進(jìn)反應(yīng) 進(jìn)行外，將反應(yīng)生成的鹽酸鹽及時(shí)從反應(yīng)體系中移除，大大加快了反應(yīng)速度；采用真空條件 下精餾，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定且保存時(shí)間長(zhǎng)。
[0010] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的發(fā)明目的為： (1) 縮短反應(yīng)時(shí)間； (2) 降低反應(yīng)溫度，將反應(yīng)溫度降低為40°C以下； (3) 將產(chǎn)品BSA純度提高到99. 5%(GC)以上； (4) 減少雜質(zhì)數(shù)量，減少雜質(zhì)含量，尤其要降低產(chǎn)品中聚硅烷、聚氧硅烷等復(fù)雜結(jié)構(gòu)化 合物含量； (5) 降低產(chǎn)品中胺含量； (6) 提高收率的同時(shí)，降低生產(chǎn)成本； (7) 產(chǎn)品貯存穩(wěn)定性好。
[0011] 本發(fā)明的反應(yīng)原理如下： 在BSA合成反應(yīng)中，三甲基氯硅烷和乙酰胺作為直接原料進(jìn)行反應(yīng)，三乙胺作為縛酸 劑來(lái)中和三甲基氯硅烷和乙酰胺生成的HC1，使介質(zhì)保持中性或弱堿性，以提高酰化反應(yīng)的 收率，反應(yīng)方程式簡(jiǎn)示如下：
為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 一種雙組份催化劑合成N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺的方法，包括三甲基氯硅烷加料， 合成釜加料，調(diào)節(jié)三甲基氯硅烷滴加速度、溫度，反應(yīng)。
[0012] 以下是對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)： 所述合成釜加料，將乙酰胺、三乙胺、催化劑二甲基苯胺與催化劑咪唑加入合成釜；所 述乙酰胺與三乙胺重量比為1:3. 60-3. 94。
[0013] 所述催化劑二甲基苯胺用量為乙酰胺重量的0. 1-0. 5%。
[0014] 所述催化劑咪唑用量為乙酰胺重量的0.08-0. 6%。
[0015] 所述三甲基氯硅烷加料，三甲基氯硅烷的加入量與乙酰胺的重量比為3. 77-4. 03: 1〇
[0016] 所述合成釜加料，原料加完后，開(kāi)始攪拌，攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)定為85-100RPM，攪拌 45-55分鐘后，調(diào)整合成釜真空度為0. 01-0. 025MPa。
[0017] 所述調(diào)節(jié)三甲基氯硅烷滴加速度、溫度，控制滴加溫度33-39°C，三甲基氯硅烷控 制在90-110分鐘內(nèi)加完。
[0018] 所述反應(yīng)，三甲基氯硅烷滴加完畢，繼續(xù)保持反應(yīng)溫度為33_39°C，保持合成釜真 空度為〇. 01-0. 〇25MPa，循環(huán)栗繼續(xù)循環(huán)120-150分鐘，反應(yīng)結(jié)束。
[0019]