= 1. 9， 在溫度為5°C的條件下養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，用水和異丙醇進(jìn)行洗滌，在72°C下真空干燥2h，得 到哌拉西林酸成品。哌拉西林酸的收率為98. 2%，純度為99. 8%。
[0039] 實(shí)施例2
[0040] 一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟：
[0041] a、加入原料：在反應(yīng)器中按氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:6、水與緩沖溶液的體積 比為9. 6:1加入原料，本實(shí)施例中加入16g氨芐西林、96mL水、IOmL pH = 6. 0-8. 0的檸檬 酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液；
[0042] b、酰化反應(yīng)：向步驟a的反應(yīng)容器中按EDPC與氨芐西林的質(zhì)量比為1:4繼續(xù)加入 原料，本實(shí)施例中加入4g EDPC，同時(shí)加入碳酸鈉溶液，控制pH為6. 0-8. 0,加完EDPC后，在 溫度為3°C的條件下保溫反應(yīng)45min ;
[0043] c、結(jié)晶純化：繼續(xù)向步驟a的反應(yīng)容器中按溶劑與步驟a中加入的水的體積比為 1:1的比例，加入96mL乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為17°C，滴加硫酸調(diào)至終點(diǎn)pH = 2. 0,在溫度為5°C的條件下養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，用水或者乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，在72°C下真空干 燥2h，得到哌拉西林酸成品。哌拉西林酸收率97. 5%，純度99. 8%。
[0044] 實(shí)施例3
[0045] 一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟：
[0046] a、加入原料：在反應(yīng)器中按氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:4、水與緩沖溶液的體積 比為8:1加入原料，本實(shí)施例中加入12g氨芐西林、48mL水、6mL，pH = 8. 5-9. 0的甘氨 酸-氫氧化鈉緩沖溶液；
[0047] b、?；磻?yīng)：向步驟a的反應(yīng)容器中按EDPC與氨芐西林的質(zhì)量比為1:3繼續(xù)加入 原料，本實(shí)施例中加入4gEDPC，同時(shí)加入氨水，控制pH為8. 0-9. 0,加完EDPC后，在溫度為 5°C的條件下保溫反應(yīng)55min;;
[0048] c、結(jié)晶純化：繼續(xù)向步驟a的反應(yīng)容器中按溶劑與步驟a中加入的水的體積比 為2. 5:1的比例，加入60mL丙酮和60mL乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為 14°C，滴加鹽酸調(diào)至終點(diǎn)pH = 1. 6,在溫度為7°C的條件下養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，用水洗滌，在 72°C下真空干燥2h，得到哌拉西林酸成品。哌拉西林酸收率為97. 2%，純度為99. 8%。 [0049] 實(shí)施例4
[0050] 一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟：
[0051] a、加入原料：在反應(yīng)器中按氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:9、水與緩沖溶液的體積 比為9:1加入原料，本實(shí)施例中加入5g氨芐西林、45mL水、5mL pH = 6. 0-8. 0的磷酸二氫 鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液；
[0052] b、?；磻?yīng)：向步驟a的反應(yīng)容器中按EDPC與氨芐西林的質(zhì)量比為1:2. 5繼續(xù) 加入原料，本實(shí)施例中加入2gEDPC，同時(shí)加入碳酸氫鈉溶液，控制pH為6. 0-8. 0,加完EDPC 后，在溫度為l〇°C的條件下保溫反應(yīng)45min ;;
[0053] c、結(jié)晶純化：繼續(xù)向步驟a的反應(yīng)容器中按溶劑與步驟a中加入的水的體積比 為1. 6:1的比例，加入72mL乙醇進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為14°C，滴加醋酸調(diào)至終點(diǎn)pH = 1. 6,在溫度為7°C的條件下養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，用水洗滌，在72°C下真空干燥2h，得到哌拉西 林酸成品。哌拉西林酸收率為97. 8%，純度為99. 9%。
[0054] 實(shí)施例5
[0055] 一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟：
[0056] a、加入原料：在反應(yīng)器中按氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:10、水與緩沖溶液的體積 比為5:1加入原料，本實(shí)施例中加入5g氨芐西林、50mL水、IOmL pH = 8.0-9. 0的氨-氯化 銨緩沖溶液；
[0057] b、酰化反應(yīng)：向步驟a的反應(yīng)容器中按EDPC與氨芐西林的質(zhì)量比為1:1繼續(xù)加入 原料，本實(shí)施例中加入5gEDPC，同時(shí)加入碳酸氫鈉溶液，控制pH為7. 5-9. 0,加完EDPC后， 在溫度為l〇°C的條件下保溫反應(yīng)45min ;
[0058] c、結(jié)晶純化：繼續(xù)向步驟a的反應(yīng)容器中按溶劑與步驟a中加入的水的體積比為 5:1的比例，加入250mL乙醇進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為16°C，滴加醋酸調(diào)至終點(diǎn)pH = 1. 6， 在溫度為6°C的條件下養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，用水洗滌，在72°C下真空干燥2h，得到哌拉西林酸 成品。哌拉西林酸收率為97. 9%，純度為99. 8%。
[0059] 對(duì)比例1
[0060] 本對(duì)比例參見(jiàn)"哌拉西林鈉的合成新工藝"，李忠華，《山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》，第33卷 第4期，2002年8月，第333-334頁(yè)中哌拉西林酸合成方法。
[0061] 在反應(yīng)器中加入8g氨芐西林、40mL水、16mL乙酸乙酯，室溫下滴加氨水調(diào)pH = 7. 2,加入5gEDPC，T = 15~20°C，控制pH > 6. 0 ;加完EDPC后保溫反應(yīng)30min ;加入56mL 乙酸乙酯結(jié)晶，養(yǎng)晶，洗滌，干燥，得到哌拉西林酸成品9. 92g，哌拉西林酸收率為92. 9%， 純度為95. 3%。
[0062] 對(duì)比例2
[0063] 本對(duì)比例參見(jiàn)"哌拉西林鈉的合成工藝改進(jìn)"，陸晨陽(yáng)，《山西化工》，第29卷第3 期，2009年6月，第19-21頁(yè)中哌拉西林酸合成方法。
[0064] 在反應(yīng)器中加入8g氨芐西林、75mL二氯甲烷，滴加三乙胺使溶清；加入5gEDPC， 保溫反應(yīng)后酸化、萃取；加入25mL乙酸乙酯結(jié)晶，養(yǎng)晶，洗滌，干燥，得到哌拉西林酸成品 9. 9g，哌拉西林酸收率為93. 2 %，純度為97. 6 %。
[0065] 對(duì)各實(shí)施例得到的結(jié)果進(jìn)行比較，將各實(shí)施例所得結(jié)果列入表1中。
[0066] 表1各實(shí)施例得到的哌拉西林酸成品比較
[0067]
[0068] 實(shí)施例1~5均使用水做?；磻?yīng)的溶劑，并且在?；磻?yīng)的反應(yīng)器中添加了緩 沖溶液，對(duì)比例1和對(duì)比例2都是實(shí)施例1~5的對(duì)比實(shí)施例。對(duì)比例1使用水和乙酸乙 酯作?；磻?yīng)的溶劑，沒(méi)有添加緩沖溶液；對(duì)比例2使用二氯甲烷作酰化反應(yīng)的溶劑，也沒(méi) 有添加緩沖溶液。由表1可以看出，實(shí)施例1~5得到的氨芐西林產(chǎn)品的收率和純度都要 優(yōu)于對(duì)比例1和對(duì)比例2,說(shuō)明緩沖溶液的加入可以明顯降低酰氯EDPC的水解，促進(jìn)哌拉西 林酸的生成反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行，增加氨芐西林產(chǎn)品的純度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種哌拉西林酸的制備方法，其特征在于：包括以下步驟， a、 加入原料：向反應(yīng)器中加入氨芐西林、水、pH= 6.O~9.O的緩沖溶液； b、 ?；磻?yīng)：繼續(xù)向反應(yīng)器中加入EDPC，同時(shí)加堿性調(diào)節(jié)劑控制pH為6.O~9. 0,在 0~10°C溫度范圍內(nèi)保溫反應(yīng)30~60min; c、 結(jié)晶純化：加入溶劑進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為15°C±2°C，滴加酸性調(diào)節(jié)劑調(diào)至終 點(diǎn)pH= 1. 5~2. 0,在0~KTC溫度范圍內(nèi)養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，洗滌，干燥，得到哌拉西林酸 成品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種哌拉西林酸的制備方法，其特征在于：所述步驟a中加 入的氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:3~1:10,加入的水與緩沖溶液的體積比為4:1~10:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種哌拉西林酸的制備方法，其特征在于：所述步驟a中加 入的緩沖溶液為硼酸-硼砂緩沖溶液、檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液、甘氨酸-氫氧化鈉緩 沖溶液、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液、氨-氯化銨緩沖溶液中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種哌拉西林酸的制備方法，其特征在于：所述步驟b中加 入的EDPC與步驟a中加入的氨芐西林的質(zhì)量比為1:1~1:4。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種哌拉西林酸的制備方法，其特征在于：所述步驟b中加 入的堿性調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種哌拉西林酸的制備方法，其特征在于：所述步驟c中加 入的溶劑為水、乙酸乙酯、丙酮、乙醇中一種或任意兩種的組合，步驟c中加入的溶劑與步 驟a中加入的水的體積比為1:1~5:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種哌拉西林酸的制備方法，其特征在于：所述步驟c中加 入的酸性調(diào)節(jié)劑為硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、醋酸中的一種。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟，向反應(yīng)器中加入氨芐西林、水、pH＝6.0～9.0的緩沖溶液；向反應(yīng)器中加入EDPC，同時(shí)加堿性調(diào)節(jié)劑控制pH為6.0～9.0，在0～10℃溫度范圍內(nèi)保溫反應(yīng)30～60min；加入溶劑進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為15℃±2℃，滴加酸性調(diào)節(jié)劑調(diào)至終點(diǎn)pH＝1.5～2.0，在0～10℃溫度范圍內(nèi)養(yǎng)晶1h后，過(guò)濾，洗滌，干燥，得到哌拉西林酸成品。本發(fā)明在?；^(guò)程中使用水作溶劑，并且加入緩沖溶液，抑制了哌拉西林酸的合成反應(yīng)向逆反應(yīng)方向進(jìn)行，提高了哌拉西林酸的收率,并且產(chǎn)品的純度得到提高。
【IPC分類】C07D499/68, C07D499/04
【公開(kāi)號(hào)】CN104910178
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510267754
【發(fā)明人】左麗華, 嚴(yán)正人, 高任龍, 朱軍, 魏士倩, 郝瑞霞, 劉慧勤, 王利杰, 劉丹
【申請(qǐng)人】華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月16日
【申請(qǐng)日】2015年5月22日