一種注射用磺芐西林鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及注射用磺芐西林鈉的合成方法，以 及通過(guò)所述方法獲得的注射用磺芐西林鈉。
【背景技術(shù)】
[0002] 磺芐西林鈉是一種廣譜的半合成青霉素類抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮 殺菌作用。主要適用于對(duì)本品敏感的銅綠假單胞菌、某些變形桿菌屬以及其他敏感革蘭氏 陰性菌所致肺炎、尿路感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染和敗血癥等。
[0003] 磺芐西林鈉，中文化學(xué)名為（2S，5R，6R)-3, 3-二甲基-6- (2-苯基-2-磺基乙酰 氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸二鈉鹽；一般為白色或淡黃色 粉末；在水中極易溶，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶。其結(jié)構(gòu)式如下：
磺芐西林鈉具有手性結(jié)構(gòu)，存在D(-)型和L(+)型兩種異構(gòu)體，其中D(-)型抗菌活性 是L (+)型異構(gòu)體的4-8倍，現(xiàn)有的磺芐西林鈉為兩者的混合物，因此需要將其純度提高，降 低聚合物等雜質(zhì)的含量，增強(qiáng)藥效，減少過(guò)敏等不良反應(yīng)，提高藥品安全性。
[0004] 中國(guó)專利CN103191062B公開(kāi)了一種磺芐西林鈉的注射劑的制備方法，采用冷凍 干燥的無(wú)菌磺芐西林鈉為原料以無(wú)菌分裝工藝制備。該方法將磺基苯乙酸溶于水中，加入 D-對(duì)羥基苯甘氨酸，加熱攪拌，冷卻過(guò)濾后，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH，過(guò)濾，濾液濃縮至干，加 入乙醇溶解，用濃鹽酸調(diào)pH，攪拌1小時(shí)后，加入1倍量體積的丙酮，析出固體物，過(guò)濾，得 D- (-)-α-磺基苯乙酸。該法過(guò)程較為復(fù)雜且需要兩次調(diào)解溶液的酸堿度，分旋過(guò)中用到 乙醇、丙酮、D-對(duì)羥基苯甘氨酸等有機(jī)溶劑，容易使得到的D- (-)_ α -磺基苯乙酸固體中 摻有新的雜質(zhì)。
[0005] 中國(guó)專利CN102219793B公開(kāi)了一種D (-)-磺芐西林鈉的提純方法，該方法將磺 芐西林鈉粗品溶于水中，經(jīng)過(guò)負(fù)載β-環(huán)糊精膜的多孔陶瓷管，加入溶劑，攪拌析晶，低溫 冷卻離心得D (-)-磺芐西林鈉。該方法將L-賴氨酸與β-環(huán)糊精在吡啶中加熱溶解， 冷卻后減壓蒸餾，加入丙酮析出沉淀，離心洗滌后得到L-賴氨酸-β -環(huán)糊精。將L-賴氨 酸-β -環(huán)糊精膜接枝于高分子材料得到L-賴氨酸-β -環(huán)糊精膜。
[0006] 文獻(xiàn)報(bào)道合成磺芐西林鈉過(guò)程中，對(duì)磺苯基乙酸采用L(+)-賴氨酸鹽酸鹽進(jìn)行分 旋，該產(chǎn)品易消旋，操作復(fù)雜，效果差，得到的產(chǎn)物純度較低。合成線路如下所示：
中國(guó)專利CN101906108B公開(kāi)了一種磺芐西林鈉化合物及其新制備方法，通過(guò)D-磺芐 西林鈉和L-磺芐西林鈉在甲醇和異丙醇的混合溶劑中的溶解性的差異，用重結(jié)晶法得到 D-磺芐西林鈉和L-磺芐西林鈉混旋體。該法合成過(guò)程中用到正丁醇等大量的有機(jī)溶劑，不 利于環(huán)保，且通過(guò)乙醇和異丙醇分旋得到的產(chǎn)品含量較低。
[0007] 現(xiàn)有的磺芐西林鈉合成方法存在著雜質(zhì)含量高，產(chǎn)品性能不穩(wěn)定，合成過(guò)程中使 用大量的有機(jī)溶劑，生產(chǎn)成本高，生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的有機(jī)廢液對(duì)環(huán)境造成很大壓力。因此， 需要對(duì)現(xiàn)有的合成磺芐西林鈉方法進(jìn)行改進(jìn)，提出更好的安全生產(chǎn)、綠色生產(chǎn)、節(jié)能生產(chǎn)方 案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 現(xiàn)有的磺芐西林鈉合成方法在產(chǎn)品質(zhì)量，以及造成的環(huán)境問(wèn)題，生產(chǎn)成本問(wèn)題等 方面的問(wèn)題，我們對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了新的研宄，擬定了新的合成路線并進(jìn)行了小試與中試 工藝研宄，考察了產(chǎn)品的質(zhì)量，證明新的工藝的可行性。
[0009] 本發(fā)明提供一種注射用磺芐西林鈉的制備方法，該法步驟如下： (1) 取α-磺基苯乙酸，溶于10倍體積水中，加入少許D (-)-α-磺基苯乙酸晶種，攪 拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為18°C -28°C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為1. 5-2. 5,攪拌速度為300rpm -lOOOrpm，過(guò)濾得D (-) - α -磺基苯乙酸晶體； (2) 將（1)步驟得到的D (-)-α-磺基苯乙酸晶體和三乙胺溶于乙醚中，攪拌滴加氯 化亞砜，控制溫度35°C -55°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D (_) - α -磺基苯乙酰 氯固體，加入二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3) 將6-氨基青霉烷酸加入10倍體積水飽和二氯甲烷中，控制溫度-8°C _0°C，滴加 D (-)-α -磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至6. 5-7. 0,滴加完畢后 25°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (-)-磺芐西林鈉粗品； (4) 將D (-)-磺芐西林鈉粗品，溶于注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活性炭，25°C 攪拌溶解，10-20分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2-3. 0cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_30°C 至-25°C，保溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至_15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C 的速度降溫至-45 °C，保溫冷凍2小時(shí)。
[0010] (6)抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空 干燥5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)。放冷至室溫，出 料，得注射用磺芐西林鈉成品。
[0011] 其中，步驟（1)中，所述溫度為18°c -28°c，優(yōu)選的，20°C -25°c，所述pH為 L 5-2. 5,優(yōu)選的，L 8-2. 0,攪拌速度為 300rpm-1000rpm，優(yōu)選的 600rpm -800rpm。
[0012] 步驟（2)中，所述溫度為35°C -55°C，優(yōu)選的，40°C -50°C。
[0013] 步驟（3 )中，所述溫度為-8 °C -0 °C，優(yōu)選的，-4°C -0 °C。
[0014] 本發(fā)明的技術(shù)效果及優(yōu)點(diǎn)在于： 該方法通過(guò)誘導(dǎo)結(jié)晶法對(duì)磺基苯乙酸進(jìn)行分旋，使得D- (-)_ α -磺基苯乙酸含量可以 達(dá)到99%以上，與文獻(xiàn)和專利報(bào)道的其他分旋方法相比較，產(chǎn)品純度高，且整個(gè)分旋過(guò)程在 常溫條件下水溶液中進(jìn)行，不需要用到丙酮等有機(jī)溶劑，進(jìn)而避免了因有機(jī)溶劑的使用而 引入新的雜質(zhì)降低產(chǎn)品的安全性。整個(gè)產(chǎn)品的合成過(guò)程有機(jī)溶劑的使用量與已報(bào)道的文獻(xiàn) 方法相比較少，且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下結(jié)合具體的實(shí)施例詳細(xì)地描述本發(fā)明的技術(shù)方案，但是下述實(shí)施例僅僅用于 說(shuō)明本發(fā)明的原理以及提供關(guān)于本發(fā)明的可行性的證明，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的范圍的限 制。
[0016] 實(shí)施例1 一種注射用磺芐西林鈉的制備方法包括以下步驟： (1) 稱取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L體積水中，加入少許D (-)-α-磺基苯乙 酸晶種，攪拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為18°C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為1. 5,攪拌速度為300rpm， 過(guò)濾，得D (-) - α -磺基苯乙酸65. 34kg，高效液相色譜法測(cè)其含量為99. 02% ; (2) 將（1)步驟得到的D (-) - α -磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中， 攪拌滴加氯化亞砜21L，控制溫度35°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D (_) - α -磺 基苯乙酰氯固體，加入200L二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3 )將50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水飽和二氯甲烷中，控制溫度-8 °C，滴加 D (-)-α -磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至6. 5,滴加完畢后25°C 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入100L丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (_)-磺芐西林鈉粗品70. 3kg，高效液相色譜測(cè)得含量為98. 6% ; (4) 將D (-)-磺芐西林鈉粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活 性炭，25°C攪拌溶解，10分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_30°C，保 溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至-15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C的速度降溫 至-45°C，保溫冷凍2小時(shí)。
[0017] (6)抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空 干燥5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)。放冷至室溫，出 料，得注射用磺芐西林鈉成品53. 23kg，D (-)-磺芐西林鈉含量99. 82%。
[0018] 實(shí)施例2 一種注射用磺芐西林鈉的制備方法包括以下步驟： (1) 稱取α -磺基苯乙酸100kg，溶于1000 L體積水中，加入少許D(-)-a -磺基苯乙酸 晶種，攪拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為28°C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為2. 5,攪拌速度為lOOOrpm， 過(guò)濾，得D (-) - a -磺基苯乙酸64. 28kg，高效液相色譜法測(cè)其含量為99. 06% ; (2) 將（1)步驟得到的D (-) - a -磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中， 攪拌滴加氯化亞砜21L，控制溫度55°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D (_) - a -磺 基苯乙酰氯固體，加入200L二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3) 將50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水飽和二氯甲烷中，控制溫度0°C，滴加 D (-)-a -磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至7. 0,滴加完畢后25°C 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入100L丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (-)-磺芐西林鈉粗品70. 5kg，高效液相色譜測(cè)得含量為98. 3% ; (4) 將D (-)-磺芐西林鈉粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活 性炭，25 °C攪拌溶解，20分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_25°C，保 溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至-15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C的速度降溫 至-45°C，保溫冷凍2小時(shí)。
[0019] (6)抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空 干燥5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)。放冷至室溫，出 料，得注射用磺芐西林鈉成品53. 31kg，D (-)-磺芐西林鈉含量99. 80%。
[0020] 實(shí)施例3 一種注射用磺芐西林鈉的制備方法包括以下步驟： (1) 稱取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L體積水中，加入少許D (-)-α-磺基苯乙 酸晶種，攪拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為20°C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為1. 8,攪拌速度為600rpm， 過(guò)濾，得D (-) - α -磺基苯乙酸65. 40kg，高效液相色譜法測(cè)其含量為99. 31% ; (2) 將（1)步驟得到的D (-) - α -磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中， 攪拌滴加氯化亞砜21L，控