制溫度40°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D (_) - α -磺 基苯乙酰氯固體，加入200L二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3 )將50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水飽和二氯甲烷中，控制溫度-4 °C，滴加 D (-)-α -磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至6. 8,滴加完畢后25°C 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入100L丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (-)-磺芐西林鈉粗品70. 5kg，高效液相色譜測(cè)得含量為98. 6% ; (4) 將D (-)-磺芐西林鈉粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活 性炭，25°C攪拌溶解，10分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_26°C，保 溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至-15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C的速度降溫 至-45°C，保溫冷凍2小時(shí)。
[0021] (6)抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空 干燥5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)。放冷至室溫，出 料，得注射用磺芐西林鈉成品53. 45kg，D (-)-磺芐西林鈉含量99. 89%。
[0022] 實(shí)施例4 一種注射用磺芐西林鈉的制備方法包括以下步驟： (1) 稱(chēng)取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L體積水中，加入少許D (-)-α-磺基苯乙 酸晶種，攪拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為25 °C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為2. 0,攪拌速度為800rpm， 過(guò)濾，得D (-) - α -磺基苯乙酸66. 03kg，高效液相色譜法測(cè)其含量為99. 28% ; (2) 將（1)步驟得到的D (-) - α -磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中， 攪拌滴加氯化亞砜21L，控制溫度50°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D (_) - α -磺 基苯乙酰氯固體，加入200L二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3) 將50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水飽和二氯甲烷中，控制溫度0°C，滴加 D (-)-α -磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至7. 0,滴加完畢后25°C 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入100L丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (-)-磺芐西林鈉粗品70. 48kg，高效液相色譜測(cè)得含量為98. 6% ; (4) 將D (-)-磺芐西林鈉粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活 性炭，25°C攪拌溶解，10分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_28°C，保 溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至-15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C的速度降溫 至-45°C，保溫冷凍2小時(shí)。
[0023] (6)抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空 干燥5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)。放冷至室溫，出 料，得注射用磺芐西林鈉成品53. 23kg，D (-)-磺芐西林鈉含量99. 91%。
[0024] 實(shí)施例5 一種注射用磺芐西林鈉的制備方法包括以下步驟： (1) 稱(chēng)取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L體積水中，加入少許D (-)-α-磺基苯乙 酸晶種，攪拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為23°C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為1. 9,攪拌速度為700rpm， 過(guò)濾，得D (-) - α -磺基苯乙酸66. 21kg，高效液相色譜法測(cè)其含量為99. 42% ; (2) 將（1)步驟得到的D (-) - α -磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中， 攪拌滴加氯化亞砜21L，控制溫度45°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D (_) - α -磺 基苯乙酰氯固體，加入200L二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3 )將50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水飽和二氯甲烷中，控制溫度-2 °C，滴加 D (-)-α -磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至6. 8,滴加完畢后25°C 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入100L丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (-)-磺芐西林鈉粗品70. 5kg，高效液相色譜測(cè)得含量為98. 6% ; (4) 將D (-)-磺芐西林鈉粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活 性炭，25°C攪拌溶解，14分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_28°C，保 溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至-15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C的速度降溫 至-45°C，保溫冷凍2小時(shí)。
[0025] (6)抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空 干燥5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)。放冷至室溫，出 料，得注射用磺芐西林鈉成品53. 70kg，D (-)-磺芐西林鈉含量99. 92%。
[0026] 實(shí)施例6 一種注射用磺芐西林鈉的制備方法包括以下步驟： (1) 稱(chēng)取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L體積水中，加入少許D (-)-α-磺基苯乙 酸晶種，攪拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為25 °C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為2. 0,攪拌速度為800rpm， 過(guò)濾，得D (-) - α -磺基苯乙酸66. 03kg，高效液相色譜法測(cè)其含量為99. 28% ; (2) 將（1)步驟得到的D (-) - α -磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中， 攪拌滴加氯化亞砜21L，控制溫度50°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D (_) - α -磺 基苯乙酰氯固體，加入200L二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3) 將50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水飽和二氯甲烷中，控制溫度0°C，滴加 D (-)-α -磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至7. 0,滴加完畢后25°C 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入100L丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (_)-磺芐西林鈉粗品70. 8kg，高效液相色譜測(cè)得含量為98. 6% ; (4) 將D (-)-磺芐西林鈉粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活 性炭，25°C攪拌溶解，18分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_28°C，保 溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至-15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C的速度降溫 至-45°C，保溫冷凍2小時(shí)。
[0027] (6)抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空 干燥5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)。放冷至室溫，出 料，得注射用磺芐西林鈉成品53. 65kg，D (-)-磺芐西林鈉含量99. 90%。
[0028] 實(shí)驗(yàn)例 按照CN101912365 A、CN103191062 A專(zhuān)利申請(qǐng)中的方法制備磺芐西林鈉凍干注射劑， 并與本發(fā)明實(shí)施例1-5的磺芐西林鈉凍干制劑相比較，考察復(fù)溶性時(shí)間以及工藝的穩(wěn)定 性。分別取本發(fā)明實(shí)施例1-5及對(duì)比例1、2的同一批次的10份樣品，記錄上述10份樣品 均復(fù)溶成澄明溶液的時(shí)間，并計(jì)算其平均復(fù)溶時(shí)間及差異性比較見(jiàn)表1。
[0029] 弄1溶時(shí)間及差異神比轉(zhuǎn)
以上結(jié)果說(shuō)明了將本發(fā)明的磺芐西林鈉制備方法以及冷凍干燥工藝相結(jié)合能降低藥 物粉針的復(fù)溶時(shí)間，方便臨床使用，且同一批次產(chǎn)品的差異性小，說(shuō)明工藝穩(wěn)定可靠，利于 控制藥物的質(zhì)量。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備注射用磺芐西林鈉凍干粉針的方法，其特征在于：經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)結(jié)晶法得到的 D(-)-a-橫基苯乙酸與氯化亞諷反應(yīng)得到D(-)-a-橫基苯乙酰氯，6_氨基青霉燒酸與 其在二氯甲烷中進(jìn)行無(wú)水縮合，制備成粗品D(-)-磺芐西林鈉粗品，該粗品溶解于注射用 水中，經(jīng)過(guò)冷凍干燥制備得到注射用磺芐西林鈉成品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備注射用磺芐西林鈉的方法，包括以下步驟： (1) 取a-磺基苯乙酸，溶于10倍體積水中，加入少許D(_)-a-磺基苯乙酸晶種， 攪拌析晶，整個(gè)過(guò)程控制溫度為18°C-28°C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為1.5-2. 5,攪拌速度為 300-1000rpm，過(guò)濾，得D(-) -a-磺基苯乙酸晶體； (2) 將（1)步驟得到的D(_)-a-磺基苯乙酸晶體和三乙胺溶于乙醚中，攪拌滴加氯 化亞砜，控制溫度35°C-55°C，反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得D(_) -a-磺基苯乙酰 氯固體，加入二氯甲烷攪拌溶解，備用； (3) 將6-氨基青霉烷酸加入10倍體積水飽和二氯甲烷中，控制溫度-5°C_0°C，滴加 D(-) -a-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同時(shí)滴加三乙胺，調(diào)pH至6. 5-7. 0,滴加完畢后 25°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，25°C條件下，投入丙酮析出固體，過(guò)濾，得D (-)-磺芐西林鈉粗品； (4) 將D(-)-磺芐西林鈉粗品，溶于注射用水中，加入0.2% (w/v)比例活性炭，25°C 攪拌溶解，10-20分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用0. 22ym除菌微孔濾膜精濾； (5) 將濾液裝入干燥盤(pán)內(nèi)，使得濾液厚度為2-3. 0cm，以每分鐘5°C的速度降溫至_30°C 至-25°C，保溫0. 5小時(shí)，再以分鐘5°C的速度升溫至_15°C，保溫0. 5小時(shí)，最后以分鐘5°C 的速度降溫至-45°C，保溫冷凍2小時(shí)； (6) 抽真空，使得真空度達(dá)到10Pa，以每分鐘2. 5°C的速率升溫至-12°C，保溫真空干燥 5小時(shí)，再以每分鐘2. 5°C的速率升溫至25°C，保溫真空干燥5小時(shí)，放冷至室溫，出料，得注 射用磺芐西林鈉成品。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種注射用磺芐西林鈉的制備方法，具體路線為經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)結(jié)晶法得到的D（-）-α-磺基苯乙酸與氯化亞砜反應(yīng)得到D（-）-α-磺基苯乙酰氯，6-氨基青霉烷酸與其在二氯甲烷中進(jìn)行無(wú)水縮合，制備成粗品D（-）-磺芐西林鈉粗品，該粗品溶解于注射用水中，經(jīng)過(guò)冷凍干燥制備得到注射用磺芐西林鈉成品。按無(wú)水物計(jì)算，D（-）-磺芐西林鈉含量大于99%，L（+）-磺芐西林鈉含量小于0.4%，產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性以及安全性能好，成本低。
【IPC分類(lèi)】C07D499/62, C07D499/16
【公開(kāi)號(hào)】CN104910179
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510217934
【發(fā)明人】帥放文, 王向峰, 章家偉
【申請(qǐng)人】湖南爾康湘藥制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月16日
【申請(qǐng)日】2015年5月4日