一種磺芐西林鈉及其制劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磺芐西林鈉一水合物，其是由磺芐西林鈉溶于水后經(jīng)冷凍干燥制備得到的。該方法生產(chǎn)效率高，所得磺芐西林鈉一水合物純度高，穩(wěn)定性好，非常適合開發(fā)成粉針制劑。
【專利說明】一種磺韋西林鈉及其制劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及磺芐西林鈉一水合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]磺芐西林鈉是一種廣譜的半合成青霉素類抗生素，對(duì)大腸埃希菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，以及銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等其它革蘭陰性菌具有抗菌作用。對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以及不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌也具有抗菌活性。對(duì)消化鏈球菌、梭狀芽孢桿菌在內(nèi)的厭氧菌也具有一定作用?；瞧S西林鈉的作用機(jī)制為通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮殺菌作用。
[0003]磺芐西林鈉的化學(xué)名為(25，51?，610-3，3-二甲基-6- (2_苯基_2_磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸二鈉鹽，分子量為458.42，分子式是C16H16N2Na2O7S2，具有下式的結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種磺節(jié)西林鈉一水合物,其制備方法如下: (1)將磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到磺芐西林鈉水溶液； (2)將上述磺芐西林鈉水溶液依次用濾紙及除菌微孔濾膜過濾，濾液升溫至60-70°C，保溫30-60min后自然降至室溫，再次用微孔濾膜過濾，得濾液； (3)將所得濾液進(jìn)行冷凍干燥，即得到磺芐西林鈉一水合物。
2.—種磺節(jié)西林鈉一水合物的制備方法,其包括如下步驟: (1)將磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到磺芐西林鈉水溶液； (2)將上述磺芐西林鈉水溶液依次用濾紙及除菌微孔濾膜過濾，濾液升溫至60-70°C，保溫30-60min后自然降至室溫，再次用微孔濾膜過濾，得濾液； (3)將所得濾液進(jìn)行冷凍干燥，即得到磺芐西林鈉一水合物，所述的冷凍干燥包括如下步驟: a、預(yù)凍:將待干燥的料液稀釋到質(zhì)量濃度為20-35%，加入凍干保護(hù)劑，f2h內(nèi)迅速降溫至-4(T _45°C，料液變?yōu)閴K狀結(jié)構(gòu)； b、退火:將上述塊狀物料在3-5h內(nèi)升溫至-8~_5°C，然后在0.5h內(nèi)迅速降溫至-35 ~-30°C ； C、二次退火:將所得物料在3~4h內(nèi)升溫至-2(T -18°C，然后在0.5h內(nèi)迅速降溫至-40--45°C，物料變?yōu)楸砻姘纪共黄?、?nèi)部有大量貫通孔隙的松散冰狀結(jié)構(gòu)； d、升華干燥:開啟真空系統(tǒng)，控制真空度緩慢上升，30min內(nèi)使得真空度達(dá)到2(T30Pa；開啟加熱，使得物料的溫度在2-`4h內(nèi)升溫至_5、°C，此時(shí)物料變?yōu)樗缮⒌姆勰?，維持在該溫度下2-4h后，關(guān)閉真空系統(tǒng)； e、解析干燥:將上述物料粉末在0.5^1.5h內(nèi)迅速升溫到35lO°C，并維持在該溫度下0.5^1h,得到磺芐西林鈉凍干粉，經(jīng)熱重分析確定，該磺芐西林鈉凍干粉含有一分子結(jié)晶水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磺芐西林鈉一水合物的制備方法，其特征在于:預(yù)凍步驟的凍干保護(hù)劑選自葡萄糖、甘露醇、甘油或甘氨酸中的一種或幾種組合，其加入量為料液總質(zhì)量 10%~20%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磺芐西林鈉一水合物的制備方法，其特征在于:所述磺芐西林鈉的制備方法為: (1)反應(yīng)容器中投入二氯甲烷、6-氨基青霉烷酸和N，O-雙三甲硅基乙酰胺，攪拌至溶液澄清，繼續(xù)反應(yīng)I小時(shí)，冷卻至_5°C ； (2)反應(yīng)容器中投入二氯甲烷和磺苯乙酸三乙胺鹽，冷卻，投入三乙胺，降溫至_3°C，流加特戊酰氯，控制溫度不超過0°C，加畢保持0°C以下繼續(xù)反應(yīng)I小時(shí)； (3)合并步驟(1)和(2)的料液，控制反應(yīng)溫度_5°C到5V’反應(yīng)I小時(shí)； (4)將步驟(3)的料液在水浴不超過50°C下減壓濃縮至干，降溫至30°C以下投入丙酮減壓濃縮至干，降溫至30°C以下，再次投入丙酮，攪拌降溫至0°C，保持溫度繼續(xù)攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，收集濾液，得到磺芐西林硅烷物的丙酮溶液； (5)預(yù)先在反應(yīng)容器中投入丙酮、異辛酸鈉、無水乙醇和水，攪拌至澄清并降溫至-5°C; (6)將磺芐西林硅烷物的丙酮溶液緩慢流加至反應(yīng)容器，加畢，加入少許晶種，繼續(xù)攪拌反應(yīng)I小時(shí)，緩慢流加丙酮，加畢，攪拌析晶，整個(gè)過程控制溫度_3°C到_5°C ；(7)將料液甩濾，甩濾母液抽入儲(chǔ)罐，濾餅用丙酮室溫打漿，再次甩濾，母液抽入儲(chǔ)罐，濾餅真空干燥獲得得粗品I ; (8)將甩濾獲得的母液投入反應(yīng)容器，保持溫度_5°C析晶12小時(shí)，離心，濾餅用儲(chǔ)罐內(nèi)的丙酮攪拌I小時(shí)，離心，濾餅真空干燥得粗品2 ； (9)投入粗品I和粗品2，加入重量5倍的水，降溫至5°C，攪拌至溶解，加入等體積二氯甲烷，攪拌30分鐘，分去有機(jī)層，水層保持5°C真空抽除二氯甲烷； (10)步驟(9)的水溶 液層利用活性炭脫色，無菌過濾后凍干獲得磺芐西林鈉成品。
【文檔編號(hào)】C07D499/16GK103709178SQ201310671116
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】張健, 陳學(xué)文, 朱煒 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司