一種d,l-磺苯乙酸的拆分方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種D,L-磺苯乙酸的拆分方法。本發(fā)明采用堿性拆分試劑與D,L-磺苯乙酸中的D(-)-磺苯乙酸進(jìn)行結(jié)合，然后將所得產(chǎn)物進(jìn)行酸化處理，得到D(-)-磺苯乙酸。本發(fā)明所采用方法拆分效果好，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品純度高，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)條件溫和，成本低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種D, L-磺苯乙酸的拆分方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種外消旋化合物的拆分方法，具體涉及D，L-磺苯乙酸的拆分方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]磺芐西林鈉是日本武田藥品公司研究開發(fā)的一種具有光學(xué)活性的廣譜半合成青霉素抗生素，對(duì)綠膿桿菌、變形桿菌等革蘭陰性菌療效顯著，于1973年上市，1990年收入中國(guó)藥典。磺芐西林鈉存在D(-)型和L(+)型兩種異構(gòu)體，其中D(-)型異構(gòu)體的抗菌活性是L(+)型異構(gòu)體的4-8倍。目前臨床中所用磺芐西林鈉為D (-)型異構(gòu)體和L(+)型異構(gòu)體的混合物，其中D(-)型異構(gòu)體平均占74.2%。它是通過磺苯乙酸酰化、縮合后，利用磺芐西林鈉兩種異構(gòu)體對(duì)應(yīng)的鹽的溶解度不同來提高D(-)型異構(gòu)體的比例，但該方法無法得到純度較高的純品D(-)型異構(gòu)體?；瞧S西林鈉D(-)型異構(gòu)體的比例提高，會(huì)使磺芐西林鈉的抗菌活性增強(qiáng)，臨床用藥可減少劑量，因此具有較大的意義。
[0003]磺苯乙酸(全稱:α -磺基苯乙酸或者2-磺基苯乙酸)，分子式=C8H8O5S，是一種白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，是制備磺芐西林鈉的關(guān)鍵中間體，苯乙酸存在D(-)型和L(+)型兩種異構(gòu)體。因此，為得到純度高的磺芐西林鈉的D(-)型異構(gòu)體，可首先對(duì)磺苯乙酸進(jìn)行拆分。
[0004]目前已報(bào)道的磺苯乙酸的拆分工藝是:利用拆分試劑L(+)_賴氨酸鹽酸鹽與α_磺基苯乙酸結(jié)合得到兩種對(duì)映體鹽，利用兩種鹽的物理化學(xué)性質(zhì)的不同，得到單一構(gòu)型的對(duì)映體鹽，然后將對(duì)映體鹽溶解，利用離子交換樹脂將對(duì)映體和拆分試劑吸附，從而達(dá)到分離的目的，最終得到D(-)_磺苯乙酸(夏萃強(qiáng)，王清福，潘翠娥.合成青霉素1.光性α -磺芐青霉素合成的 改進(jìn).中國(guó)抗生素雜志[J]，1981，6 (1) 23-24)。然而該方法采用離子交換樹脂進(jìn)行分離，工業(yè)生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)率低,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對(duì)上述問題，本發(fā)明提出了一種工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，收率高，產(chǎn)品純度高，生產(chǎn)成本低的D，L-磺苯乙酸的拆分方法。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種D，L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，采用堿性拆分試劑與D，L-磺苯乙酸中的D (-)-磺苯乙酸進(jìn)行結(jié)合，然后將所得產(chǎn)物進(jìn)行酸化處理，得到D(-)_磺苯乙酸。
[0007]具體方法為:
(1)將堿性拆分試劑溶于有機(jī)溶劑I中，攪拌至全溶，攪拌下加入D，L-磺苯乙酸，繼續(xù)攪拌l_12h ;反應(yīng)完成后，降溫至0-10°C，析晶l_24h，抽濾，將所得濾渣真空干燥，得產(chǎn)物a ；
(2)將步驟(1)所得產(chǎn)物a加入到有機(jī)溶劑II中，攪拌，通入酸性氣體，調(diào)pH至2-6;然后降溫至0-5°C，靜置2-5h，抽濾(濾渣是苯乙胺鹽酸鹽或苯乙胺碳酸鹽等，在溫度0-5°C時(shí)析出，降溫和靜置的原因都是為了使苯乙胺鹽酸鹽或苯乙胺碳酸鹽等析出完全)，將濾液蒸干，得到D (-)-磺苯乙酸。
[0008]本發(fā)明中，所用堿性拆分試劑為L(zhǎng)(-)_馬錢子堿、L(-)_麻黃堿、L(+)_對(duì)羥基苯甘氨酸或U-)_a-苯乙胺，為提高產(chǎn)品收率，優(yōu)選L㈠-α-苯乙胺；本發(fā)明中所選堿性拆分試劑可與D (-)-磺苯乙酸型進(jìn)行反應(yīng)，得到相對(duì)應(yīng)的鹽并析出，實(shí)現(xiàn)D (-)-磺苯乙酸和L (+)-磺苯乙酸兩種構(gòu)型的拆分，且拆分效果好。當(dāng)堿性拆分試劑為L(zhǎng) (_) - α -苯乙胺時(shí)，其反應(yīng)化學(xué)方程式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種D，L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，采用堿性拆分試劑與D，L-磺苯乙酸中的D (-)-磺苯乙酸進(jìn)行結(jié)合，然后將所得產(chǎn)物進(jìn)行酸化處理，得到D (-)-磺苯乙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的D，L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是， (1)將堿性拆分試劑溶于有機(jī)溶劑I中，攪拌至全溶，攪拌下加入D，L-磺苯乙酸，加完后繼續(xù)攪拌l_12h ;反應(yīng)完成后，降溫至0-10°C，析晶l_24h，抽濾，將所得濾渣真空干燥，得產(chǎn)物a ;所述有機(jī)溶劑I為乙醇、二氯甲烷、二氧六環(huán)或四氫呋喃； (2)將步驟(1)所得產(chǎn)物a加入到有機(jī)溶劑II中，攪拌，通入酸性氣體，調(diào)pH至2-6，然后降溫至0-5°C，靜置2-5h，抽濾，將濾液蒸干，得到D (-)-磺苯乙酸；所述有機(jī)溶劑II為四氫呋喃或乙醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述的D，L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，所述堿性拆分試劑為L(zhǎng)㈠-馬錢子堿、L㈠-麻黃堿、L (+)-對(duì)羥基苯甘氨酸或L (_) - α -苯乙胺。
4.如權(quán)利要求1或2所述的D，L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，以摩爾比計(jì)，D，L-磺苯乙酸:堿性拆分試劑=1:1_3。
5.如權(quán)利要求3所述的D，L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，以摩爾比計(jì)，D，L-磺苯乙酸:堿性拆分試劑=1:1.05-1.1。
6.如權(quán)利要求2或5所述的D，L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，所述步驟(2)中通入的酸性氣體為HCl氣體或CO2氣體。
【文檔編號(hào)】C07C309/24GK103787929SQ201410072953
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年3月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月3日
【發(fā)明者】馬海斌, 張穎, 李振, 朱玉正 申請(qǐng)人:濟(jì)南盛弘醫(yī)藥科技有限公司