專利名稱：取代的苯乙酸的制作方法
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糖尿病(diabetes mellitus)通常稱作糖尿病(diabetes)，指由多種病因引發(fā)的一種疾病過程，其特點(diǎn)是稱作高血糖的血糖水平升高?？蓞⒁娙鏛eRoith，D.等，(eds.)，DIABETES MELLITUS(Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA U.S.A.1996)，和在此列出的所有參考文獻(xiàn)。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的資料，糖尿病患者占世界人口的約6％。增加的早期死亡與未加控制的高血糖相聯(lián)系，因?yàn)樵黾恿舜笱芤约拔⒀芗膊〉奈ｋU(xiǎn)，包括腎病，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，高血壓病，腦血管病和冠心病。因此，葡萄糖體內(nèi)平衡的控制是治療糖尿病是一種十分重要的方法。
有兩種主要類型的糖尿病1型糖尿病(以前稱作胰島素依賴性糖尿病或IDDM)；2型糖尿病(以前稱作非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。
1型糖尿病是胰島素這一調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素絕對(duì)缺乏的結(jié)果。這種胰島素缺乏的特點(diǎn)一般是胰腺的胰島內(nèi)的β-細(xì)胞被破壞，通常會(huì)導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏。1型糖尿病有兩種形式免疫介導(dǎo)的糖尿病，是胰腺的β細(xì)胞的被細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫破壞的結(jié)果；特發(fā)性糖尿病，指病因未知的疾病類型。
2型糖尿病的特征是胰島素耐受性，伴隨相對(duì)性而不是絕對(duì)性胰島素缺乏。2型糖尿病范圍從帶有相對(duì)胰島素缺乏的胰島素耐受性占優(yōu)勢(shì)到帶有一定胰島素耐受性的胰島素缺乏占優(yōu)勢(shì)。胰島素耐受性是胰島素在很寬的濃度范圍內(nèi)發(fā)揮生物作用的能力下降。在耐受胰島素的個(gè)體中，機(jī)體分泌異常高數(shù)量的胰島素，以補(bǔ)償這種缺陷。當(dāng)胰島素的量不足以補(bǔ)償胰島素耐受性和充分控制葡萄糖時(shí)，形成受損的葡萄糖耐受狀態(tài)。在相當(dāng)多的個(gè)體中，胰島素分泌進(jìn)一步下降，血糖水平上升，導(dǎo)致糖尿病的臨床狀態(tài)。2型糖尿病可能是由于胰島素在主要對(duì)胰島素敏感的組織(肌肉、肝臟和脂肪組織)中對(duì)葡萄糖和脂類代謝的刺激性調(diào)節(jié)作用的明顯耐受性。這種對(duì)胰島素反應(yīng)的耐受性導(dǎo)致在肌肉中葡萄糖攝入、氧化和儲(chǔ)存的胰島素活化作用不足，以及脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素抑制作用不足。2型糖尿病中，在肥胖和某些不肥胖的病人中游離脂肪酸水平常升高，脂肪氧化增加。
動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)展以及心血管和周圍血管疾病比例增加是糖尿病患者的特征，高脂血癥是這些疾病的一個(gè)重要誘發(fā)因子。
高脂血癥的一般特征是血液中血清脂類異常增加，如上所述，它是形成動(dòng)脈粥樣硬化和心臟疾病的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。脂類代謝紊亂的綜述，可參見如，Wilson，J.等，(ed.)，脂類代謝紊亂，Chapter 23，Textbook of Endocrinology，9th Edition，(W.B.Sanders Company，Philadelphia，PA U.S.A.1998；此文獻(xiàn)和在其中列出的所有文獻(xiàn)在此引用參考)。血清脂蛋白是循環(huán)中脂類的載體?？筛鶕?jù)其密度進(jìn)行分類乳糜微粒；極低密度脂蛋白(VLDL)；中密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。高脂血癥通常分類為原發(fā)性或繼發(fā)性高脂血癥。原發(fā)性高脂血癥一般是由遺傳缺陷引起的，而繼發(fā)性高脂血癥一般是由其他因素引起，如各種疾病狀態(tài)，藥物，和飲食因素?；蛘?，高脂血癥是高脂血癥的原發(fā)性和繼發(fā)性原因的組合結(jié)果。高水平膽固醇與許多病癥相關(guān)，包括冠狀動(dòng)脈病，心絞痛，頸動(dòng)脈病，中風(fēng)，腦動(dòng)脈硬化和黃色瘤。
糖尿病人中經(jīng)常發(fā)生異常脂質(zhì)血癥(dyslipidemia)或血漿中不正常的脂蛋白水平，這已證明是糖尿病患者冠狀動(dòng)脈事件以及死亡發(fā)生率增加的一個(gè)主要因素(參見，如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)51061-1079)。流行病學(xué)研究已經(jīng)肯定這種關(guān)聯(lián)，并顯示與非糖尿病人相比，糖尿病人中冠心病的死亡增加數(shù)倍(參見，如，Garcia，M.J.et al.，Diabetes(1974)23105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)5(4)294-315)。在糖尿病人中已描述了一些脂蛋白異常(Howard B.，et al.，Artherosclerosis(1978)30153-162)。
本領(lǐng)域需要對(duì)治療胰島素耐受性，2型糖尿病，高脂血癥和高尿酸血癥有用的新的化合物以及方法。本發(fā)明通過提供緩解胰島素耐受性，2型糖尿病，高脂血癥和高尿酸血癥的化合物、組合物和方法，實(shí)現(xiàn)這一和其他要求。
發(fā)明概述 一方面，本發(fā)明提供具有下式的化合物
其中，X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其中R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；Y代表CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)或羧酸代用物(surrogates)，其中，Rc選自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中，Z選自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中，Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接在同一氮原子上時(shí)，結(jié)合而形成五-或六-元環(huán)；其中，Rm選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)芳烷基，(C2-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基，Rm和Rc與它們每個(gè)連接的氮原子任選地結(jié)合形成五-或六-元環(huán)。
HAr代表雜芳基部分，任選被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子上時(shí)，結(jié)合而形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)。
各種雜芳基提供具有要求活性的化合物。具體地，雜芳基可以是單環(huán)或稠合二環(huán)的雜芳基。更具體地，

圖1A中提供了一組合適的單環(huán)雜芳基。該圖中，從環(huán)伸出的線標(biāo)出連接到化合物其余部分的位置，并可通過該環(huán)上任何可利用的價(jià)構(gòu)成。圖1B提供其他雜芳基的例子，描述了優(yōu)選的稠合二環(huán)雜芳基，其中，可通過任一環(huán)上的可利用的價(jià)連接到化合物的其余部分。
再參見式Ia和Ib，下標(biāo)m和p表示在其各環(huán)上有取代基，其中，存在的各取代基可以彼此相同或不同。更具體地，下標(biāo)m是0-4的整數(shù)，下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。較好的，下標(biāo)m是0-3的整數(shù)，下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。更好的，下標(biāo)m是0-2的整數(shù)，下標(biāo)p是0-2的整數(shù)。最好，下標(biāo)m是0，1或2，下標(biāo)p是1或2。
R1和R3各自代表獨(dú)立地選自下列的取代基鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkR1，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯環(huán)是任選取代的，Rj，Rk和R1各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和R1中任選兩個(gè)連接在同一氮原子上時(shí)，結(jié)合而形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)。下標(biāo)m是0-4的整數(shù)，下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
符號(hào)R2代表選自下列的部分H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)芳烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其中，Z按照上述定義。
除了具有上面式Ia或Ib的化合物外，本發(fā)明還包括其所有的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。還有，本發(fā)明包括為上述各式的單一異構(gòu)體的化合物(如，具有一個(gè)手性中心的化合物的單一對(duì)映體)，以及其前藥形式。
其他方面，本發(fā)明提供含一條或多條式Ia或Ib化合物的組合物，以及這種化合物和組合物的使用方法，如下面詳細(xì)描述或單獨(dú)或與其他藥物組合的使用方法。具體地，本發(fā)明提供用這類化合物和/或組合物治療II型糖尿病，高脂血癥，高尿酸血癥，調(diào)節(jié)胰島素耐受性的方法。此外，本發(fā)明提供這類化合物和/或組合物治療由過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)的任何同種型調(diào)節(jié)的疾病的方法。
還有，本發(fā)明提供上述組合物和方法，其中，使用的化合物是式Ia或Ib化合物的單一異構(gòu)體，或其前藥形式。
附圖簡(jiǎn)述 圖1所示是式I化合物有用的各種雜芳基(HAr)。圖1A提供了選出的單環(huán)雜芳基，而圖1B提供了選出的稠合二環(huán)雜芳基。這些基團(tuán)可任選被R4取代基取代，R4可以相同或不同。
圖2所示是本發(fā)明化合物的優(yōu)選亞組的通式，其中，HAr是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。
圖3所示是本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選亞組的通式，其中，HAr是稠合二環(huán)雜芳基。
圖4所示也是本發(fā)明化合物的一優(yōu)選亞組的通式，其中，HAr是苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基和苯并三唑-2-基(參見圖4A)。圖4B所示是具有代替CO2Rc的羧酸代用物的其他優(yōu)選化合物。
圖5所示也是本發(fā)明化合物的一優(yōu)選亞組的通式，其中，HAr是單環(huán)雜芳基，選自噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基和三唑基(參見圖5A和5B)。圖5C所示是具有代替CO2Rc的羧酸代用物的其他優(yōu)選化合物。
圖6是說明本發(fā)明選擇的化合物在ob/ob小鼠中降低葡萄糖作用的直方圖。
本發(fā)明描述 縮寫和定義 在此使用的縮寫是常規(guī)的，除非特別規(guī)定。
除非特別指出，說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下面的含義 ″烷基″指直鏈飽和單價(jià)烴基或支鏈飽和單價(jià)烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。例如，(C1-C6)烷基意味著包括甲基，乙基，正丙基，2-丙基，叔丁基，戊基等。對(duì)在此的各定義(如，烷基，烯基，烷氧基，芳烷氧基)，當(dāng)沒有前綴來標(biāo)出烷基部分的主鏈碳原子數(shù)時(shí)，其基團(tuán)或部分有6個(gè)或更少的主鏈碳原子。
″亞烷基″指直鏈飽和二價(jià)烴基或支鏈飽和二價(jià)烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。例如，C1-C6)亞烷基意味著包括亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞戊基等。
″烯基″指含至少一個(gè)雙鍵但不超過三個(gè)雙鍵的直鏈單價(jià)烴基或支鏈單價(jià)烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。例如，(C2-C6)烯基意味著包括乙烯基，丙烯基，1，3-丁二烯基等。
″炔基″指含至少一個(gè)三鍵的直鏈單價(jià)烴基或支鏈單價(jià)烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。術(shù)語“炔基”還意味著包括具有一個(gè)三鍵和一個(gè)雙鍵的那些烷基。例如，(C2-C6)炔基意味著包括乙炔基，丙炔基等。
″烷氧基″，″芳氧基″或″芳烷氧基″指-OR基，其中，如在此定義，R分別是烷基，芳基或芳烷基，如，甲氧基，苯氧基、芐氧基等。
″芳基″指含6-10個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，可獨(dú)立地被1-4個(gè)取代基、優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的取代基取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，?；被?，單-烷基氨基，二-烷基氨基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，COR(其中，R是H，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)-COOR(其中，n是0-5的整數(shù)，R’和R”各自獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)-CONRxRy(其中，n是0-5的整數(shù)，R’和R”各自獨(dú)立地是氫或烷基，Rx和Ry各自獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)。更具體的，術(shù)語芳基包括但不限于苯基，聯(lián)苯基，1-萘基和2-萘基，和其取代形式。
″芳烷基″或″芳基(C1-Cx)烷基″指-RxRy基團(tuán)，其中Rx是亞烷基(有8個(gè)或更少的主鏈碳原子)，Ry是如上定義的芳基。因此，“芳烷基”指例如，芐基，苯基乙基，3-(4-硝基苯基)-2-甲基丁基等。同樣，″芳烯基″指-RxRy基團(tuán)，其中，Rx是亞烯基(有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的亞烷基)，Ry是如上定義的芳基，如苯乙烯基，3-苯基-2-丙烯基等。
″環(huán)烷基″指3-7個(gè)環(huán)碳原子的單價(jià)環(huán)烴基。環(huán)烷基可以有一個(gè)雙鍵，也可以任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基，任選取代的苯基，或-C(O)Rz(其中，Rz是氫，烷基，鹵代烷基，氨基，單-烷基氨基，二-烷基氨基，羥基，烷氧基，或任選取代的苯基)。更具體的，術(shù)語環(huán)烷基包括，例如環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，苯基環(huán)己基，4-羧基環(huán)己基，2-酰胺基環(huán)己烯基，2-二甲基氨基羰基-環(huán)己基等。
″環(huán)烷基-烷基″指-RxRy基團(tuán)，其中，Rx是亞烷基，Ry是如上定義的環(huán)烷基，如環(huán)丙基甲基，環(huán)己烯基丙基，3-環(huán)己基-2-甲基丙基等。標(biāo)示碳原子數(shù)的前綴(如C4-C10)指環(huán)烷基部分和烷基部分的碳原子總數(shù)。
″鹵代烷基″指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的烷基，如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等，還包括其中所有氫被氟原子取代的那些烷基，如全氟烷基。描述取代基的前綴“鹵代”和術(shù)語“鹵素”指-F，-Cl，-Br和-I。
″雜烷基″指有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基的烷基(如上定義)氰基，-ORw，-NRxRy，和-S(O)nRz(其中，n是0-2的整數(shù))，應(yīng)理解，雜烷基的連接點(diǎn)是通過雜烷基上的碳原子。Rw是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，酰胺基或單-或二-烷基氨基甲?；?。Rx是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基或芳烷基。Ry是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，酰胺基，單-或二-烷基氨基甲?；蛲榛酋；?。Rz是氫(條件是n是0)，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，芳烷基，氨基，單-烷基氨基，二-烷基氨基，或羥基烷基。代表性例子包括，例如，2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基，2-甲氧基乙基，芐氧基甲基，2-氰基乙基和2-甲基磺?；?乙基。對(duì)上述各基團(tuán)，Rw，Rx，Ry，和Rz可再被下列基團(tuán)取代氨基，氟，烷基氨基，二-烷基氨基，OH或烷氧基。此外，標(biāo)示碳原子數(shù)的前綴(如，C1-C10)指雜烷基部分的碳原子總數(shù)，但不包括氰基，-ORw，-NRxRy，或-S(O)nRz部分。
″雜芳基″指有至少一個(gè)含至少一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)選自N，O，或S的環(huán)雜原子的芳環(huán)的5-12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，環(huán)的其余原子是C，應(yīng)理解，雜芳基連接點(diǎn)在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可任選獨(dú)立地被選自下列的1-4個(gè)，優(yōu)選是1或2個(gè)取代基取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，?；被?，單-烷基氨基，二-烷基氨基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，烷基，苯基或苯基烷基，-(CR’R”)-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，Rx和Ry彼此獨(dú)立地是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基或苯基烷基)。更具體的，術(shù)語雜芳基包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氫苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑基或苯并噻吩基，以及它們的衍生物。
″雜環(huán)基″或″環(huán)雜烷基″指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自下列的雜原子O，NR(其中，R獨(dú)立地是氫或烷基)或S(O)n(其中，n是0-2的整數(shù))，其余環(huán)原子是C，其中一個(gè)或兩個(gè)C原子可任選被羰基取代。雜環(huán)基環(huán)可任選獨(dú)立地被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)選自下列的取代基取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，單-烷基氨基，二-烷基氨基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-COR(其中，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)-COOR(n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，Rx和Ry彼此獨(dú)立地是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)。更具體的，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，2-吡咯烷-1-基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，吡咯烷基，以及它們的衍生物。指出碳原子數(shù)的前綴(如，C3-C10)指環(huán)雜烷基或雜環(huán)基部分的碳原子總數(shù)，但不包括雜原子數(shù)。
″雜環(huán)基烷基″或″環(huán)雜烷基-烷基″指-RxRy基團(tuán)，其中Rx是亞烷基，Ry是如上定義的雜環(huán)基，如四氫吡喃-2-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基乙基，3-哌啶基甲基等。
“雜取代的環(huán)烷基”指其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被選自下列的基團(tuán)取代的環(huán)烷基氰基，羥基，烷氧基，氨基，?；被?，單-烷基氨基，二-烷基氨基，或-SOnR(其中，n是0-2的整數(shù)，且當(dāng)n是0時(shí)，R是氫或烷基，n是1或2時(shí)，R是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，氨基，?；被?，單-烷基氨基，二-烷基氨基，或羥基烷基)。例子有4-羥基環(huán)己基，2-氨基環(huán)己基等。
“雜烷基取代的環(huán)烷基”指其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被雜烷基取代的環(huán)烷基，應(yīng)理解，雜烷基通過碳-碳鍵連接到環(huán)烷基上。例子有1-羥基甲基-環(huán)戊-1-基，2-羥基甲基-環(huán)己-2-基等。
“雜烷基取代的雜環(huán)基”指其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被雜烷基取代的雜環(huán)基，應(yīng)理解，雜烷基通過碳-碳鍵連接到雜環(huán)基上。例子有4-羥基甲基-哌啶-1-基等。
″任選取代的苯基″指獨(dú)立地被1-4個(gè)取代基，較好是一個(gè)或兩個(gè)取代基任選取代的的苯環(huán)，取代基獨(dú)立選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，?；被?，單-烷基氨基，二-烷基氨基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，烷基，苯基或苯基烷基，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中，n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，Rx和Ry彼此獨(dú)立地是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)。
對(duì)上述各定義，術(shù)語“二-烷基氨基”指氨基部分上有兩個(gè)可相同或不同的烷基的氨基。
如在此使用的，術(shù)語″羧酸代用物″指可用作羧酸部分代用物的那些部分。這樣的基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知(參見，例如，THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY；Wermuth，C.G.，ed.，Academic Press，New York，1996，page 203)。合適的等排物(isosteres)或代用物包括-C(O)NHSO2R，其中，R可以是烷基，鹵代烷基，雜烷基，芳烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷氧基，鹵代烷氧基，芳氧基，烷基氨基，鹵代烷基氨基，二烷基氨基，二鹵代烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基或能提供該部分以整體酸的特征的其他基團(tuán)；磺酸；亞磺酸；膦酸；亞膦酸，活化的磺酰胺(如-SO2NHX，其中，X相對(duì)于烷基是吸電子基，如酰基或芳基；活化酰胺類(如-C(O)NHCN)；異羥肟酸(-C(O)NHOH)；酸性雜環(huán)或取代的雜環(huán)(如，四唑，三唑，羥基吡唑，羥基噁唑，羥基噻二唑)；酸性醇(如，-C(CF3)2OH或-CH(CF3)OH)。
分子式相同但其原子結(jié)合的性質(zhì)或順序或者在空間的排列不同的化合物稱作“異構(gòu)體”。原子在空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不能成鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對(duì)映異構(gòu)體”，彼此是不能疊合的鏡像的那些稱作“對(duì)映體”。當(dāng)一個(gè)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如，它連接到四個(gè)不同的基團(tuán)，可能有一對(duì)對(duì)映體。對(duì)映體的特征是其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型，并由Cahn和Prelog的R-和S-次序規(guī)則描述，或由分子使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式描述，并設(shè)定為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物或以各對(duì)映體存在或以它們的混合物存在。含等比例對(duì)映體的混合物稱作為“外消旋混合物”。
本發(fā)明化合物如果具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或有不對(duì)稱取代基的雙鍵，可以立體異構(gòu)體形式存在，因此，它們可以其各自的立體異構(gòu)體或以其混合物制備。除非特別指出，描述的意思是包括各個(gè)立體異構(gòu)體以及它們的混合物。確定立體異構(gòu)體的立體化學(xué)的方法及其分離方法為本領(lǐng)域熟知(參見ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，Chapter 4中的論述，4th edition J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
化合物的″藥學(xué)上可接受的鹽″指為藥學(xué)上可接受并具有母體化合物所要求的藥物活性的鹽。這樣的鹽包括 (1)酸加成鹽，由無機(jī)酸形成，如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；由有機(jī)酸形成如，乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；或 (2)母體化合物中存在的酸質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子，堿土金屬離子或鋁離子取代，或與有機(jī)堿配位形成的鹽，有機(jī)堿有乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三甲胺，N-甲基葡糖胺等。
″前藥″指給予哺乳動(dòng)物對(duì)象這樣的前藥時(shí)，在體內(nèi)釋放式Ia或Ib的活性母體藥物的任何化合物。式Ia或Ib化合物的前藥的制備方法為，以體內(nèi)可裂解修飾基團(tuán)而釋放母體化合物的方式，修飾式Ia或Ib的化合物中的官能團(tuán)來制備。前藥包括式Ia或Ib的化合物，其中，式Ia或Ib化合物中的羥基，氨基，或硫氫基連接到在體內(nèi)可裂解而分別產(chǎn)生游離的羥基，氨基或硫氫基的任何基團(tuán)。前藥的例子包括但不限于式Ia或Ib化合物的羥基官能團(tuán)的酯(如，乙酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯衍生物)，酰胺，氨基甲酸酯(如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
“保護(hù)基”指連接到一個(gè)分子的反應(yīng)活性基團(tuán)時(shí)掩蔽，降低或阻止其反應(yīng)性的原子的基團(tuán)?？稍赥.W.Greene和P.G.Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICCHEMISTRY，(Wiley，2nd ed.1991)和HArrison和HArrison等，COMPENDIUM OF SYNTHETICORGANIC METHODS，Vols.1-8(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到保護(hù)基的例子。代表性的氨基保護(hù)基包括；甲?；阴；?，三氟乙?；?，芐基，芐氧基羰基(CBZ)，叔丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺?；?SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，硝基-二甲氧芐基氧羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基包括使羥基被?；蛲榛哪切┗鶊F(tuán)，如芐基和三苯甲基醚以及烷基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
下面回到本發(fā)明的組合物，術(shù)語″藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑″指對(duì)制備藥物組合物有用的載體或賦形劑，它們一般是安全的，無毒性的，在生物學(xué)上和其他方面都合乎要求的，包括對(duì)獸醫(yī)以及人類藥用可接受的載體或賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的″藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑″包括一條或多條載體或賦形劑。
關(guān)于本發(fā)明的方法，使用具有所說明意義的下列術(shù)語 術(shù)語對(duì)一種疾病的″治療″包括 (1)防止疾病，即，使可能暴露于或易感染一種疾病但未經(jīng)歷或顯示該疾病癥狀的哺乳動(dòng)物，不出現(xiàn)該疾病的臨床癥狀， (2)抑制疾病，即，停止或減輕疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或 (3)減輕疾病，即，使疾病或其臨床癥狀減退。
術(shù)語″治療有效量″指主題化合物引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，是研究者，獸醫(yī)，醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的?！逯委熡行Я俊灏ńo予哺乳動(dòng)物以治療疾病時(shí)的化合物量，它是足以進(jìn)行對(duì)這種疾病的治療的量?！逯委熡行Я俊鍟?huì)依據(jù)化合物，需要治療的哺乳動(dòng)物的疾病以及疾病的嚴(yán)重程度，年齡，體重等變化。
術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括但不限于人，寵物(如，狗或貓)，家畜(牛，馬或豬)，猴，兔，小鼠和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。
術(shù)語“胰島素耐受性”一般定義為糖代謝紊亂。更具體的，胰島素耐受性定義為胰島素在較寬濃度范圍內(nèi)發(fā)揮其生物活性的能力下降而產(chǎn)生低于預(yù)期的生物作用。(參見，如，Reaven，G.M.，J.Basic & Clin.Phys.&Pharm.(1998)9387-406和Flier，J.Ann Rev.Med.(1983)34145-60)。出現(xiàn)胰島素耐受性的個(gè)體徹底代謝葡萄糖的能力下降，如果這樣，對(duì)胰島素治療的反應(yīng)就差。胰島素耐受性臨床表現(xiàn)包括對(duì)肌肉中葡萄糖的攝取、氧化和儲(chǔ)存，胰島素活性不足，對(duì)脂肪組織中脂類分解以及對(duì)肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生和分泌，胰島素抑制不足。胰島素耐受性可引起或?qū)е露嗄衣殉簿C合征，受損的葡萄糖耐量(IGT)，妊娠期糖尿病，高血壓病，肥胖，動(dòng)脈粥樣硬化和各種其他疾病。最終，有胰島素耐受性的個(gè)體可發(fā)展至達(dá)到糖尿病狀態(tài)。胰島素耐受性與葡萄糖耐量受損，血漿中甘油三酯增加，高密度脂蛋白膽固醇濃度下降，高血壓，高尿酸血癥，小而致密的低密度脂蛋白顆粒和較高循環(huán)水平的纖溶酶原激活物抑制劑-1，稱作“X綜合征”(參見，如，Reaven，G.M.，Physiol.Rev.(1995)75473-486)。
術(shù)語“糖尿病”指通常以葡萄糖生成和利用中的代謝缺陷，導(dǎo)致不能保持體內(nèi)適當(dāng)?shù)难撬綖樘卣鞯募膊『筒“Y。這些缺陷的結(jié)果是升高血中葡萄糖，稱作“高血糖”。糖尿病的兩種主要類型是1型糖尿病和2型糖尿病。如上所述，1型糖尿病通常是胰島素這種調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素的絕對(duì)缺乏的結(jié)果。2型糖尿病常出現(xiàn)于胰島素水平正常甚至升高者，且可能是組織不能對(duì)胰島素適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)2型糖尿病病人有胰島素耐受性并且有相對(duì)的胰島素缺乏，因?yàn)橐葝u素分泌不能補(bǔ)償外周組織對(duì)胰島素反應(yīng)的耐受性。此外，許多2型糖尿病為肥胖者。葡萄糖體內(nèi)平衡障礙的其他類型包括受損的葡萄糖耐量，它是正常葡萄糖體內(nèi)平衡和糖尿病之間的代謝中間階段，以及妊娠期糖尿病，它是沒有1型或2型糖尿病病史的婦女在妊娠期中的葡萄糖耐量下降。
術(shù)語“繼發(fā)性糖尿病”是其他可鑒別的病因引起的糖尿病，包括β細(xì)胞功能的遺傳缺陷(如，成年期發(fā)病的青年糖尿病，稱作“MODY”，是早發(fā)病型的2型糖尿病，具有常染色體遺傳，參見，如Fajans S.等，Diabet.Med.(1996)(9 Suppl 6)S90-5和Bell，G等，Annu.Rev.Physiol.(1996)58171-86；胰島素作用的遺傳缺陷；胰腺外分泌疾病(如，血色素沉著病，胰腺炎和囊性纖維化)；過量激素干擾胰島素作用的某些內(nèi)分泌疾病(如，肢端肥大癥中的生長(zhǎng)激素和Cushing綜合征中的皮質(zhì)醇)；一些抑制胰島素分泌的藥物(如，苯妥因)或抑制胰島素作用的藥物(如，雌激素和糖皮質(zhì)激素)和感染引起的糖尿病(如，風(fēng)疹，柯薩奇病毒和CMV)；以及其他遺傳性綜合征。
美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定了診斷2型糖尿病，葡萄糖耐量受損和妊娠期糖尿病的準(zhǔn)則(參見，如The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus，Diabetes Care，(1999)Vol 2(Suppl 1)S5-19)。
術(shù)語“血胰島素過多癥”指的是血液中存在異常高水平的胰島素。同樣，術(shù)語“高尿酸血癥”指血液中存在的異常高水平的尿酸。術(shù)語“高脂血癥”指血液中存在異常高水平的脂肪。高脂血癥表現(xiàn)至少三種形式(1)血膽固醇過多癥，即膽固醇水平升高；(2)血甘油三酯過多癥，即甘油三酯水平升高；和(3)復(fù)合高脂血癥，即血膽固醇過多癥和血甘油三酯過多癥的組合。
術(shù)語“促分泌劑”指能刺激分泌的物質(zhì)或化合物。例如，胰島素促分泌劑是刺激胰島素分泌的物質(zhì)或化合物。
術(shù)語“血紅蛋白”或“Hb”指存在于紅血球中的呼吸色素，它主要負(fù)責(zé)氧的傳輸。血紅蛋白分子包含四個(gè)多肽亞單位(分別是兩個(gè)α鏈體系和兩個(gè)β鏈體系)。每一亞單位是由一個(gè)珠蛋白蛋白質(zhì)和一個(gè)為鐵-原卟啉配合物的血紅素分子締合形成的。在正常成人溶血產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的一類主要的血紅蛋白是成人血紅蛋白(稱作“HbA”；也稱作HbA0，以區(qū)別于糖基化(glycated)血紅蛋白，后者被稱作“HbA1”)，具有α2β2亞單位。在正常成人溶血產(chǎn)物中還發(fā)現(xiàn)了痕量組分如HbA2(α2δ2)。
成人血紅蛋白HbA中，有一種糖基化血紅蛋白(稱作“HbA1，”或“糖基化的血紅蛋白”)，用離子交換樹脂分離可進(jìn)一步分成HbA1a1，HbA1a2，HbA1b和HbA1c。所有這些亞類具有相同的一級(jí)結(jié)構(gòu)，可通過由正常血紅蛋白HbA的β亞單位鏈中的N-端纈氨酸的氨基和葡萄糖(或，葡萄糖-6-磷酸酯或果糖)形成醛亞胺(Schiff堿)，隨后通過Amadori重排形成酮胺來穩(wěn)定。
術(shù)語“糖基化的血紅蛋白”(也稱作“HbA1c”，“GHb”，“血紅蛋白-糖基化的”，“糖尿病控制指數(shù)”和“糖血紅蛋白”；下面稱作“血紅蛋白A1c”)指血紅蛋白β-鏈被血糖非酶催糖基化的穩(wěn)定產(chǎn)物。血紅蛋白A1c包括血中糖基化血紅蛋白的主要部分。糖基化的血紅蛋白的比例與血液葡萄糖水平成比例。因此，形成血紅蛋白A1c的速率直接隨血糖水平增加而提高。由于糖基化在血紅球120天壽命期間以恒定速度發(fā)生，糖基化的血紅蛋白水平的測(cè)定反映了此前2-3個(gè)月期間個(gè)體的平均血糖水平。所以，測(cè)定糖基化的血紅蛋白HbA1c的量是對(duì)碳水化合物代謝控制的良好指數(shù)。因此，在HbA1c與總血紅蛋白Hb比例的基礎(chǔ)上可估算最近兩個(gè)月的血糖水平。血液中血紅蛋白A1c的分析可用作長(zhǎng)期控制血糖水平的能力的測(cè)定(參見，如，Jain，S.，等，Diabetes(1989)381539-1543；Peters A.，et al.，JAMA(1996)2761246-1252)。
在此使用的術(shù)語糖尿病的“癥狀”，包括但不限于，多尿癥，煩渴和多食，體現(xiàn)了其常規(guī)用法。例如，“多尿癥”指在給定時(shí)間內(nèi)有大量尿排出；“煩渴”指慢性，過分口渴；“多食”指過量飲食。糖尿病的其他癥狀包括，如，對(duì)一些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)易感性增加，惡心和酮癥酸中毒(血液中酮體的產(chǎn)生增加)。
術(shù)語糖尿病的“并發(fā)癥”包括但不限于，微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥。微血管并發(fā)癥是一般導(dǎo)致小血管損傷的那些并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括，如視網(wǎng)膜病(由于眼內(nèi)血管損傷而視力受損或喪失)；神經(jīng)病(由于神經(jīng)系統(tǒng)的血管損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷和足部問題)；以及腎病(由于腎臟中血管受損導(dǎo)致的腎臟疾病)。大血管并發(fā)癥是一般由于大血管受損引起的那些并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括，如，心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心臟血管的疾病。參見，如，Kaplan，R.M.，等，“心血管疾病”in HEALTH和HUMAN BEHAVIOR，pp.206-242(McGraw-Hill，New York 1993)。心血管疾病一般是多種形式的一種，包括，如，高血壓病(也稱作高血壓)，冠心病，中風(fēng)和風(fēng)濕性心臟病。外周血管疾病指在心臟外的任何血管的疾病。經(jīng)常是輸送血液至腿部和手臂肌肉的血管變狹窄。
術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”包括在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)人員認(rèn)識(shí)和理解的血管疾病和癥狀。動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病，冠心病(也稱作冠狀動(dòng)脈疾病或缺血性心臟病)，腦血管疾病和外周相關(guān)疾病都是動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，因此術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”和“動(dòng)脈粥樣硬化疾病”涵蓋這些。
術(shù)語“抗高血脂藥”指降低血液中過高的脂質(zhì)濃度至要求水平。同樣，術(shù)語“抗高尿酸血癥藥”指降低血液中過高的尿酸濃度至要求水平 術(shù)語“調(diào)節(jié)”指治療，防止，抑制，增強(qiáng)或誘導(dǎo)功能或癥狀。例如，本發(fā)明化合物能通過降低人的膽固醇來調(diào)節(jié)高脂血癥，從而抑制高脂血癥。
在此所用術(shù)語“甘油三酯”(“TG”)包括其常規(guī)用法。TG由酯化甘油分子的三個(gè)脂肪酸分子組成，用來儲(chǔ)存被肌肉細(xì)胞用于產(chǎn)生能量的脂肪酸，或使之被脂肪組織攝取儲(chǔ)存。
由于膽固醇和TG是不溶于水的，它們必須包裹在特定的分子復(fù)合物(稱作“脂蛋白”)中，以在血漿中傳輸。脂蛋白會(huì)由于過度產(chǎn)生和/或除去不足而積累在血漿中。至少有五種在大小、組成、密度和功能方面有差異的不同脂蛋白。在小腸細(xì)胞中，食物脂肪包裹在大的脂蛋白復(fù)合物中，稱作“乳糜微?！保哂懈逿G和低-膽固醇含量。在肝臟中，TG和膽固醇酯以稱作極低密度脂蛋白的富含TG的脂蛋白(“VLDL”)包裹并釋放到血漿，其主要功能是內(nèi)原性輸送在肝臟中形成或由脂肪組織釋放的TG。通過酶催作用，VLDL可減少并被肝臟攝取，或轉(zhuǎn)變?yōu)橹忻芏戎鞍?“IDL”)。而IDL可以被肝臟攝取，或進(jìn)一步修飾，形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL可被肝攝取并分解，或被肝外組織攝取。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在所謂逆向的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)過程中從外周組織除去膽固醇。
術(shù)語“異常脂質(zhì)血癥(dyslipidemia)”指血漿中脂蛋白水平異常，包括脂蛋白水平的下降和/或上升(如，LDL、VLDL水平上升，HDL水平下降)。
原發(fā)性高脂血癥的例子包括但不限于下面這些 (1)家族性血乳糜微粒過多癥，一種罕見的遺傳疾病，可引起酶即LP脂肪酶缺乏，它們能分解脂肪分子。LP脂肪酶缺乏會(huì)引起大量脂肪或脂蛋白在血液中積累； (2)家族性血膽固醇過多癥，一種相對(duì)常見的遺傳疾病，基礎(chǔ)缺陷是一系列的LDL受體基因的突變，這種基因突變導(dǎo)致LDL受體機(jī)能基礎(chǔ)和/或LDL受體不存在。這將引起LDL受體對(duì)LDL不能有效清除，導(dǎo)致血漿中LDL和總膽固醇水平升高； (3)家族性復(fù)合高脂血癥，也稱作多發(fā)性脂蛋白型高脂血癥；一種遺傳疾病，患者和其受影響的近親可在不同時(shí)間出現(xiàn)高膽固醇和高甘油三酯。HDL膽固醇水平?？芍卸冉档?； (4)家族性載脂蛋白B-100缺陷是一種相對(duì)常見的常染色體顯性遺傳異常。這種缺陷是由單核苷酸突變引起的，它造成谷氨酰胺取代精氨酸，引起LDL顆粒對(duì)LDL受體的親合力下降。結(jié)果，這會(huì)引起高的血漿LDL和總膽固醇水平； (5)家族性血β脂蛋白異常癥，也稱作III型高脂蛋白血癥，是一種罕見的遺傳疾病，導(dǎo)致具有異常載脂蛋白E功能的血清TG和膽固醇水平中等至嚴(yán)重升高； (6)家族性血甘油三酯過多癥，是一種常見的遺傳疾病，其血漿VLDL濃度上升。這會(huì)引起輕至中度甘油三酯水平升高(而通常膽固醇水平不升高)，并常常與低血漿HDL水平有關(guān)。
例舉的繼發(fā)性高脂血癥的危險(xiǎn)因素包括但不限于下列因素(1)疾病危險(xiǎn)因素，如1型糖尿病，2型糖尿病，Cushing綜合征，甲狀腺功能減退癥(hypothroidism)和某些類型腎衰竭病史；(2)藥物危險(xiǎn)因素，包括口服避孕藥；激素，如雌激素和皮質(zhì)激素；一些利尿藥和各種β阻滯劑；(3)飲食危險(xiǎn)因素，包括飲食中脂肪攝入占總熱量40％以上；飽和脂肪攝入占總熱量10％以上；每天膽固醇攝入大于300mg；習(xí)慣性和過量酒精；和肥胖。
術(shù)語“肥胖”指，按照世界衛(wèi)生組織，體重指數(shù)(BMI)對(duì)男子大于27.8kg/m2，對(duì)女子大于27.3kg/m2(BMI等于體重(kg)/身高(m2)。肥胖與各種醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)，包括糖尿病和高脂血癥。肥胖也是已知的患2型糖尿病的危險(xiǎn)因素(參見，如，Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)11172-181；和Knowler，et al.，Am.J.Clin.Nutr.(1991)531543-1551)。
在說明書中使用的術(shù)語″任選的″或″任選地″指隨后描述的事件或情況可能但并不是必須發(fā)生的，這些描述包括發(fā)生這些事件或情形的情況或不發(fā)生的情形。例如，“任選被烷基單取代或二取代的雜環(huán)″指烷基可能存在，但不一定存在，該描述包括雜環(huán)基被烷基單取代或二取代的情形，和雜環(huán)基未被烷基取代的情形。
一般說明 本發(fā)明源自這一發(fā)現(xiàn)，即式Ia或Ib化合物對(duì)治療或控制各種與葡萄糖代謝，脂類代謝和胰島素分泌相關(guān)的疾病有用。更具體的，本發(fā)明化合物對(duì)治療胰島素耐受性、糖尿病、血胰島素過多癥、高脂血癥、高尿酸血癥和肥胖有用。不希望受理論的束縛，可以認(rèn)為式Ia或Ib化合物通過調(diào)節(jié)與一個(gè)或多個(gè)同種型的PPAR相關(guān)的受體作用而起效。結(jié)果，很可能對(duì)治療與PPAR有關(guān)的其他疾病或癥狀有用。
化合物 一方面，本發(fā)明提供具有下式的化合物
式中，X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其中，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中，Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；Y代表CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)或羧酸代用物，其中，Rc選自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中，Z選自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中，Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接在同一氮原子上時(shí)，結(jié)合而形成五-或六-元環(huán)；其中，Rm選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C2-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基，Rm和Rc任選與它們每個(gè)連接的氮原子結(jié)合，形成五-或六-元環(huán)。
HAr代表雜芳基部分，任選被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子上時(shí)，結(jié)合形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)。
雜芳基提供具有要求活性的化合物。具體的，雜芳基可以是單環(huán)或稠合二環(huán)雜芳基。更具體地，圖1A提供一組合適的單環(huán)雜芳基。該圖中，從環(huán)伸出的線標(biāo)出連接到化合物其余部分的位置，并通過該環(huán)上任何可利用的價(jià)構(gòu)成。圖1B提供其他雜芳基的例子，描述優(yōu)選的稠合二環(huán)雜芳基，其中，可通過任一環(huán)上的可利用的價(jià)連接到化合物的其余部分。
回到式Ia或Ib，下標(biāo)m和p表示在其各環(huán)上存在取代基，其中，存在的各取代基可以彼此相同或不同。更具體地，下標(biāo)m是0-4的整數(shù)，下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。更好的，下標(biāo)m是0-3的整數(shù)，下標(biāo)p是1-3的整數(shù)。最好，下標(biāo)m是0，1，2或3，下標(biāo)p是1或2。
R1和R3各自代表獨(dú)立地選自下列的取代基鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkR1，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk其中，苯環(huán)是任選取代的，Rj，Rk和R1，各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和R1中任選兩個(gè)連接在同一氮原子上時(shí)，結(jié)合形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)。下標(biāo)m是0-4的整數(shù)，下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其中Z如上定義。
除了上面式Ia或Ib的化合物外，本發(fā)明還包括它們所有的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還包括為上式的單一異構(gòu)體的化合物(如，具有一個(gè)手性中心的化合物的單一對(duì)映體)的化合物，以及其前藥形式。
一些較好的實(shí)施方案中，Y是CH2ORc，CO2Rc，羧酸代用物或CHO。較好的羧酸代用物包括四唑-5-基和CONRcRm，其中，Rm是SO2Rn。更好的，羧酸代用物是四唑-5-基或CONHSO2Rn。又一組優(yōu)選實(shí)施方案是其中Y是CO2Rc，羧酸代用物或CH2ORc的那些。
下面列出一組優(yōu)選實(shí)施方案。
第一組實(shí)施方案中，Y是CO2Rc，羧酸代用物(較好是上面提供的那些)或CH2ORc，HAr是稠合二環(huán)雜芳基部分，其中，各HAr基可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基(C1-C4)烷氧基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)鹵代烷基，芳基，雜芳基，芳氧基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。更優(yōu)選的是，其中X是O，S或NH的化合物，其中R2是H，CH3或CF3的化合物更好。更優(yōu)選其中HAr連接到有X的環(huán)的2-或3-位，HAr可選自
其中，各HAr基可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基(C1-C4)烷氧基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)鹵代烷基，芳基，雜芳基，芳氧基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，其中，波紋線標(biāo)示連接到有X的環(huán)的位置，秒通過連接到HAr的任一環(huán)中的任一可利用的環(huán)原子。下面的優(yōu)選實(shí)施方案中，這些取代基作為-(R4)s提供，其中，R4各自是鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基(C1-C4)烷氧基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)鹵代烷基，芳基，雜芳基，芳氧基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，下標(biāo)s是0-3的整數(shù)，標(biāo)出取代基是任選的(s是0)或者存在(s是1，2或3)。當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)，它們各自獨(dú)立地選自其他基團(tuán)。
下面回到式Ia和Ib的其他取代基，各R3較好是鹵素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基，各R1較好是鹵素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。更好的，下標(biāo)m是0-2的整數(shù)；各R3獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基；下標(biāo)p是0-2的整數(shù)，R1獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，0(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，0(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。
在一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu)式
其中，下標(biāo)m是0-2的整數(shù)，下標(biāo)p是0-2的整數(shù)，R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基。
更優(yōu)選的是其中HAr選自下列的那些實(shí)施方案
其中，各HAr基可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
更優(yōu)選其中HAr選自下列結(jié)構(gòu)的那些實(shí)施方案
其中，各HAr基可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。在一些最好的實(shí)施方案中，HAr是任選取代的2-苯并噁唑基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。其他最優(yōu)選的實(shí)施方案中，HAr是任選取代的2-苯并噻唑基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，0(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。其他最優(yōu)選的實(shí)施方案中，HAr是任選取代的2-苯并三唑基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
第二組實(shí)施方案中，Y是CO2Rc，羧酸代用物或CH2ORc；HAr是單環(huán)雜芳基部分，其中，各HAr基可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。在下面的優(yōu)選實(shí)施方案中，這些取代基作為-(R4)s，其中，各R4選自上述取代基，下標(biāo)s是0-3的整數(shù)，標(biāo)出取代基不存在(s是0)或存在(s是1，2或3)。當(dāng)有多個(gè)取代基時(shí)，它們各自獨(dú)立地選自其他取代基。在該組范圍內(nèi)，更優(yōu)選的是其中X是O，S或NH的化合物，更優(yōu)選其中R2是H，CH3或CF3的化合物。更優(yōu)選其中HAr連接到有X的苯環(huán)的2-或3-位的化合物，選自下列
其中，所述HAr基各自可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，波紋線標(biāo)示連接到有X的環(huán)上。即，HAr較好是連接到與有X的sp2-碳相鄰的碳原子上(鄰位)，或連接到與有X的sp2-碳相隔一位的碳原子上(間位)。
下面回到式Ia和Ib的其他取代基，各R3較好是鹵素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基，各R1較好是鹵素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。更好的，下標(biāo)m是0-2的整數(shù)；R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基；下標(biāo)p是0-2的整數(shù)，R1獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。
一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu)式
其中，下標(biāo)m是0-2的整數(shù)，下標(biāo)p是0-2的整數(shù)，R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基。
更優(yōu)選的是其中HAr選自下列結(jié)構(gòu)的那些實(shí)施方案
其中，每個(gè)HAr基可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
更優(yōu)選的是其中HAr選自下列結(jié)構(gòu)的那些實(shí)施方案
其中，各HAr基可任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。在這組最優(yōu)選的實(shí)施方案中，更優(yōu)選一些任選取代的HAr基。這些基團(tuán)中，HAr是任選取代的2-，4-或5-噻唑基，其中，噻唑基可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。另一個(gè)基團(tuán)，HAr選自任選取代的1，3，4或5-吡唑基，其中，吡唑基可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。其他基團(tuán)中，HAr是任選取代的2-，4-或5-噁唑基，其中，噁唑基可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。
由IIa至IIam的各式提供了其他組優(yōu)選的實(shí)施方案，圖2，3，和4A中，Rc，R1，R2，R3，R4，R5和下標(biāo)m，p和s各自具有對(duì)上述最全面的實(shí)施方案所述的含義。提供的在一些式中連接到氮的R是指H，或可以是和其余R4部分相同或不同的另一R4部分。較好的，Rc，R1，R3，R4，和下標(biāo)m，p和s是對(duì)稠合二環(huán)HAr部分優(yōu)選提供的那些。IIa至IIam各式更優(yōu)選的是其中p是0，1或2；m是0，1，或2的化合物；存在R1和R3時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和NO2；s是0或1；Rc是H或(C1-C4)烷基；R2是H，CH3或CF3。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)IIa至IIam各式，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；R1和R3存在時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0或1；Rc是H；R2是H或CH3。
由IIan至IIaz各式提供了更優(yōu)選的其他幾組實(shí)施方案，圖4B中，R1，R2，R3，R4Rn和下標(biāo)m，p和s各自具有上面對(duì)最全面的實(shí)施方案提供的含意。較好的，R1，R2，R3，R4，Rn，和下標(biāo)m，p和s是對(duì)稠合二環(huán)HAr部分提供的那些。IIan至IIaz各式更優(yōu)選的是其中p是0，1或2；m是0，1，或2；當(dāng)存在R1和R3時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，(C1-C4)鹵代烷基，CN和NO2；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基，烷基氨基，二烷基氨基或芳基氨基；s是0或1；R2是H，CH3或CF3。對(duì)IIan至IIaz的各式的最優(yōu)選實(shí)施方案中，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；當(dāng)存在R1和R3時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0或1；R2是H或CH3。
還有其他優(yōu)選的實(shí)施方案是具有連接的單環(huán)雜芳基作為式Ia和Ib中HAr的那些，并由式IIIa至IIIx中各式提供。圖5A和5B中，Rc，R1，R2，R3，R4，和下標(biāo)m，p和s各自具有對(duì)最全面的實(shí)施方案提供的含義。提供的在一些式中連接到氮的R是指H，或可以是和其余R4部分相同或不同的R4部分。較好的，Rc，R1，R2，R3，R4，和下標(biāo)m，p和s是對(duì)單環(huán)HAr部分提供的那些。IIIa至IIIx各式優(yōu)選是其中p是0，1或2；m是0，1，或2的化合物；當(dāng)存在R1和R3時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，(C1-C4)鹵代烷基，CN和NO2；s是0，1或2；Rc是H或(C1-C4)烷基；R2是H，CH3或CF3。對(duì)IIIa至IIIx各式最優(yōu)選的實(shí)施方案中，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；當(dāng)存在R1和R3時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0，1或2；Rc是H；R2是H或CH3。
由圖5C的式IIIaa至IIIah各式提供另一些優(yōu)選實(shí)施方案，其中，R1，R2，R3，R4Rn和下標(biāo)m，p和s各自具有對(duì)最全面的實(shí)施方案提供的含義。較好的，R1，R2，R3，R4，Rn和下標(biāo)m，p和s是對(duì)單環(huán)HAr部分提供的那些。IIIaa至IIIah各式更優(yōu)選的是其中p是0，1或2；m是0，1，或2的化合物；當(dāng)存在R1和R3時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，(C1-C4)鹵代烷基，CN和NO2；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基和二芳基氨基；s是0，1或2；R2是H，CH3或CF3。在式IIIaa至IIIah的各式最優(yōu)選的實(shí)施方案中，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；當(dāng)存在R1和R3時(shí)，它們各自選自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0，1或2；R2是H或CH3。
在下面的實(shí)施例和表中提供其他優(yōu)選的實(shí)施方案。
本發(fā)明化合物的一般合成路線 本發(fā)明化合物可采用過程1-5中的一般方法制備。
過程1
根據(jù)過程1，式i的水楊酸(可購(gòu)得或按照已知方法制備)與適當(dāng)取代的2-氨基苯酚(ii)縮合，提供2-(苯并噁唑-2-基)苯酚(iii)。iii用適當(dāng)取代的2-溴苯基乙酸乙酯(vi-a)一般在堿如碳酸鉀存在下處理，提供目標(biāo)化合物vii?；蛘?，2-氟苯甲酸(iv)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的衍生物v，然后再轉(zhuǎn)化為iii，通過所示過程進(jìn)行，或，在一些實(shí)施方案中，使用2-羥基苯乙酸衍生物(vi-b)，將式v化合物直接轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物Vii。后一路線對(duì)下述式vii化合物特別有用，其中R1取代基提高了環(huán)對(duì)氟取代的反應(yīng)性。此外，在上述過程以及式II和III中，正面打算使各R4(下標(biāo)s是0-4的整數(shù))包括上面提供的任一HAr取代基。
由相應(yīng)的3-羥基苯甲酸和4-羥基苯甲酸可以制備結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，它具有連接在相對(duì)于化合物iii中苯酚羥基的3-位或4-位的苯并噁唑基。
類似方式，可按照下述制備其中X是NH的式Ia的化合物。
過程2
在此，2-氟苯甲酸或苯甲酰氯(viii)用作原料。酰氯用2-氨基苯酚(ii)處理，提供取代的芳基氟化物ix。ix用適當(dāng)取代的2-氨基苯基乙酸乙酯(vi-c)處理，提供目標(biāo)化合物x。
還有，過程1和過程2所示的一般方法可用于制備其中HAr是苯并噻唑基的式Ia的化合物。為獲得這些化合物，2-氨基苯酚(ii)被相應(yīng)的2-氨基苯硫酚代替。在下面的實(shí)施例中提供更具體的細(xì)節(jié)。
其中HAr是適當(dāng)取代的苯并咪唑的式Ia化合物可按照過程3所示的一般方法制備。
過程3
過程3中，式i水楊酸衍生物與N-甲基-1，2-苯二胺衍生物(xi)縮合，提供式xii的苯并咪唑基-取代的苯酚。使用適當(dāng)取代的2-溴苯基乙酸乙酯(vi-a，過程1中)，xii可轉(zhuǎn)化為要求的產(chǎn)物(xiii)。此外，在說明制備N-甲基苯并咪唑化合物的合成路線時(shí)，本發(fā)明并未受到限制，預(yù)期的衍生物中N-甲基可被氫或被其他(C1-C8)烷基取代。
在各過程1，2和3中，雜芳基環(huán)上苯酚的位置可依據(jù)起始的苯甲酸i和viii改變。
按照類似的方式可制備相關(guān)化合物，例如由適當(dāng)取代的2-(5-異噁唑基)苯酚開始，它們中許多可從商業(yè)來源購(gòu)得，或按照文獻(xiàn)方法制備(參見過程4)。
過程4
同樣，由相應(yīng)的吡唑基苯酚可制備其中HAr是吡唑基的式Ia化合物(參見過程5)。
過程5
在1-5各過程中，可用下列實(shí)施例作為指導(dǎo)，選擇反應(yīng)條件(如，反應(yīng)物的量、溶劑、溫度和操作條件)。
制備醇，酯和醛 提供上述一般合成過程，說明了其中Y是羧酸或酯的式Ia或Ib的化合物的制備。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可以將這些基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醇，醚或醛。下面提供數(shù)種還原(和氧化)方法，以說明制備本發(fā)明的其他化合物的過程。
羧酸轉(zhuǎn)化為醛，甲醇和甲醇酯。
本發(fā)明的羧酸可通過各種方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛，甲醇和甲醇酯，包括過程6所示的路線A-E。在一給定情況下使用的方法取決于R和其取代基的性質(zhì)。在Larock，COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS，VCH Publishers Inc，New York(1989)中描述了各種有用的方法。具體地，描述了將酰氯2轉(zhuǎn)變?yōu)槿?(第620頁)，醛3轉(zhuǎn)變?yōu)榧状?(第528ff頁)，酯5轉(zhuǎn)變?yōu)槿?(第621頁)，酯5轉(zhuǎn)變?yōu)榧状?(第549頁)，羧酸1轉(zhuǎn)變?yōu)榧状?(第548頁)，甲醇4轉(zhuǎn)變?yōu)槿?(第604頁)和甲醇4轉(zhuǎn)變?yōu)轷?(第966頁)的方法。
過程6中方法A，羧酸1首先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯2?？赏ㄟ^酸1與草酰氯，五氯化磷反應(yīng)來進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，或，較好的是用亞硫酰氯。反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，或較好為1，2-二氯乙烷中進(jìn)行。酰氯2然后通過化學(xué)還原轉(zhuǎn)化為醛3，如在-70℃使用DMF中的硼氫化鈉，如Tetrahedron Lett.2211(1981)中所述，或，更好的通過加氫，使用5％硫酸鋇上的鈀作為催化劑(參見，例如，J.Amer.Chem.Soc.，1082608(1986))。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如甲苯，或較好是二甲苯中進(jìn)行。醛3通過還原轉(zhuǎn)變?yōu)榧状?，例如，通過與9-BBN，氫化三叔丁氧基鋰鋁(lithiumaluminum tritertiarybutoxy hydride)，或更好是用硼氫化鈉(參見J.Amer.Chem.Soc.71122(1949))。該反應(yīng)在質(zhì)子溶劑如乙醇，較好是異丙醇中進(jìn)行。
過程6中方法B，羧酸首先轉(zhuǎn)化為酯5，其中R1是低級(jí)烷基。該轉(zhuǎn)化可通過使酸與重氮烷烴如重氮甲烷，或較好與低級(jí)烷醇如乙醇在酸催化劑存在下反應(yīng)而進(jìn)行。酯5然后通過還原轉(zhuǎn)化為醛3，例如通過使用氫化鈉鋁，較好用氫化二異丁基鋁(參見，例如，Synthesis，617(1975))。該反應(yīng)在非極性溶劑如苯，較好是甲苯中進(jìn)行。
酯5通過被氫化鋰鋁，較好是硼氫化鋰還原轉(zhuǎn)化為甲醇4(參見，J.Amer.Chem.Soc.，1091186(1987))。該反應(yīng)在醚類溶劑如二噁烷，較好在四氫呋喃中進(jìn)行。
過程6中方法C，羧酸1轉(zhuǎn)化為甲醇4。該轉(zhuǎn)化通過使羧酸與還原劑如氫化鋰鋁，較好用二硼烷反應(yīng)來進(jìn)行，如ORGANIC SYNTHESES，64104(1985)中所述。反應(yīng)在醚類溶劑如二噁烷，較好在四氫呋喃中進(jìn)行。
過程6中方法D，甲醇4轉(zhuǎn)化為醛3。該轉(zhuǎn)化通過使甲醇與氧化劑如二環(huán)己基碳二亞胺/二甲基亞砜，或較好與氯鉻酸吡啶鎓反應(yīng)進(jìn)行，如Synthesis，245(1982)中所述。反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，或較好在1，2-二氯乙烷中，任選存在硅藻土下進(jìn)行，如J.Org.Chem.，502626(1985)中所述。
過程6中方法E，甲醇4轉(zhuǎn)化為酯6。該轉(zhuǎn)化通過酯化反應(yīng)進(jìn)行，例如，通過甲醇4與酸酐(R2CO)2O，或較好與酰氯R2COCl反應(yīng)。反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，較好為四氫呋喃，在有機(jī)堿如三乙胺，或較好為吡啶存在下進(jìn)行。
過程6
異構(gòu)體(對(duì)映體)拆分 對(duì)本發(fā)明的許多化合物，存在一個(gè)手性中心(在有R2的碳原子上)，導(dǎo)致對(duì)映體的外消旋混合物。如上所述，本發(fā)明還包括其中提供或使用了單一異構(gòu)體(單一對(duì)映體)的化合物，組合物或方法。在實(shí)施例中提供了制備手性化合物的方法?；蛘?，對(duì)映體混合物可通過各種方法如與手性堿形成鹽和結(jié)晶，手性色譜(如hplc，使用可購(gòu)得的柱進(jìn)行手性拆分)和通過如模擬移動(dòng)床色譜(參見，例如，U.S.No.5,518,625)分離成各個(gè)異構(gòu)體。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，使用式Ia或Ib化合物的(-)-異構(gòu)體，其中基本上沒有其(+)-異構(gòu)體。本文中，“基本上沒有”指一種化合物含有小于約20％，較好10％，更好5％，再更好2％，最好小于約1％的不需要的異構(gòu)體。本發(fā)明的另一個(gè)較好實(shí)施方案中，使用式Ia或Ib化合物的(+)-異構(gòu)體，其中基本上沒有其(-)-異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的前藥形式 一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以前藥形式存在。具體的，本發(fā)明還提供，例如，其中Y是-CO2H的式Ia或Ib化合物，該-CO2H己酯化形成-CO2R”，其中，R”選自烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，苯基-低級(jí)烷基，苯甲酰胺基-低級(jí)烷基，二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，脲基-低級(jí)烷基，N’-低級(jí)烷基-脲基-低級(jí)烷基，氨基甲?；?低級(jí)烷基，鹵代苯氧基取代的低級(jí)烷基和氨基甲?；〈谋交?。
這樣的R”的例子包括但不限于如下基團(tuán)C1-C5烷基，C1-C8-環(huán)烷基，C2-C5烯基和C2-C5炔基，這些基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，苯基，萘基和吡啶基，這些基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1；-(CHR3a)R4a；-R5aOR3a；-R5aO2CR6aNR3aR4a；-R8aCOR6a；-R7aNR3aCOR4a；-R7aNR3aR4a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1O2CR9a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOR9a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCONR3aR4a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOOR10a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aSO2R11a；-(CHR3a)p1CO2R12a；-(CHR3a)p1NR3aR4a；-(CHR3a)s1CONR13aR14a
下標(biāo)m1，o1，q1，s1，t1，u1，v1和w1是如下整數(shù)m1是0-2；o1和q1是0-5；p1是1-5；s1是1-3；t1是1-5；u1是0-1；v1是1-3；w1是1至(2v1+1)。R3a和R4a獨(dú)立地是H，C1-C5烷基，苯基或芐基。R5a是H，C1-C5烷基或NR3aR4a。R6a是苯基，萘基，吡啶基，咪唑基，3-吲哚氧基，中氮茚基(indolizinyl)，噁唑基，噻唑基，噻吩基，嘧啶基或1-吡唑基，它們可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R7a是C1-C8飽和或不飽和的，直鏈，支鏈或環(huán)狀亞烷基(alkylene)或次亞烷基(alkylidene)，可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，羥基，硫醇基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，羧基，烷基羧基，?；?，芳基，芳酰基，芳烷基，氰基，硝基，烷氧基，烯氧基，烷基羰氧基和芳基羰氧基。R8a是C1-C8直鏈或支鏈的亞烷基或次亞烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，?；被?，羥基，硫醇基，甲硫基，羧基和苯基。R9a和R10a獨(dú)立地是H，C1-C5烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C5烷氧基，芳基和雜芳基，其中，芳基是可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基或萘基鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1，其中，雜芳基是可任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的吡啶基；鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R11a是甲基或苯基，其中，苯基可任選被甲基和/或-NO2取代。R12a是H，C1-C5烷基，苯基，芐基，萘基或吡啶基，其中，C1-C5烷基，苯基，萘基，芐基和吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R13a和R14a獨(dú)立地是如下基團(tuán)烷基，烯基，芳基，芳烷基或環(huán)烷基，這些基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a，-CH2NR3aR4a，OOCR18a和-Cv1Fw1；其中，在-(CHR3a)CONR13aR14a包括R13a和R14a，其中，NR13aR14a是
R15a是Cv1Fw1或C1-C5烷基，其中，C1-C5烷基可任選被下列取代基取代C1-C5烷氧基；苯基，它任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1；芐基，它任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R16a是H，C1-C5烷基或芐基.R17a是C1-C5烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基或芐基。R18a是H，烷基，芳基，芳烷基或環(huán)烷基，這些基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。
藥物組合物和治療疾病及癥狀的方法 根據(jù)本發(fā)明，治療有效量的式Ia或Ib化合物可用于制備一種藥物組合物，用于治療糖尿病，高脂血癥，高尿酸血癥，肥胖，降低甘油三酯水平，膽固醇水平，升高高密度脂蛋白的血漿水平，并用于治療，防止或降低出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)。
本發(fā)明組合物包含式Ia或Ib化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或其可水解的前體。一般，化合物以治療有效量與合適的載體或賦形劑混合?！爸委熡行┝俊?，“治療有效量”，或換成，“藥學(xué)上可接受劑量”或“藥學(xué)上可接受量”，意指存在足夠量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體，以得到要求的結(jié)果，如減輕2型糖尿病癥狀或并發(fā)癥。
本發(fā)明方法中使用的式Ia或Ib化合物可加入到各種用于治療給藥的配方中。更具體的，式Ia或Ib化合物通過與合適的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組合，配制成藥物組合物，并配制成固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，例如，片劑，膠囊劑，丸劑，粉劑，顆粒，糖衣丸，凝膠，糖漿，軟膏，溶液劑，栓劑，注射劑，吸入劑和氣霧劑。這樣，可以各種方式完成化合物的給藥，包括口服，口腔頰部，直腸，非腸道，腹膜內(nèi)，皮內(nèi)，經(jīng)皮，氣管內(nèi)給藥?；衔镞€可以局部而不是全身方式，以貯庫或持續(xù)釋放制劑給藥，此外，化合物可以以脂質(zhì)體給藥。
式Ia或Ib化合物可用常規(guī)賦形劑，稀釋劑或載體配制，并壓成片劑，或配制為方便口服的配劑或溶液劑，或通過肌肉或靜脈途徑給藥。化合物可以經(jīng)皮給藥，并可配制為持續(xù)釋放的劑型等。式Ia或Ib化合物可單獨(dú)給藥，彼此組合給藥，或與其他已知化合物組合給藥(參見下面的合并治療)。
Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company(1985)Philadelphia，PA，17th ed.)中有用于本發(fā)明的合適制劑，該文獻(xiàn)包括在此供參考。而藥物傳遞方法的簡(jiǎn)單綜述，可參見Langer，Science(1990)2491527-1533，該文獻(xiàn)包括在此供參考。在此所述的藥物組合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制備，即，通過常規(guī)混合，溶解，造粒，制糖衣，研磨，乳化，制成膠囊，包埋或凍干過程制備。下列方法和賦形劑僅是舉例，不構(gòu)成限制。
為進(jìn)行注射，化合物通過溶解，懸浮或乳化在水性或非水性溶劑中，如植物油或其他類似的油，合成脂肪酸甘油酯，高級(jí)脂肪酸酯或丙二醇，配制成制劑；如果需要，可以加入常規(guī)添加劑如增溶劑，等滲劑，懸浮劑，乳化劑，穩(wěn)定劑和防腐劑。較好的是，本發(fā)明化合物可配制成水溶液，較好在生理上相容的緩沖劑中，如Hanks溶液，Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。為經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適于通過滲透屏障的滲透劑。這類滲透劑一般為本領(lǐng)域已知。
為口服給藥，式Ia或Ib化合物可通過與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體組合而方便地配制。對(duì)由待治療的病人經(jīng)口攝取者，這類載體能將化合物配制成片劑，丸劑，糖衣丸，膠囊劑，乳劑，親脂性和親水性懸浮劑，液體，凝膠，糖漿，漿液，懸浮劑等?？诜盟幬镏苿┛赏ㄟ^將化合物與固體賦形劑混合，任選粉碎生成的混合物，加I該混合物為顆粒，如果需要在加入適當(dāng)?shù)闹鷦┖?，獲得片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑具體是，填充劑如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨糖醇；纖維素制品如，例如，玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，土豆淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基-纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
糖衣丸芯備有合適的包衣。為此目的，可使用濃的糖溶液，可任選含有阿拉伯膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝膠，聚乙二醇和/或二氧化鈦，噴漆溶液，和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。在片劑或糖衣丸包衣中可加入染料或顏料，以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。
口服用的藥物制劑包括由明膠制成的推入-配合式(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟的封閉的膠囊。推入-配合式膠囊在混合物中可含有活性組分，混合物包含填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂，以及任選的穩(wěn)定劑。軟膠囊劑中，活性化合物可溶解或懸浮于合適液體，如脂肪油，液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩(wěn)定劑。所有口服給藥的制劑應(yīng)為適合于這樣給藥的劑量。
對(duì)頰部給藥，組合物可采用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
對(duì)吸入給藥，使用合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合適氣體從加壓包裝或噴霧器，或由無推進(jìn)劑的干粉吸入器，將本發(fā)明使用的化合物以氣溶膠噴霧形式方便地傳遞。加壓氣溶膠的情況下，劑型單位可由提供的傳遞規(guī)定量的閥決定。用于吸入器或吹入器的膠囊和例如明膠的藥筒，可配制成包含該化合物的粉末混合物以及合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉。
化合物可配方用于通過注射非腸道給藥，如通過推注注射或連續(xù)輸注。注射用配方可以是單位劑型如在安瓿中或在多劑量容器中，加有防腐劑。組合物可采用諸如懸浮劑，溶液，或油性或水性賦形劑中的乳劑的形式，可含有添加劑，如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于非腸道給藥的藥物制劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可配制成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。合適的親脂性溶劑或賦形劑包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇或右旋糖酐。任選的，懸浮液還可含有合適的穩(wěn)定劑或能提高化合物溶解度的試劑，以制備高濃度的溶液?；蛘撸钚越M分可為粉末形式，在使用前用合適的賦形劑如滅菌的無熱原的水配制。
化合物還可以配制為直腸給藥的組合物，如栓劑或保留灌腸劑，如，含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可脂，carbowaxes(聚乙二醇)，聚乙二醇或其他甘油脂，它們都能在體溫下融化，但在室溫仍是固體。
除了前面描述的制劑外，化合物還可配制成貯庫式(depot)制劑。這種長(zhǎng)效制劑可通過植入(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射來給藥。因此，例如，化合物可以與合適的聚合物或疏水性物質(zhì)(例如在可接受的油中的乳濁或離子交換樹脂配方，或作為微溶的衍生物，例如，作為微溶的鹽配方。
或者，可采用其他用于疏水性藥用化合物的傳遞系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳濁液是傳遞疏水性藥物的賦形劑的有名例子。目前較好的實(shí)施方案中，可采用長(zhǎng)循環(huán)即隱蔽的(stealth)脂質(zhì)體。這類脂質(zhì)體描述于Woodle，et al.，U.S.Patent No.5,013,556。本發(fā)明化合物還可通過控釋手段和/或傳遞裝置給藥，例如在U.S.Pat.No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中描述的。
還可使用一些有機(jī)溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)，盡管它的毒性較大。此外，采用持續(xù)釋放體系來傳遞化合物，如含治療劑的固體疏水性聚合物的半透性骨架。本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)制備并已知各種類型的持續(xù)釋放的材料。持續(xù)釋放的膠囊，根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)，能在數(shù)小時(shí)至100天內(nèi)釋放化合物。
藥物組合物還包含合適的固體或凝膠狀載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑的例子包括，但不限于碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖，淀粉，纖維素衍生物，明膠和聚合物如聚乙二醇。
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括包含治療有效量活性組分的組合物。當(dāng)然，給予的組合物量取決于治療的對(duì)象、其體重，以及疾病嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)生的判斷。確定有效量是在本領(lǐng)域人員能力范圍內(nèi)的，尤其按照在此的詳細(xì)描述。
對(duì)本發(fā)明方法中使用的任一化合物，治療有效劑量最初由細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)或動(dòng)物模型估算。
而且，在此所述化合物的毒性和治療效果可通過細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法來確定，如，通過測(cè)定LD50(對(duì)總體50％的致死劑量)和ED50(對(duì)總體50％的治療有效劑量)。毒性和治療效果間的劑量比是治療指數(shù)，可表示為L(zhǎng)D50和ED50間的比例。優(yōu)選具有高治療指數(shù)的化合物。由細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于制定對(duì)人類無毒性的劑量范圍的處方。這類化合物的劑量宜在這樣的循環(huán)濃度范圍內(nèi)，它包含無毒性或毒性很小的ED50。該劑量可依據(jù)采用的劑型以及給藥途徑在此范圍內(nèi)變化。確切的配方、給藥途徑和劑量由個(gè)別醫(yī)生根據(jù)病人的情況來選擇。(參見，例如，F(xiàn)inglet al.1975 InThe Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1)。
可與載體組合制備一種劑型的活性化合物的量將根據(jù)治療的疾病、哺乳動(dòng)物種類和給藥的具體方式來變化。然而，作為通用規(guī)則，本發(fā)明化合物的合適單位劑量，例如，較好為包含100mg至約3000mg活性化合物。優(yōu)選的單位劑量為500mg至約1500mg。更好的單位劑量約為500-1000mg。這樣的單位劑量一天可給藥一次以上，例如，每天2，3，4，5或6次，但較好為每天1或2次，因此，對(duì)70kg的成年人，每日總劑量約在0.1-250mg/kg給藥對(duì)象體重。優(yōu)選的劑量約為5-250mg/kg給藥對(duì)象體重，這樣的治療可延續(xù)數(shù)周或數(shù)月，有些情況下可數(shù)年。然而，應(yīng)理解，對(duì)任一病人的特定劑量取決于許多因素，包括使用的特定化合物的活性；治療的各病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時(shí)間和途徑；排泄途徑；以前已給予的其他藥物；進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度，這是本領(lǐng)域人員所理解的。
典型劑量可以是一天一次攝取約10-1500mg的一片，或一天多次，或一日攝取一次持續(xù)釋放的膠囊或片劑，它含有成比例的更高含量的活性組分。由在不同pH值溶解的膠囊材料，由通過滲透壓緩慢釋放的膠囊，或通過任何其他控制釋放的手段，得到持續(xù)釋放效應(yīng)。
本領(lǐng)域人員了解在有些情況需要使用這些范圍之外的劑量。而且，應(yīng)指出，臨床或治療的醫(yī)生會(huì)了解，結(jié)合各病人的反應(yīng)應(yīng)如何和何時(shí)中斷，調(diào)整或終止治療。
合并治療 如上所述，有些情況下，本發(fā)明化合物可與其他治療藥劑組合使用，產(chǎn)生要求的效果。另一些藥劑的選擇很大程度上取決于要求的治療目標(biāo)(參見，如，Turner，N.etal.Prog.Drug Res.(1998)5133-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21160-178；和DeFronzo，R.et al.(eds.)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4)。許多研究考察了口服藥合并治療的益處(參見，如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)841165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study GroupUKPDS 28，Diabetes Care(1998)2187-92；Bardin，C.W.，(ed.)，CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，6th Edition(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO 1997)；Chiasson，J.et al.，Ann.Intern.Med.(1994)121928-935；Coniff，R.et al.，Clin.Ther.(1997)1916-26；Coniff，R.et al.，Am.J.Med.(1995)98443-451；和Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)13 365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)3U-17U)。這些研究指出糖尿病和高脂血癥的調(diào)節(jié)通過在治療方案中加入第二個(gè)藥劑可達(dá)到進(jìn)一步改善。合并治療包括給予單一藥物劑型，其含有通式Ia或Ib的化合物以及一條或多條另外的活性藥物，以及給予式Ia或Ib化合物具每一活性藥物以各自獨(dú)立的劑型給予。例如，式Ia或Ib化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑可以一個(gè)口服劑型組合物一起給予人對(duì)象，例如，一片或一個(gè)膠囊，或各藥以分開的口服劑型給予。采用分開的劑型時(shí)，式Ia或Ib化合物以及一種或多種另外的活性藥物可以在基本相同的時(shí)間給予(即同時(shí))，或以分開錯(cuò)開的時(shí)間給藥(即順序)。應(yīng)理解，合并治療包括所有這些用藥方案。
調(diào)節(jié)(防止相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作)動(dòng)脈粥樣硬化的合并治療的一個(gè)例子，其中，式Ia或Ib化合物與一條或多條下列活性藥物組合給藥抗高血脂藥；血漿HDL升高劑；抗高膽固醇血癥藥，如膽固醇生物合成抑制劑，如，羥甲基戊二酰(HMG)CoA還原酶抑制劑(也稱作statins，如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀和阿托伐他汀)，HMG-CoA合成酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑；?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，如亞油甲芐胺；普羅布考；煙酸及其鹽和煙酰胺；膽固醇吸收抑制劑，如β-谷甾醇；膽汁酸螯合劑陰離子交換樹脂，如考來烯胺，考來替泊或交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)劑；fibrates，如氰貝丁酯，苯扎貝特，非諾貝特和吉非貝齊；維生素B6和其藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽；維生素B12(也稱作氰鈷胺)；維生素B3(也稱作煙酸和煙酰胺，如前述)；抗氧化維生素，如維生素C和E和β胡蘿卜素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；和血小板凝聚抑制劑，如纖維蛋白原受體拮抗劑(即，糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑)和阿斯匹林。如上所述，式Ia或Ib化合物可與一種以上另外的活性藥物組合給藥，例如，式Ia或Ib化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑(如，洛伐他汀，辛伐他汀和普伐他汀)和阿斯匹林的組合，或式Ia或Ib化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑和β阻滯劑組合。
合并治療的另一個(gè)例子可見于治療肥胖或與肥胖相關(guān)的疾病，其中，式Ia或Ib化合物可與下列藥物有效地組合使用例如，苯丙醇胺，芬特明，安非拉酮，馬吲哚；芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，β3腎上腺素受體激動(dòng)劑；西布曲明，胃腸脂肪酶抑制劑(如奧利司他)，和用于治療肥胖或與肥胖相關(guān)的疾病的其他藥劑，其中，式Ia或Ib化合物可與例如下列藥物有效組合使用，神經(jīng)肽Y，腸抑素(enterostatin)，縮膽囊肽，韓蛙皮素，糊精，組胺H3受體，多巴胺D2受體，促黑素細(xì)胞激素，促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子，galanin和γ氨基丁酸(GABA)。
合并治療的又一個(gè)例子可見于調(diào)節(jié)糖尿病(或治療糖尿病和其相關(guān)癥狀，并發(fā)癥和障礙)，其中，式Ia或Ib化合物可與例如下列藥物有效地組合使用磺酰脲類(如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，醋酸己脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列齊特，glynase，格列美脲和格列吡嗪)，雙胍類(如二甲雙胍)，噻唑烷酮類(如環(huán)格列酮，吡格列酮，曲格列酮和羅格列酮)；脫氫表雄(甾)酮(也稱作DHEA或其硫酸酯結(jié)合物，DHEA-SO4)；抗糖皮質(zhì)激素；TNFα抑制劑；α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖，米格列醇(miglitol)和伏格列波糖，普蘭林肽(pramlintide)，人激素糊精的合成類似物，其他胰島素促分泌劑(如瑞格列奈，格列喹酮和那格列胺(nateglinide))，胰島素，以及上述用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的活性藥物。
合并治療的還有一個(gè)例子可見于調(diào)節(jié)高脂血癥(治療高脂血癥和其相關(guān)并發(fā)癥)，其中，式Ia或Ib化合物可與例如下列藥物有效組合使用statins(如氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀)，膽汁酸結(jié)合樹脂(如考來替泊或考來烯胺)，煙酸，普羅布考，β胡蘿卜素，維生素E，或維生素C。
此外，有效量的式Ia或Ib化合物和治療有效量的選自下列的一種或多種活性藥物一起使用，制備對(duì)上述治療有用的藥物組合物抗高血脂藥；血漿HDL-上升劑；抗高膽固醇血癥藥，如膽固醇生物合成抑制劑，例如，HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA合成酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑；酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；普羅布考；煙酸及其鹽；煙酰胺；膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸螯合劑陰離子交換樹脂；低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑；氯貝胺，非諾貝特和吉非貝齊；維生素B6及其藥學(xué)上可接受的鹽；維生素B12；抗氧化維生素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血小板凝聚抑制劑；纖維蛋白原受體拮抗劑；阿斯匹林；phentiramines，β3腎上腺素受體激動(dòng)劑；磺酰脲類，雙胍類，α-葡糖苷酶抑制劑，其他胰島素促分泌劑和胰島素。
藥盒 此外，本發(fā)明為藥盒提供了單位劑型的式Ia或Ib化合物，可為口服或注射劑型。除了包含單位劑型的容器，還有一張包裝說明書，描述了藥物在減輕與2型糖尿病相關(guān)的癥狀和/或并發(fā)癥，以及在減輕高脂血癥和高尿酸血癥，或在減輕與PPAR有關(guān)的癥狀上的使用和可得到的益處。優(yōu)選的化合物和單位劑型是上面描述的那些。
對(duì)上述組合物，方法和藥盒，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解使用的各優(yōu)選化合物是上述優(yōu)選的那些化合物，特別是圖2，3，4A，4B，5A，5B和5C中的式IIa至IIat和IIIa至IIIt的化合物。對(duì)組合物，方法和藥盒更優(yōu)選的化合物是下面實(shí)施例提供的化合物。
實(shí)施例 試驗(yàn)部分 通用方法 所有涉及對(duì)水分和/或?qū)ρ趺舾形镔|(zhì)的操作在預(yù)先干燥的玻璃儀器中于干燥氮?dú)庵羞M(jìn)行。除非特別指出，各材料可從商業(yè)來源獲得，并且無需進(jìn)一步純化就可使用。
按照Still，Kahn，和Mitra(J.Org.Chem.1978，43，2923)的方法用E.Merck silica gel60(240-400目)進(jìn)行快速色譜操作。使用E.Merck銷售的預(yù)鋪板(silica gel 60 PF254，0.25mm)進(jìn)行薄層色操作，用長(zhǎng)波紫外光，隨后用合適的著色劑觀察斑點(diǎn)。
在Varian Inova-400共振譜儀上記錄核磁共振(NMR)譜。1H NMR使用TMS或殘余溶劑信號(hào)(CHCl3＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，在四甲基硅烷(TMS)的低磁場(chǎng)中，以百萬分之一(δ)給出化學(xué)位移。1H NMR信息以下面格式列表質(zhì)子數(shù)，多重性(s，單峰；d，二峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰)，偶合常數(shù)(J)(赫茲)，有選擇的情況下，排出位置的歸屬。有時(shí)應(yīng)用前綴app表示信號(hào)無法分辨真正的多重性br表示該信號(hào)變寬。
由Robertson Microlit Laboratories，Inc.(Madison，N.J.)進(jìn)行燃燒分析，用Perkin-Elmer 241 MC旋光儀測(cè)定旋光，并記為[α]Tλ(c＝(g/100mL)，溶劑)。
下面，說明對(duì)制備本發(fā)明揭示的化合物有用的兩條路線。路線I中，α-溴-苯基乙酸酯S-1在堿性條件下用苯酚，苯胺或苯硫醇S-2處理，產(chǎn)生α-苯氧基-，α-苯基氨基-或α-苯硫基(sulfanyl)-苯基乙酸酯S-3。S-3在堿性條件下水解，產(chǎn)生相應(yīng)的酸S-4?；蛘?，S-3用相應(yīng)的鹵烷烷基化，隨后堿性水解，得到烷基化的酸S-5。路線B中，有吸電子的R1的中間體S-7如4-CF3用α-羥基，氨基或巰基-苯基乙酸S-6在強(qiáng)堿性條件下處理，直接得到苯基乙酸S-8。
一般反應(yīng)過程
表1至表12列出的化合物可被合成，或通過下面試驗(yàn)部分說明的反應(yīng)路線和例子進(jìn)行合成。所有中間體和最終產(chǎn)物可通過已知方法或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
表12-苯并噁唑類似物
化合物1-X和Ia-X 1.合成取代的α-溴-苯基乙酸酯 過程1說明合成取代的α-溴-苯基乙酸酯，α-羥基-苯基乙酸和α-羥基-苯基乙酸酯的常規(guī)路線。所有中間體可通過已知方法或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
過程1. 合成取代的α-溴-苯基乙酸酯，α-羥基-苯基乙酸和α-羥基-苯基乙酸酯
實(shí)施例1
2L的三口圓底燒瓶配備連接在酸滌氣器上的高效冷凝器，磁力攪拌棒，置于氮?dú)庀?。加?-氯苯基乙酸(200g)和1000mL 1，2-二氯乙烷，隨后加入亞硫酰氯(103.6mL)。冷凝器用4℃水冷卻?；旌衔锛訜嶂?5-60℃的內(nèi)溫。當(dāng)內(nèi)溫在45分鐘內(nèi)上升至55-60℃時(shí)觀察到氣體揮發(fā)，固體溶解。加入溴(66mL)，混合物保持在55-60℃達(dá)18小時(shí)。內(nèi)溫在1.5小時(shí)內(nèi)上升至80-85℃，并繼續(xù)加熱18小時(shí)。溶液冷卻至室溫，于0℃緩慢加入247mL乙醇。溶液用水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。除去溶劑，得到270g粗品化合物SBr-1，該化合物無需純化就可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.33(dd，4H)，5.29(s，1H)，4.24(q，2H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例2
按照與實(shí)施例1相同的方式，可從購(gòu)得的SI-6制備化合物SBr-2。
實(shí)施例3
按照與實(shí)施例1相同的方式，由可購(gòu)得的SI-7制備化合物SBr-3。
實(shí)施例4
從Aldrich Chemicals Inc.，USA購(gòu)得化合物SBr-4。
實(shí)施例5
在(α，α，α-三氟-m-甲苯基)乙酸SI-8(202.36g，0.99mol)在無水乙醇(1.0L)中的溶液中于0℃加入亞硫酰氯(79mL，1.05mol)，產(chǎn)生的溶液回流3小時(shí)。真空濃縮得到一殘余物，將該殘余物分配在EtOAc和水之間。有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到220.1g(96％)粗乙基酯SI-9，為淡黃色液體。在粗乙基酯SI-9(119.15g，約0.51mol)和NBS(100.48g，0.56mol)在CCl4(1.0L)中的混合物中加入過氧化苯甲酰(1.0g)。產(chǎn)生的混合物于75℃加熱20分鐘。然后于90℃回流過夜(14小時(shí))，直到棕色混合物變?yōu)橛邪咨恋砬医咏鼰o色?；旌衔锢鋮s至0℃，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮，得到151.27g(95％)溴化物SBr-5，為淡棕色液體。產(chǎn)物足夠純，直接用于隨后的取代反應(yīng)。該產(chǎn)物還可通過(α，α，α-三氟-m-甲苯基)乙酸SI-8與溴在SOCl2存在下回流，然后用EtOH終止反應(yīng)而制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，5.35(1H，s)，4.26(2H，q)，1.30(3H，t)。
實(shí)施例6
按照與實(shí)施例5中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-10制備化合物SBr-6。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，2H)，5.29(s，1H)，4.26(m，2H)，1.30(t，3H)。
實(shí)施例7
按照與實(shí)施例5中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-12制備化合物SBr-7。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，2H)，6.88(d，2H)，5.38(s，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)。
實(shí)施例8
按照與實(shí)施例5中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-14制備化合物SBr-8.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.35(m，9H)，5.41(s，1H)，3.82(s，3H)。
實(shí)施例9
按照與實(shí)施例5中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-16制備化合物SBr-9。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，1H)，7.09(m，1H)，6.88(m，1H)，6.72(m，1H)，5.33(s，1H)，4.26(m，2H)，3.80(s，3H)，1.29(t，3H)。
實(shí)施例10
按照與實(shí)施例5中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-18制備化合物SBr-10。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-6.98(m，9H)，5.30(s，1H)，3.80(s，3H). 實(shí)施例11
于0℃，在4-(三氟甲基)-苯甲醛SI-20(25 g)，催化量的KCN和18-冠-6在二氯甲烷(150mL)中的混合物中緩慢加入TMSCN(21.0mL)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。真空除去溶劑，得到粗氰基產(chǎn)物。
上述氰基產(chǎn)物溶解于甲醇，于0℃鼓泡通入HCl氣體數(shù)分鐘。溶液于室溫?cái)嚢柽^夜，用NaOH水溶液中和，濃縮，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。用快速柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯1/5)，得到要求的羥基產(chǎn)物SI-22(28.75g，86％)，為無色油。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.58(m，4H)，5.21(s，1H)，3.70(s，3H)。
實(shí)施例12
于0℃，向羥基酯SI-22(28g)在含三苯基膦(31.4g)的二氯甲烷(250mL)中的溶液緩慢加入四溴化碳(40g)，然后室溫?cái)嚢柙撊芤哼^夜。溶液濃縮，用乙酸乙酯/己烷(2/3，300mL)稀釋。形成白色沉淀，過濾出該沉淀。除去溶劑，殘余物通過快速柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得到溴化物產(chǎn)物SBr-11(35g，99％)，為無色油。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.78(m，4H)，6.10(s，1H)，3.68(s，3H)。
實(shí)施例13
按照與實(shí)施例11中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-23制備化合物SI-25，為無色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H)，7.19(d，2H)，5.99(d，1H)，5.10(d，1H)，3.59(s，3H)，2.58(q，2H)，1.16(t，3H)。
實(shí)施例14
按照與實(shí)施例12中所述相同的方式，由SI-25制備化合物SBr-12。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，2H)，7.24(d，2H)，5.91(s，1H)，3.71(s，3H)，2.58(q，2H)，1.16(t，3H)。
實(shí)施例15
R3＝H，4-Cl，3-CF3，3-OPh，4-CF3，4-OMe，3-CF3，3-Cl，3-OMe，4-Cl，4-Br，3-NO2， 3，4-methylenedioxy，4-F，2，3-di-F，2，4-di-F，2，5-di-F，2，6-di-F，3，4-di-F，3，5-di-F，2，3，5-tri-F，2，3，6-tri-F， 2-Cl，MeO，4-Me，4-MeS，4-NO2，2，5-di-Me 由多家供應(yīng)商購(gòu)得不同取代的α-羥基苯基乙酸SOH-X。然后，游離酸在無水乙醇中與1-2當(dāng)量亞硫酰氯回流，蒸發(fā)溶劑后，得到酯SI-26?；蛘?，按實(shí)施例11和13所述，由相應(yīng)的醛制備SI-26。
實(shí)施例16
R3＝H，4-Cl，3-CF3，3-OPh，4-OMe，3-CF3，3-Cl，3-OMe，4-Cl，4-Br，3-NO2， 3，4-methylenedioxy，4-F，2，3-di-F，2，4-di-F，2，5-di-F，2，6-di-F，3，4-di-F，3，5-di-F， 2，3，5-tri-F，2，3，6-tri-F，2-Cl，MeO，4-Me，4-MeS，4-NO2，2，5-di-Me 按照與實(shí)施例12和14中所述相同的方式，由SI-26制備化合物SBr-X。
2.合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚 過程2說明制備2-苯并噁唑-2-基-苯酚或2-苯并噁唑-2-基-氟苯的一般路線。一般，2-氟或2-羥基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯。酰氯然后與氨基苯酚反應(yīng)，并進(jìn)一步脫水，得到相應(yīng)的2-苯并噁唑-2-基-苯酚或2-苯并噁唑-2-基-氟苯。2-苯并噁唑-2-基-氟苯通過與甲醇鈉反應(yīng)，隨后脫甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)?-苯并噁唑-2-基-苯酚。所有中間體可通過已知方法或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
過程2 合成2-苯并噁唑基苯酚和2-苯并噁唑基氟苯

實(shí)施例17
從Aldrich Chemicals Inc.，USA購(gòu)得化合物PhOH-1。
實(shí)施例18
SI-32(19.24g，0.111mol)和SOCl2(30mL)的混合物回流2小時(shí)?；旌衔餄饪s至干，并進(jìn)一步在真空下干燥。在殘余物中加入2-氨基苯酚(18.2g，0.167mol)的CH2Cl2(500mL)溶液。于0℃，在該溶液中緩慢加入Et3N(31mL，0.22mol)，使反應(yīng)加熱至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮至干。在殘余物中加入1N HCl(400mL)，用EtOAc萃取。有機(jī)層用1N HCl和鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到棕色固體(28.4g)，無需進(jìn)一步純化可用于下一反應(yīng)。
上述粗產(chǎn)物(28.4g)和TsOH一水合物(10g)在甲苯(700mL)中的混合物使用Dean-Stark裝置回流過夜。反應(yīng)混合物濃縮至干。殘余物從MeOH重結(jié)晶，得到苯酚PhOH-2，為灰白色固體(20.9g，77％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.16(d，1H)。
實(shí)施例19
按照與實(shí)施例18中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-33備化合物PhOH-3。
實(shí)施例20
按照與實(shí)施例18中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-34制備化合物PhOH-4。
實(shí)施例21
按照與實(shí)施例18中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-35制備化合物PhOH-5。
實(shí)施例22
R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Me，4′-tBu，4′-Br，4′，6′-diCl，4′-(1H-pyrrol-yl)，4′-(1H-pyrrol-yl)etc. R4＝H，2″-OCF3，2″-Cl，2″-Me，2″-Ph，3″-Me，3″-OMe，3″-Cl，etc. 按照與實(shí)施例18中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-28制備化合物PhOH-X。
實(shí)施例23
2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯SI-37可從Aldrich購(gòu)得，或通過在80℃回流2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸SI-36(116.71g，0.56mol)和亞硫酰氯(81.0mL，1.11mol)在1，2-二氯乙烷(250mL)中的溶液0.5小時(shí)來制備。步驟A.于0℃，在2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯SI-37(25.7g，0.11mol)和2-氨基苯酚(13.87g，0.13mol)的CH2Cl2(350mL)溶液中加入Et3N(18mL，0.13mol)。產(chǎn)生的混合物于0℃至室溫?cái)嚢柽^夜，用EtOAc稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗SI-38(35g)。步驟B.在未純化的SI-38(35g，0.11mol)在甲苯(500mL)中的懸浮液中加入TsOH一水合物(6.78g，0.035mol)。產(chǎn)生的懸浮液于80℃用Dean-Stork冷凝器回流7小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，然后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗PhF-1(31.66g，兩個(gè)步驟99％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝6.0Hz)，7.85-7.87(1H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.41-7.44(3H，m)ppm。步驟C. 于-5℃，在未純化的PhF-1(31.62g，0.11mol)的THF(200mL)溶液中加入NaOMe(8.95g，0.16mol)。產(chǎn)生的溶液加熱至室溫，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，用飽和NH4Cl終止反應(yīng)，用EtOAc稀釋。分離有機(jī)層，并用H2O和飽和NH4Cl洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗SI-39(31.89g)，為灰白色固體。該產(chǎn)物足夠純，可直接用于隨后的脫甲基化反應(yīng)，通過從CH2Cl2重結(jié)晶可獲得分析純的SI-39。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(1H，s)，7.84-7.86(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.64(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)ppm。步驟D.未純化的SI-39(32.89g，0.11mol)在無水CH2Cl2(500mL)中的溶液于-78℃用BBr3(17mL，0.18mol)處理。產(chǎn)生的混濁溶液在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?10℃，并于室溫再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水終止反應(yīng)。真空濃縮得到殘余物，該殘余物分配在EtOAc和水之間。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗PhOH-6(31.31g，兩步99.7％)，為白色固體。該產(chǎn)物足夠純，無需進(jìn)一步純化可直接用于隨后的取代反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.90(1H，s，ArOH)，8.33(1H，s)，7.75-7.78(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例24
R4＝ H，2″-OCF3，2″-Cl，2″-Me， 2″-Ph，3″-Me，3″-OMe，3″-Cl，etc. 按照與實(shí)施例23中所述相同的方式，由可購(gòu)得的SI-36和SI-29制備化合物PhF-2和PhOH-7。
3.合成表1中化合物I-和Ia 采用過程3說明的一條或兩條路線，制備表1列出的化合物I和Ia。路線A中，α-溴-苯基乙酸酯用2-苯并噁唑基-苯酚在堿性條件下處理，產(chǎn)生α-苯氧基-苯基乙酸酯SI-40。在堿性條件下水解SI-40，產(chǎn)生α-苯氧基-苯基乙酸I-X?；蛘?，SI-40用相應(yīng)的鹵烷烷基化，隨后堿水解，得到α-苯氧基-苯基乙酸Ia-X。路線B中，有吸電子R1如4-CF3的中間體PhF-X在強(qiáng)堿條件下用α-羥基-苯基乙酸SOH-X處理，直接得到α-苯氧基-苯基乙酸I-X或Ia-X。所有中間體可通過已知方法或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
過程3 合成表1列出的化合物I和Ia
實(shí)施例25
溴代酯SBr-1(5.0g)，苯酚PhOH-1(4.1g)和K2CO3(3.9g)在DMF中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，直到通過TLC判斷沒有留下原料。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液用無水Na2SO4干燥，濃縮。殘余物用快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1∶5)，得到要求的酯SI-41(4.6g)，為無色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-6.98(m，12H)，5.79(s，1H)，4.18(q，2H)，1.17(t，3H)。
將該酯(1.0g)溶解于THF(5mL)，與LiOH溶液(1.0N，20mL)混合?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液用0.1N HCl洗滌，用無水Na2SO4干燥，濃縮。用快速色譜法純化(乙酸乙酯)，得到要求的酸I-1(0.82g)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.10-7.12(m，12H)，5.42(s，1H)。
實(shí)施例26
按照與實(shí)施例25中所述相同的方式，由SBr-10和PhOH-1制備化合物I-2，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.24-6.82(m，17H)，5.44(s，1H)。
實(shí)施例27
按照與實(shí)施例25中所述相同的方式，由SBr-5和PhOH-1制備化合物I-3。
實(shí)施例28
步驟A在苯酚PhOH-6(0.9882g，3.54mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.92g，6.66mmol)，隨后加入溴化物SBr-1(1.20g，4.57mmol)。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過從CH2Cl2重結(jié)晶純化，得到酯SI-44(1.3698g)，為雪白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，7.82-7.85(1H，m)，7.78(2H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.62(1H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，5.84(1H，s)，4.18-4.23(2H，m)，1.17-1.21(3H，m)。步驟B.在酯SI-44(0.9658g，2.03mmol)的THF/H2O(20mL/5mL)溶液中于室溫加入氫氧化鋰一水合物(0.43g，10.25mmol)。產(chǎn)生的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1N HCl水溶液終止反應(yīng)，用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到酸I-88(0.8842g)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.34(1H，s)。
實(shí)施例29
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-5和PhOH-6制備化合物I-89，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(1H，d，J＝2.0Hz)，8.35(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，7.75-7.77(1H，m)，7.74(1H，d，J＝4.4Hz)，7.69(2H，t，J＝7.8Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.39(1H，d，J＝9.2Hz)，6.27(1H，s)ppm。
實(shí)施例30
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-8和PhOH-6制備化合物I-90。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.40-6.40(m，16H)，5.42(s，1H)。
實(shí)施例31
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-11和PhOH-6制備化合物I-91。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.42-7.40(m，11H)，6.47(s，1H)。
實(shí)施例32
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-4和PhOH-6制備化合物I-92。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.2Hz)，7.77-7.79(3H，m)，7.40-7.49(6H，m)，6.27(1H，s)ppm。
實(shí)施例33
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-7和PhOH-6制備化合物I-93，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.42(br，1H)，8.41(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.70(d，2H)，7.42(m，3H)，7.05(d，2H)，6.22(s，1H)，3.79(s，3H)。
實(shí)施例34
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-6和PhOH-6制備化合物I-94，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400 MHz)δ13.68(br，1H)，8.43(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(dd，1H)，7.89(m，1H)，7.83(m，1H)，7.70(d，1H)，7.50(m，4H)，7.42(d，1H)，6.40(s，1H)。
實(shí)施例35
在3-(三氟甲基)苯乙醇酸SOH-1(4.8251g，0.022mol)的THF(50mL)溶液中于0℃加入NaH(Aldrich，60％，4.928g，0.055mol)。攪拌0.5小時(shí)，加入氟化物PhF-1(6.1618g，0.022mol)，然后溫?zé)岵⒂谑覝財(cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl(aq.)終止反應(yīng)，用EtOAc和水稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過從iPrOH重結(jié)晶純化(用10％EtOAc/己烷漂洗)，提供I-89(9.80g，92％)，為白色固體。
實(shí)施例36
于-10℃，在PhF-1(1.49g，5.32mmol)和SOH-2(1g，5.32mmol)的DMF(20mL)溶液中一次加入NaH(60％，0.43g，10.64mmol)，反應(yīng)混合物在0.5小時(shí)內(nèi)緩慢加熱至室溫。于室溫再攪拌2小時(shí)，將該混合物倒入冰和1N HCl溶液的混合物中，過濾，用水洗滌，干燥。從MeOH重結(jié)晶，得到I-95，為白色固體(1.94g)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.42(d，1H)，7.99(m，2H)，7.85(m，1H)，7.79(d，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，2H)，7.44(d，1H)，6.38(s，1H)。
實(shí)施例37
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-1和PhOH-2制備化合物I-190，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.6(br，1H)，8.10(d，1H)，7.84(m，4H)，7.66(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.45(m，2H)，7.24(d，1H)，6.20(s，1H)。
實(shí)施例38
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-5和PhOH-2制備化合物I-191，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.70(br，1H)，8.34(s，1H)，8.15(d，1H)，8.02(d，1H)，7.85-7.71(m，5H)，7.50(m，2H)，7.29(d，1H)，6.40(s，1H)。
實(shí)施例39
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-4和PhOH-2制備化合物I-192，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.45(br，1H)，8.10(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.75(m，3H)，7.67(dd，1H)，7.47(m，4H)，7.40(m，1H)，7.24(d，1H)，6.13(s，1H)。
實(shí)施例40
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-7和PhOH-2制備化合物I-193，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.30(br，1H)，8.09(d，1H)，7.82(m，2H)，7.65(d，3H)，7.45(m，2H)，7.22(d，1H)，7.01(d，2H)，6.60(s，1H)。
實(shí)施例41
按照與實(shí)施例28中所述相同的方式，由SBr-6和PhOH-2制備化合物I-194，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.60(br，1H)，8.13(d，1H)，8.07(s，1H)，7.87(m，1H)，7.80(m，1H)，7.68(m，2H)，7.48(m，4H)，7.23(d，1H)，6.24(s，1H)。
實(shí)施例42
于0℃，在NaH(0.44g)在DMF中的懸浮液中滴加酯SI-41(3.0g)的DMF溶液。反應(yīng)混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，然后，經(jīng)注射器引入MeI(0.6mL)。攪拌溶液1小時(shí)，用水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。用柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到甲酯(2.1g)。
將上述酯溶解于THF(5mL)，與LiOH溶液(1.0N，20mL)混合?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液用0.5N HCl洗滌，用無水Na2SO4干燥，濃縮。用快速色譜法純化(乙酸乙酯)，得到要求的酸Ia-1(1.6g，80％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.70-6.61(m，12H)，3.30(s，3H)。
實(shí)施例43
按照與實(shí)施例42中所述相同的方式，由SI-48制備化合物Ia-93。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.85(br，1H)，8.38(d，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.83-7.79(m，3H)，7.52-7.42(m，4H)，7.36(m，1H)，7.07(d，1H)，2.0(s，3H)。
實(shí)施例44
R3＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，H，4-F，4-Et R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Me，4′-t-Bu，4′-Br，4′6′-di-Cl，4′-(2，4-diF-Ph)，4′-(1H-pyrrol-yl) R4＝2″-Me，2″-Ph，2″-Cl，2″OCF3，3″-Me，3″-OMe，3″-Cl 按照與實(shí)施例42中所述相同的方式，由SI-X制備表1列出的其余化合物Ia-X。
4.對(duì)映體選擇合成和對(duì)映體分離 過程4說明的一條或多條路線可用于制備表1列出的化合物I-X和Ia-X的各對(duì)映體。路線A中，對(duì)映體純的α-羥基-苯基乙酸用有吸電子基如CF3的氟化合物PhF-X在強(qiáng)堿性條件下處理，得到富含對(duì)映體的化合物。路線B中，通過手性HPLC上分離，將外消旋化合物拆分為單一對(duì)映體。路線C中，通過與手性胺重結(jié)晶，外消旋化合物分離為單一對(duì)映體。
過程4 制備對(duì)映體純的I-X或Ia-X
實(shí)施例45
于-78℃，在PhF-1(5.26g，0.0187mol)和SOH-11(3.132g，0.0206mol)在DMF(100mL)在的溶液中一次份加入NaH(60％，1.484g，0.0371mol)，反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)緩慢加熱至室溫。于室溫再攪拌1.5小時(shí)，將該混合物倒入冰和1N HCl溶液的混合物中，過濾，用水洗滌，干燥。從MeOH重結(jié)晶，得到光學(xué)純的I-369，為白色固體(6.56g)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.48(br，1H)，8.41(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(m，3H)，7.46(m，6H)，6.29(s，1H)。
實(shí)施例46
按照與實(shí)施例45中所述相同的方式，由PhF-1和SOH-13制備化合物I-370。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.48(br，1H)，8.41(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(m，3H)，7.46(m，6H)，6.29(s，1H)。
實(shí)施例47
按照與實(shí)施例45中所述相同的方式，由PhF-1和SOH-12制備化合物I-371。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.68(br，1H)，8.43(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(dd，1H)，7.89(m，1H)，7.83(m，1H)，7.70(d，1H)，7.50(m，4H)，7.42(d，1H)，6.40(s，1H)。I-367ee％＞20％。
實(shí)施例48
于-78℃，在3-三氟甲基苯乙醇酸SOH-14(0.729g，3.31mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，60％，0.594g，6.60mmol)。加熱至-45℃ 0.5小時(shí)后，加入氟化物PhF-1(0.9765g，3.47mmol)，然后加熱至0℃過夜。由手性HPLC檢測(cè)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生兩種對(duì)映體((+)/(-)-異構(gòu)體＝6∶4)，轉(zhuǎn)化率80％。
實(shí)施例49
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的樣品是3.0mL外消旋I-89的iPrOH/己烷(1∶1，v/v)的15.5mg/mL溶液。該柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)，以30mL/min流速洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。(+)-對(duì)映體I-365在6-9分鐘洗脫，(-)-對(duì)映體I-366在9.5-12分鐘洗脫。
實(shí)施例50
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的樣品是5.0mL外消旋I-92的iPrOH/己烷(6∶4，v/v)的7mg/mL溶液。該柱用iPrOH/己烷/TFA(25/75/0.1)，以30mL/min的流速洗脫。在220 nm進(jìn)行檢測(cè)。(S)-(+)-對(duì)映體I-369在5-7分鐘洗脫，(R)-(-)-對(duì)映體I-370在8-10分鐘洗脫。
實(shí)施例51
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的樣品是5.0mL外消旋I-88的iPrOH/己烷(6∶4，v/v)的7mg/mL溶液。該柱用iPrOH/己烷/TFA(25/75/0.1)，以30mL/min的流速洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。(+)-對(duì)映體I-372在6-8分鐘洗脫，(-)-對(duì)映體I-373在9-11分鐘洗脫。
實(shí)施例52
通過手性HPLC拆分外消旋I-94，得到(+)-I-94和(-)-I-94。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為 20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
(+)-I-94RT 5.5分鐘。(-)-I-94RT 9.5分鐘。
實(shí)施例53
通過手性HPLC拆分外消旋I-93，得到(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-異構(gòu)體RT 4.7分鐘。(-)-異構(gòu)體RT 8.75分鐘。
實(shí)施例54
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的樣品是5.0mL外消旋I-191在iPrOH/己烷(4∶6，v/v)中的12 mg/mL溶液。該柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)，以30mL/min的流速洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。(+)-對(duì)映體I-367在4-6分鐘洗脫，(-)-對(duì)映體I-368在7-9分鐘洗脫。
實(shí)施例55
通過手性HPLC拆分外消旋I-194，得到I-374和I-375。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為35％iPrOH-65％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。I-374RT 4.7分鐘。I-375RT 6.7分鐘。
實(shí)施例56
通過手性HPLC拆分外消旋I-192，得到I-377和I-378。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。I-377RT 5.4分鐘。I-378RT 7.8分鐘。
實(shí)施例57
通過手性HPLC拆分外消旋I-193，得到(+)-I-193和(-)-I-193。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-I-193RT5.5分鐘。(-)-I-193RT 11.5分鐘。
實(shí)施例58
通過手性HPLC拆分外消旋I-197，得到(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-異構(gòu)體RT 4.2分鐘。(-)-異構(gòu)體RT 7.5分鐘。
實(shí)施例59
I-191(37.44g，0.084mol)在750mL EtOH 3a中的懸浮液加熱至90℃(水浴溫度)回流，得到混濁溶液，然后冷卻至約80℃。加入奎寧(25.34g，0.078mol)，產(chǎn)生的透明溶液于70-80℃(內(nèi)部溶液溫度)攪拌，固體開始從熱溶液沖出。于70-80℃攪拌1小時(shí)，然后攪拌冷卻至50℃。過濾收集固體，用EtOH 3A漂洗兩次。干燥固體(約33g)有90-93％的(+)對(duì)映體的對(duì)映體過量(ee)，母液有85-90％的(-)對(duì)映體的對(duì)映體過量(ee)。當(dāng)熱母液冷卻至室溫，獲得第二批固體(17.0g)。該固體有99％的(-)-對(duì)映體ee。手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱，用流速為1.5mL/min的(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，(+)對(duì)映體I-367在4.3分鐘洗脫，(-)對(duì)映體在5.8分鐘(近似的保留時(shí)間)洗脫。在上面獲得的粗(+)鹽(33g)中加入520mL EtOH 3A，該懸浮液于106℃(油浴溫度)回流3小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，用EtOH 3A漂洗兩次。干燥白色的固體，得到28.32g要求的(+)對(duì)映體鹽，其ee為97-99％。在該被拆分的鹽(28g)在350mL EtOAc的懸浮液中加入45mL2N H2SO4。于室溫?cái)嚢?0分鐘，產(chǎn)生的混合物用水(100mL)稀釋。分離有機(jī)層，并用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑后，于40-45℃/3mmHg干燥，獲得16.26g要求的(+)對(duì)映體I-367。同樣，用溶于EtOH 3A的辛可尼定(0.9eq.)拆分外消旋I-191，以60％回收97-99％ee的(+)對(duì)映體，獲得(+)對(duì)映體I-367。
實(shí)施例60
按照和上面實(shí)施例59相同的方式，使用溶于EtOH 3a的N-甲基-D-葡糖胺(0.9eq.)，拆分外消旋I-89，獲得(+)對(duì)映體I-365和(-)對(duì)映體I-366。手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的0.5mg/mL樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，用流速為1.5mL/min的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，(+)對(duì)映體I-377在4.5分鐘洗脫，(-)對(duì)映體在5.9分鐘(近似的保留時(shí)間)洗脫。
實(shí)施例61
于-10℃，在SOH-15(0.62g，3.73mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaHMDS(1.0M，在THF中，7.83mL)，反應(yīng)物加熱至室溫。于室溫?cái)嚢?0分鐘，加入PhF-1(1.05g，3.73mmol)的THF(10mL)溶液。反應(yīng)混合物于60℃加熱1小時(shí)，于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)用1N HCl溶液終止，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘余物通過快速柱純化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到化合物Ia-365，為白色固體(0.72g，45％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.38(d，1H)，7.89(m，2H)，7.81(m，3H)，7.48(m，4H)，7.36(m，1H)，7.07(d，1H)，2.0(s，3H)。
實(shí)施例62
按照與實(shí)施例61所述相同的方式由PhF-1和SOH-16獲得Ia-366，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.38(d，1H)，7.89(m，2H)，7.81(m，3H)，7.48(m，4H)，7.36(m，1H)，7.07(d，1H)，2.0(s，3H)。
表22-苯并噻唑類似物
化合物II和IIa 5.合成2-苯并噻唑-2-基-苯酚 用于制備化合物II-X和IIa-X的2-苯并噻唑-2-基-苯酚或2-苯并噻唑-2-基-氟苯按照與過程II說明的合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚和2-苯并噁唑-2-基-氟苯的相同方式制備，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
實(shí)施例63
從Aldrich Chemicals Inc.，USA購(gòu)得化合物PhOH-11。
實(shí)施例64
SI-32(67g，0.388mol)和SOCl2(42mL，0.582)的混合物回流2小時(shí)。混合物濃縮至干，并置于高真空中片刻。在殘余物中加入THF(700mL)，然后于0℃緩慢加入2-氨基苯硫酚(53.4g，0.427mol)。于0℃在產(chǎn)生的溶液中滴加Et3N(82mL，0.582mol)，然后加熱至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過加入2N HCl酸化，濃縮，在殘余物中加入水，過濾，用水洗滌，得到固體(98g)，無需進(jìn)一步純化可用于下一反應(yīng)。
上述粗產(chǎn)物(98g)和TsOH H2O(12.5g)在甲苯(500mL)中的混合物使用Dean-Stark裝置回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾，用MeOH洗滌，得到苯酚PhOH-12，為灰白色固體(90g，89％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.69(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，1H)，8.04(d，1H)，7.53-7.39(m，3H)，7.08(d，1H)。
實(shí)施例65
R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Me，4′-tBu，4′-Br，4′，6′-diCl，4′-(1H-pyrrol-yl)，4′-(1H-pyrrol-yl)etc. R4＝H，2″-Cl，2″-CF3 etc. 按照與實(shí)施例64相同的方式，由可購(gòu)得的SI-28制備化合物PhOH-X。
實(shí)施例66
按照與實(shí)施例23相同的方式，由可購(gòu)得的SI-36和2-氨基苯硫酚制備化合物PhF-4和PhOH-16。
實(shí)施例67
按照與實(shí)施例23相同的方式，由可購(gòu)得的SI-36和SII-1制備化合物PhF-5和PhOH-17。
6.合成表2中的化合物II和IIa 按照對(duì)合成化合物I和Ia所述相同方式制備化合物II和IIa。
實(shí)施例68
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-6和PhOH-11制備化合物II-1。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.44(d，1H)，8.17(s，1H)，8.07(m，3H)，7.83(m，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，2H)，7.47(m，1H)，7.31(m，1H)，7.22(m，1H)，6.51(s，1H)。
實(shí)施例69
按照與實(shí)施例28相同的方式，制備化合物II-4，為白色固體(1.18g)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.43(ds，1H)，8.07(m，2H)，7.79(m，1H)，7.67(m，1H)，7.54-7.41(m，5H)，7.26(d，1H)，7.19(m，1H)，6.35(s，1H)。
實(shí)施例70
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-12制備化合物II-97。II-971HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.62(br，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.60-7.53(m，5H)，7.45(m，1H)，7.31(d，1H)，6.38(s，1H)。
實(shí)施例71
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-12制備化合物II-98。1HNMR(400MHz，DMSO-d61)δ8.38(d，1H)，8.11-8.00(m，4H)，7.83(d，1H)，7.73(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.68(m，1H)，7.34(d，1H)，6.52(s，1H)。
實(shí)施例72
R3＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，H，4-F，4-Et R1＝H，4′-CF3，4′，6′，-diCl，4′-(2，4-diF)Ph，4′-(1H)-pyrrolyl，4′-Cl，4′-Me，4′-tBu，4′-Br， R4＝2″-Cl 按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-X制備其余化合物II-X。
實(shí)施例73
按照與實(shí)施例35相同的方式，由SOH-3和PhF-4制備化合物II-26。II-261HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.60(br，1H)，8.71(s，1H)，8.12(m，2H)，7.90(m，1H)，7.71(m，2H)，7.54(m，1H)，7.46(m，5H)，6.44(s，1H)。
實(shí)施例74
R3＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，H，4-F，4-Et，2，3-di-F，2，4-di-F，2，5-di-F，2，6-di-F， 3，4-di-F，3，5-di-F，2，3，5-tri-F，3-OMe，3-NO2，3，4-methylenedioxy，2，3，6-tri-F，2-Cl，4-iPr，4-Me，4-MeS， 4-NO2，2，5-di-Me，4Et R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Br，4′-Me，4′-tBu，4′，6′-diCl，4′-(1H-pyrrol-yl)，4′-(1H-pyrrol-yl)etc. R4＝H，2-Cl，2-CF3 按照與實(shí)施例42相同的方式，由SI-55制備化合物IIa-1至IIa-157。
7.對(duì)映體選擇合成和對(duì)映體分離 化合物II-X和IIa-X的對(duì)映體可按照和第4部分和實(shí)施例45-62所述相同的方式獲得。
實(shí)施例75
(+)-II-22和(-)-II-22按照和實(shí)施例49所述相同的方式分離。
實(shí)施例76
(+)-II-98和(-)-II-98按照和實(shí)施例49所述相同的方式分離。
表3 2-苯并噁唑和2-苯并噻唑類似物
化合物III 實(shí)施例77
按照與實(shí)施例18相同的方式，由SI-29和SIII-1制備化合物PhOH-18a，19a。
實(shí)施例78
R2＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，4-F，4-Et 按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-18a，19a制備化合物III-X。
表4 3-苯并噁唑和3-苯并噻唑類似物
化合物IV 實(shí)施例79
按照與實(shí)施例18相同的方式，由SIV-1制備化合物PhOH-18。
實(shí)施例80
按照與實(shí)施例18相同的方式，由SIV-2制備化合物PhOH-19。PhOH-191HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(m，1H)，7.71(d，1H)，7.61(m，1H)，7.39(m，2H)，7.23(m，1H)，6.98(d，1H)，5.40(br，1H)，2.69(s，3H)。
實(shí)施例81
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-2和PhOH-19制備化合物IV-11。
實(shí)施例82
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-19制備化合物IV-12。IV-111HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.41(br，1H)，7.83(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(m，3H)，7.52(d，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.35(m，1H)，7.16(d，1H)，6.05(s，1H)，2.69(s，3H)。
實(shí)施例83
按照與實(shí)施例28相同的方式，制備表4列出的其余化合物IV-X。
表5 4-苯并噁唑和4-苯并噻唑類似物
化合物V 實(shí)施例84
按照與實(shí)施例18相同的方式，由SV-1制備化合物PhOH-20。PhOH-201HNMR(d-DMSO，400MHz)δ10.36(br，1H)，8.05(d，2H)，7.75(m，2H)，7.38(d，2H)，6.97(d，2H)。
實(shí)施例85
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-20制備化合物V-1。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.60(br，1H)，8.19(d，2H)，7.90(m，2H)，7.75(m，4H)，7.40(m，2H)，7.22(d，2H)，6.22(s，1H)。
實(shí)施例86
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-X制備化合物V-2至V-11。
表6 2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺基類似物
化合物VI和VIa 8.合成2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺 用于制備化合物VI和VIa的2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺可按照過程2對(duì)合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚所述的相同方式制備，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
過程5 合成2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺
實(shí)施例87
按照與實(shí)施例18中所述相同的方式，由SVI-2制備PhNH2-1。
實(shí)施例88
R1＝H，5′-CF3，5′-Cl，′5-F，4′-Cl，4 ′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF， ′4-CF3 按照與實(shí)施例18所述相同的方式，由SVI-3制備PhNH2-X。
9.合成表6中的化合物VI和VIa 按照對(duì)合成化合物I-X和Ia-X所述相同方式制備化合物VI-X和VIa-X。
實(shí)施例89
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhNH2-1制備化合物VI-28。
實(shí)施例90
R3＝3-CF3，3-Cl，H，4-OMe，3-OMe，4-Br，3-Ph，4-Cl，4-CF3，4-F，4-Et R1＝H，5′-CF3，5′-Cl，′5-F，4′-Cl，4′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF， 3′，4′-diOMe，′4-CF3 按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-X和PhNH2-X制備表6中其余化合物VI-X。
實(shí)施例91
PhF-1(1.124g，4.0mmol)，SVI-4(0.914g，4.40mmol)和iPr2NEt(1.32mL，7.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物于100℃加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰和水的混合物中，用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘余物從MeOH重結(jié)晶，得到白色固體(0.6g)。
在上述產(chǎn)物在THF/MeOH(15mL/30mL)中的溶液中加入1M LiOH溶液(10mL)。混合物于70℃加熱0.5小時(shí)，冷卻至室溫，通過加入1N HCl(10mL)終止反應(yīng)?；旌衔餄饪s，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥，濃縮。從MeOH重結(jié)晶，得到VI-63，為白色固體(O.45g)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ9.87(d，1H)，8.28(d，1H)，7.85(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.50(m，7H)，6.83(d，1H)，5.61(d，1H)。
實(shí)施例92、
R2＝H，Me R3＝2′-Cl，3′-Br，3-Cl-4-F，3，5-diCF3，4-CF3，H，4-OMe，3-CF3，3-Cl，4-Me，4-Cl，4-Br，4-iPr. R4＝H，5′-CF3，5′-Cl，′5-F，4′-Cl，4′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF，3′，4′-diOMe，′4-CF3 按照與實(shí)施例91相同的方式，由SVI-5和PhF-1制備表6中化合物VI-70至VI-80和VI-90至VI-100。
10.對(duì)映體選擇合成和對(duì)映體分離 表6列出的化合物VI-X和VIa-x的各對(duì)映體可按照與第4部分和實(shí)施例45-62相同的方式獲得。
表7 2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺基類似物
化合物VII 表7列出的所有化合物可按照和對(duì)合成表6列出的化合物所述的相同方式，由合適原料制備。
表8 2-苯并咪唑類似物
化合物VIII 11.合成2-苯并咪唑-2-基-苯酚 過程6說明制備2-苯并咪唑-2-基-苯酚的一般路線。一般，羥基苯甲酸在強(qiáng)脫水條件下用o-苯二胺處理，提供相應(yīng)的苯并咪唑-2-基-苯酚。
過程6.合成苯并咪唑-2-基-苯酚
實(shí)施例93
按照文獻(xiàn)方法[Youji Huaxue，(1)，32-5；1986]，制備PhOH-21。
實(shí)施例94
按照實(shí)施例93中對(duì)合成化合物PhOH-21所述相同方式制備化合物PhOH-22。
實(shí)施例95
按照文獻(xiàn)方法[Indian J.Chem.，Sect.B.19B(11)，967-9；1980]，制備PhOH-23。
實(shí)施例96
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-21，22，和23制備化合物VIII-X。
表9 2-異噁唑類似物
化合物IX和IXa 12.2-異噁唑基苯酚
由不同商業(yè)來源購(gòu)得PhOH-24至PhOH-30。
實(shí)施例97
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-26制備化合物IX-23。1HNMR(400MHz，d-DMSOd6)δ8.76(d，1H)，7.87(d，1H)，7.59(s.1H)，7.66 1M，4H1)，7.36(s，1H)，7.17(d.1H)，6.27)(s，1H)。
實(shí)施例98
按照與實(shí)施28相同的方式，由SBr-5和PhOH-26制備化合物IX-20。IX-201HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.69(br，1H)，8.76(d，1H)，7.87(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48-7.43(m，4H)，7.36(s，1H)，7.16(d，1H)，6.27(s，1H)。
實(shí)施例99
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-26制備化合物IX-23。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ(8.74(d，1H)，7.87(d，1H)，7.52(m，2H)，7.45(m，3H)，7.33(d，1H)，7.14(d，1H)，6.27(s，1H)。
實(shí)施例100
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et R1＝H，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl，5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl R4＝H，3″-(2-benzofuranyl) 按照與實(shí)施例28相同的方式，制備其余化合物IX-X。
實(shí)施例101
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et R1＝H，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl，5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl R4＝H，3″-(2-benzofuranyl) 按照與實(shí)施例42相同的方式，由SIX-1制備化合物IXa-X。
實(shí)施例102
通過手性HPLC，拆分外消旋IX-23，得到(+)-IX-23和(-)-IX-23。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-IX-23RT 6.7分鐘，(-)-IX-23RT 7.0分鐘。
實(shí)施例103
通過手性HPLC，拆分外消旋IX-20，得到(+)-IX-20和(-)-IX-20。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)為20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-IX-20RT 6.6分鐘，(-)-IX-20RT 6.9分鐘。
表10 2-吡唑基(pyrroyl)類似物
化合物X和Xa 13.2-吡唑基苯酚
從不同的商業(yè)來源購(gòu)得PhOH-31至PhOH-39。
實(shí)施例104
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-31制備化合物X-1。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.42(m，6H)，7.18(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.63(d，1H)，6.20(s，1H)。
實(shí)施例105
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br R1＝H，4′-F，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl-5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl R4＝H R5＝H，Me，Ph 表10列出的其余化合物X可按照與實(shí)施例28相同的方式制備。
實(shí)施例106
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br R1＝H，4′-F，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl-5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl R4＝H R5＝H，Me，Ph 表10列出的化合物Xa可按照與實(shí)施例42相同的方式制備。
表11 2-苯并三唑類似物
化合物XI和XIa 14.2-苯并三唑-2-基-苯酚
從不同商業(yè)來源購(gòu)得PhOH-40至PhOH-44。
實(shí)施例107
硝基苯胺(138.13g)與500mL濃HCl混合，并攪拌數(shù)分鐘。當(dāng)所有苯胺溶解時(shí)，溶液冷卻至室溫，用水(300mL)稀釋，然后，于0℃滴加NaNO2(69g)在250mL水中的溶液。溶液變?yōu)橥该鞯狞S色溶液。于0℃，向含80gNaOH的苯酚(128.5g)水(800mL)溶液中緩慢加入重氮鹽溶液。添加完畢，反應(yīng)混合物靜置數(shù)小時(shí)，形成黑色沉淀，過濾。將固體溶解于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。溶液濃縮，得到133.5g硝基偶氮苯酚產(chǎn)物，為淡黃色固體。母液再次濃縮，得到另65g硝基偶氮苯酚產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.98(s，1H)，8.20-7.05(m，7H)。
硝基偶氮苯酚(40g)，硫脲二氧化物(30g)，500mL NaOH溶液(4N)和500mL乙醇的混合物于80℃攪拌0.5小時(shí)，然后加入15g硫脲二氧化物。該溶液再攪拌1小時(shí)，用冰水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用無水Na2SO4干燥。溶液濃縮，得到21gPhOH-45，為白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，8.40-7.15(m，7H)。
實(shí)施例108
按照與實(shí)施例107相同的方式，由苯酚SXI-3制備化合物PhOH-46。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.78(s，1H)，8.71-7.23(m，7H)。
實(shí)施例109
按照與實(shí)施例107相同的方式，由SXI-1和SXI-4制備PhOH-47。
15.合成表11中的化合物XI和XIa 按照對(duì)合成化合物I-X和Ia-X所述相同方式制備化合物XI和Xia。
實(shí)施例11O
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-6和PhOH-40制備化合物XI-1。1H-NMR(d-DMSO，400MHz)δ8.15(m，2H)，7.63(d，1H)，7.57(m，3H)，7.40(m，4H)，7.20(d，1H)，6.15(s，1H)，2.38(s，3H)。
實(shí)施例111
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-40制備化合物XI-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(2H，dd，J＝6.6，3.2Hz)，7.72(2H，d，J＝6.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝24Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.51(2H，dd，J＝6.6，3.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，616(1H，s)，2.40(3H，s)。
實(shí)施例112
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-40制備化合物XI-5。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝3.2，0.8Hz)，7.50(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.41-7.44(2H，m)，7.34-7.37(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，5.92(1H，s)，2.32(3H，s)。
實(shí)施例113
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-11和PhOH-40制備化合物XI-6。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(br，1H)，8.0-6.90(m，11H)，5.90(s，1H)。
實(shí)施例114
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-4和PhOH-40制備化合物XI-8。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(m，3H)，7.54-7.46(m，7H)，7.12(d，1H)，6.96(d，1H)，5.84(s，1H)，2.35(s，3H)。
實(shí)施例115
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-41制備化合物XI-14。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.10-7.15(m，11H)，6.0(s，1H)，1.70(s，2H)，1.32(s，6H)，0.68(s，9H)。
實(shí)施例116
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-11和PhOH-45制備化合物XI-24。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ13.58(s，1H)，8.06-7.33(m，11H)，6.25(s，1H)。
實(shí)施例117
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-42制備化合物XI-38。
實(shí)施例118
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-42制備化合物XI-41。
實(shí)施例119
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-46制備化合物XI-47。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.22-7.45(m，11H)，6.42(s，1H)。
實(shí)施例120
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-46制備化合物XI-50。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.20-7.40(m，11H)，6.229s，1H)。
實(shí)施例121
按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-11和PhOH-46制備化合物XI-51。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.22-7.45(m，11H)，6.40(s，1H)。
實(shí)施例122
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et R1＝H，4′-t-octyl，4′-tBu.4′-Me，4′-Cl，4′-Br，2′，4′-di-t-Bu，4′-CF3 R4＝H，2″-Cl 按照與實(shí)施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-X制備其余的XI。
實(shí)施例123
按照與實(shí)施例42相同的方式，由SXI-5制備XIa-5。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.58(1H，s)，7.51(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.36(3H，t，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，2.38(3H，s)，1.78(3H，s)。
實(shí)施例124
按照與實(shí)施例42相同的方式，由SXI-6制備XIa-6。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.00-6.98(m，11H)，2.32(s，3H)，1.70(s，3H)。
實(shí)施例125
按照與實(shí)施例42相同的方式，由SXI-7制備XIa-8。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ13.41(br，1H)，8.03(m，2H)，7.58(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.32(m，2H)，7.19(m，3H)，6.93(d，1H)，2.35(s，3H)，1.67(s，3H)。
實(shí)施例126
按照與實(shí)施例42相同的方式，由SXI-8制備XIa-24。
實(shí)施例127
按照與實(shí)施例42相同的方式，由SXI-10制備XIa-51。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.10-7.22(m，11H)，2.42(s，3H)，1.70(s，3H)。
實(shí)施例128
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et R1＝H，4′-t-octyl，4′-tBu，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，2′，4′-di-t-Bu，4′-CF3 R4＝H，2″-Cl 按照與實(shí)施例42相同的方式，由SXI-11制備其余的XIa-X。
16.對(duì)映體分離 按照與第4部分和實(shí)施例49至實(shí)施例62的相同方式，可獲得化合物XI和XIa的對(duì)映體。
實(shí)施例129
通過手性HPLC拆分外消旋XI-24，得到(+)-XI-24和(-)-XI-24。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)是20％iPrOH-80％己烷-O.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-XI-24RT 4.60分鐘。(-)-XI-24RT 5.11分鐘。
實(shí)施例130
通過手性HPLC拆分外消旋XIa-8，得到(+)-XIa-8和(-)-XIa-8。HPLC方法和條件，包括使用的洗脫劑，溶劑流速和檢測(cè)波長(zhǎng)是25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-XIa-8RT 4.75分鐘。(-)-XIa-8RT 6.05分鐘。
表12 2-雜-芳基類似物
化合物XII和XIIa 17.2-雜-芳基-苯酚
按照引證文獻(xiàn)的方法制備PhOH-48至PhOH-55。
18.2-雜-芳基苯胺
PhNH2-2至PhNH2-7可從不同商業(yè)來源購(gòu)得，或按照引證文獻(xiàn)的方法制備。
19.合成表12中的化合物XII和XIIa 按照對(duì)合成化合物I-X和Ia-X所述的相同方式，由SBr-X和PhOH-48至PhOH-55以及由SBr-X和PhNH2-2至PhNH2-7制備XII-X和XIIa-X。
表13 氮雜-苯并噁唑和氮雜-苯并噻唑類似物
化合物XIII 20.合成氮雜-苯并噁唑和氮雜-苯并噻唑苯酚和苯胺 用于制備化合物XIII的氮雜-苯并噁唑和氮雜-苯并噻唑苯酚和苯胺可按照在過程II說明的合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚的相同方式制備，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
過程7 合成氮雜-苯并噁唑和氮雜-苯并噻唑苯酚和苯胺
Y＝O，S T＝CR4，CH，N；U＝CR4，，CH，N；V＝CR4，CH，N；W＝CR4，CH，N； R1≈H，4′-Cl，4′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF，3′，4′-dlOMe，′4-CF3 R4≈H，halo，haloalkyl，alkyl，Oalkyl etc.
PhOH-56至PhOH-66可按照過程7，由易得的氮雜-2-氨基-苯酚和氮雜-2-氨基-苯硫酚制備。

PhNH2-8到PhNH2-18可按照過程7，由易得的氮雜-2-氨基-苯酚和氮雜-2-氨基-苯硫酚制備。
21.合成表13的化合物XIII 化合物XIII可按對(duì)合成化合物I-X和Ia-x所述的相同方式，用SBr-X和PhOH-56到PhOH-66和用SBr-X和PhNH2-8到PhNH2-18制備。
表14前藥
化合物XIV 22.合成表14列出的化合物XIV-X 按照與實(shí)施例28步驟A中所述的相同方式，由SBr-14，15，16，17和18以及PhOH-X制備表14列出的化合物XIV-X?；蛘撸凑张c實(shí)施例136至138所述的相同方式，由相應(yīng)的酸的酯化制備。
實(shí)施例131
500mL三口圓底燒瓶配備連接到酸滌氣器的高效冷凝器，機(jī)械攪拌棒，置于氬氣下。投入4-氯苯基乙酸SI-5(99.9g，0.50mole)，隨后加入亞硫酰氯(50.0mL(81.6g)，0.68mole)。冷凝器用4℃水冷卻?；旌衔锛訜嶂羶?nèi)部溫度為55-60℃。當(dāng)內(nèi)部溫度在45分鐘內(nèi)上升到55-60℃時(shí)，觀察到氣體放出，固體溶解?；旌衔镉?5-60℃攪拌45分鐘。加入溴(33.0mL(102.4g)，0.65mole)，混合物保持在55-60℃達(dá)18小時(shí)。然后，內(nèi)部溫度在1.5小時(shí)內(nèi)上升到80-85℃，繼續(xù)加熱18小時(shí)(根據(jù)其他操作，6-7小時(shí)后反應(yīng)完全)。混合物冷卻至20-25℃，加入無水二氯甲烷(500mL)。在另一個(gè)燒瓶中，于氬氣氛中投入2-乙?；掖及?190mL(213g)，2.07mole)和無水二氯甲烷(500mL)，混合物冷卻至2.8℃。在該混合物中加入酰鹵溶液，加入速度為能保持內(nèi)部溫度低于21℃(注意放熱)。加入完畢(約20分鐘)，混合物在冷卻浴中攪拌0.5小時(shí)，此時(shí)，內(nèi)部溫度為4.8℃。將該混合物小心加入到1.5L含碳酸氫鈉(148g，1.8mole)的水中，加入速度應(yīng)使起泡沫和緩。加入終點(diǎn)時(shí)(15分鐘)pH為7，由pH紙測(cè)定。分批加入硫代硫酸鈉(18.7g，0.12mole)，觀察到氣體放出。通用Pexoxid 100(quantifix)試紙測(cè)試，發(fā)現(xiàn)此時(shí)不存在溴。然后，將兩層在分液漏斗中進(jìn)行分配(100mL二氯甲烷用于轉(zhuǎn)移)，有機(jī)相用250mL水萃取，用硫酸鎂(17g)干燥，過濾。濾餅用二氯甲烷(150mL)洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和高真空抽吸，提供一種油，在100mL己烷∶乙酸乙酯(70∶30)中形成漿狀物。再加入己烷(300mL)直到在兩相混合物的上層形成白色。激烈攪拌提供固體，從上清液過濾出該固體，得到粗(2-乙酰胺基乙基)-4-氯苯基溴乙酸酯SBr-14(147g)，為淡褐色固體。
實(shí)施例132
按照與實(shí)施例131所述相同的方式制備SBr-15，16，17和18。
實(shí)施例133
按照與實(shí)施例28步驟A所述相同的方式，由SBr-14和PhOH-6制備化合物XIV-1。
實(shí)施例134
按照與實(shí)施例28步驟A所述相同的方式，由SBr-15和PhOH-6制備化合物XIV-2。
實(shí)施例135
按照與實(shí)施例28步驟A所述相同的方式，由SBr-15和PhOH-2制備化合物XIV-11。
23.制備對(duì)映體 按照實(shí)施例136，實(shí)施例137和實(shí)施例138，由相應(yīng)的對(duì)映體純的酸，經(jīng)酯化獲得化合物XIV-X的對(duì)映體?；蛘?，按第4部分所述手性HPLC分離，由(+/-)外消旋混合物獲得。
實(shí)施例136
I-367(11.74g，ee＞99.9％)，N-乙?；掖及?13.51g)和TsOH一水合物(0.25g)在甲苯(200mL)中的混合物用Dean-Stark裝置回流過夜。反應(yīng)混合物濃縮至干，加入水，產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過濾，用水洗滌，得到灰白色固體，從iPrOH-己烷中重結(jié)晶，得到對(duì)映體1，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.33(s，1H)，8.13(d，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.65(m，6H)，7.48(m，2H)，7.30(d，1H)，6.48(s，1H)，4.16(m，1H)，4.02(m，1H)，3.27(m，1H)，3.18(m，1H)，1.69(s，3H)。
實(shí)施例137
I-367(5.87g，ee＞99.9％)，EtOH(150mL)和TsOH一水合物(0.125g)的混合物回流過夜。反應(yīng)混合物濃縮，得到對(duì)映體2，為白色固體。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.65(m，5H)，7.48(m，2H)，7.30(d，1H)，6.48(s，1H)，4.08(m，2H)，1.02(m，3H)。
實(shí)施例138
于0℃，向(+)-I-367(1.1546g，2.58mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.3597g，2.60mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(0.30mL，2.70mmol)。于0℃攪拌40分鐘，反應(yīng)混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀釋。有機(jī)層用NH4Cl水溶液/H2O，然后鹽水/水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過色譜用EtOAc/己烷(10％至30％)純化，得到對(duì)映體3(1.0211g，74％)，為白色固體。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL樣品溶液注入25cm×4.6mmRegis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱，以1.5mL/min流速的(3/97/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，對(duì)映體3在12.3分鐘洗脫，I-368(-異構(gòu)體)的相應(yīng)前藥酯在13.1分鐘洗脫(近似保留時(shí)間)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(1H，s)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.81(1H，m)，7.69(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(2H，m)，7.46(1H，m)，7.39(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(1H，s)，4.93(1H，d，J＝15.6Hz)，4.58(1H，d，J＝15.6Hz)，4.14(2H，m)，1.67(3H，t，J＝7.2Hz)ppm。
實(shí)施例139
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由139-S1和139-S2制備化合物139。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20-7.22(m，12H)，6.50(s，1H)。
實(shí)施例140
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由140-S1和140-S2制備化合物140。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-6.92(m，11H)，5.95(s，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)。
140的兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O210/100，25cm×21.1mm.流動(dòng)相30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例141
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由141-S1和141-S2制備化合物141。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(br，1H)，8.08-6.93(m，11H)，6.11(s，1H)，3.75(s，3H)。
141的兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O2 10/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例142
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由142-S1和142-S2制備化合物142。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20-6.93(m，11H)，6.11(s，1H)，3.75(s，3H)。
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例143
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由143-S1和143-S2制備化合物143。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38-6.95(m，11H)，6.26(s，1H)，3.75(s，3H)。
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例144
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由144-S1和144-S2制備化合物144。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25-7.16(m，11H)，6.23(s，1H)。
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例145
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由145-S1和145-S2制備化合物145。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.6(1H，br，COOH)，8.25(1H，d，J＝2.8Hz)，8.21(1H，t，J＝2.0Hz)，7.88-7.90(1H，m)，7.79-7.83(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.60-7.62(1H，m)，7.41-7.50(3H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2 Hz)，6.24(1H，s)ppm。
實(shí)施例146
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由146-S1和146-S2制備化合物146。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.7(1H，br，COOH)，8.42(1H，s)，8.25(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.2Hz)，7.73(1H，d，J＝7.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.51(4H，m)，6.38(1H，s)ppm。
實(shí)施例147
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由147-S1和147-S2制備化合物147。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.5(1H，br，COOH)，8.16(1H，s)，7.85-7.87(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝3.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.39-7.49(3H，m)，7.13-7.21(2H，m)，6.08(1H，s)，3.80(3H，s)ppm。
實(shí)施例148
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由148-S1和148-S2制備化合物148。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.5(1H，br，COOH)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.86-7.88(1H，m)，7.81-7.83(1H，m)，7.65-7.75(5H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.23(1H，d，J＝9.6Hz)，6.18(1H，s)ppm。
實(shí)施例149
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由149-S1和149-S2制備化合物149。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.7(1H，br，COOH)，8.41(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝7.2Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39-7.51(3H，m)，6.33(1H，s)ppm。
實(shí)施例150
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由150-S1和150-S2制備化合物150。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.5(1H，br，COOH)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，7.69-7.88(7H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.2 Hz)，6.17(1H，s)ppm。
實(shí)施例151
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由151-S1和151-S2制備化合物151。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.4(1H，br，COOH)，7.83-7.85(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.66-7.72(4H，m)，7.62(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40-7.47(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，6.01(1H，s)，3.81(3H，s)ppm。
實(shí)施例152
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由152-S1和152-S2制備化合物152。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.6(1H，br，COOH)，8.22(1H，s)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.88-7.90(1H，m)，7.81-7.83(1H，m)，7.67-7.71(2H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.41-7.49(3H，m)，7.23(1H，d，J＝9.2 Hz)，6.24(1H，s)ppm。
實(shí)施例153
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由153-S1和153-S2制備化合物153。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，3H)，7.45-7.42(m，4H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，1.28(s，9H)。
實(shí)施例154
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由154-S1和154-S2制備化合物154。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(m，1H)，7.73(m，3H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.38(m，1H)，7.15(m，2H)，5.96(s，1H)。
實(shí)施例155
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由155-S1和155-S2制備化合物155。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(m，1H)，7.76(m，3H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.44(m，2H)，7.17(m，2H)，6.03(s，1H)。
實(shí)施例156
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由156-S1和156-S2制備化合物156。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.71(m，2H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.20(m，2H)，6.26(s，1H)。
實(shí)施例157
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由157-S1和157-S2制備化合物157。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79-7.74(m，4H)，7.48-7.38(m，5H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(s，1H)。
實(shí)施例158
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由158-S1和158-S2制備化合物158。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.79(m，4H)，7.58(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，6.20(s，1H)。
實(shí)施例159
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由159-S1和159-S2制備化合物159。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.83-7.71(m，5H)，7.48(m，2H)，7.26(d，J＝9.6Hz，1H)，6.38(s，1H)。
實(shí)施例160
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由160-S1和160-S2制備化合物160。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，7.84(m，1H)，7.76(m，1H)，7.63(m，3H)，7.47-7.40(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，7.01(m，2H)，5.89(s，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)。
實(shí)施例161
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由161-S1和161-S2制備化合物161。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(m，1H)，7.85(m1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，2H)，7.50-7.41(m，4H)，7.21(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝9.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.80(s，3H)。
實(shí)施例162
酯162-S1(205mg，0.42mmol)，4-氟苯基硼酸(71mg，0.51mmol)，Pd(OAc)2(19mg，0.084mmol)，2M Na2CO3(0.42mL)在DMF(9mL)中的混合物于室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜?；旌衔镉肊tOAc稀釋，過濾，用鹽水洗滌，干燥，濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 5∶1)，得到酯162-S3，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.83(m，3H)，7.74(m，2H)，7.59(m，2H)，7.45(m，2H)，7.28(m，3H)，6.38(s，1H)，4.13(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。
在上述酯(90mg)的THF/MeOH(3mL/3 mL)溶液中加入1M LiOH溶液(1mL)。產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，用1N HCl水溶液終止反應(yīng)，濃縮除去有機(jī)溶劑。在殘余物中加入水。將形成的固體濾出，用水洗滌，干燥，得到酸162(82mg)，為白色固體。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.78(m，5H)，7.74(m，2H)，7.57(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，6.23(s，1H)。
實(shí)施例163
按照與實(shí)施例162所述相同的方式，由163-S1和163-S2制備化合物163。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.79-7.74(m，5H)，7.49-7.36(m，5H)，7.29(m，3H)，6.16(s，1H)。
實(shí)施例164
164-S1(0.7g)，2-氨基-3-羥基-吡啶(0.45g)和PPA(9.0g)的混合物于175℃在氮?dú)庀录訜?小時(shí)。然后將混合物倒入水中，通過加入飽和NaHCO3水溶液堿化。產(chǎn)生的混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到苯酚164-S2，為淡黃色固體(265mg)。通過從MeOH重結(jié)晶獲得純產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，8.58(m，1H)，8.29(m，1H)，8.01((d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)。
上述苯酚164-S2(109mg)，溴化物164-S3(121mg)，Cs2CO3(172mg)在DMF中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉蔑柡蚇H4Cl水溶液終止反應(yīng)，用Et2O萃取。有機(jī)層干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 5∶1)，得到酯164-S4，為無色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(m，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.76(m，2H)，7.47-7.42(m，4H)，7.38(m，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，5.78(s，1H)，3.72(s，3H)。
于0℃向上述酯(40mg)在THF/MeOH(3mL/3mL)中的溶液加入0.08MLiOH溶液(1.5mL)。產(chǎn)生的混合物于0℃攪拌4小時(shí)，用0.5N HCl水溶液終止反應(yīng)，濃縮。殘余物用EtOAc萃取，將有機(jī)層干燥和濃縮。通過快速柱純化(5％至20％的iPrOH的己烷溶液，含0.1％TFA)，得到酸164，為白色固體(22mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.57(m，2H)，7.45-7.38(m，5H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(s，1H)。
實(shí)施例165
按照與實(shí)施例42所述相同的方式，由165-S1制備化合物165。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-7.22(m，11H)，1.80(s，3H)。
實(shí)施例166
按照與實(shí)施例42所述相同的方式，由166-S1制備化合物166。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79(m，1H)，7.74(m，2H)，7.69(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.51-7.32(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，1.95(s，3H)。
實(shí)施例167
按照與實(shí)施例42所述相同的方式，由167-S1制備化合物167。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.12(m，H)，7.99(m，1H)，7.81(m，1H)，7.73-7.63(m，4H)，7.46(m，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，1.92(s，3H)。
實(shí)施例168
按照與實(shí)施例42所述相同的方式，由168-S1制備化合物168。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3 1(s，1H)，8.12(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.79(m，1H)，7.74(m，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，6.89(d， J＝8.8 Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.40(m，1H)，0.59(t，J＝6.8Hz，3H)。
實(shí)施例169
按照與實(shí)施例42所述相同的方式，由169-S1制備化合物169。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.65(m，1H)，7.49(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.17(d，J＝9.6Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.72(m，2H)，6.54(m，2H)，3.75(d，J＝15.2Hz，1H)，3.54(d，J＝14.4Hz，1H)。
實(shí)施例170
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 210/100柱。柱用(50/50/0.1)iPrOH/己烷/0.1％TFA，以30mL/min的流速洗脫。
實(shí)施例171
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
實(shí)施例172
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
實(shí)施例173
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
實(shí)施例174
(+)-174(1.80g，4.02mol)在約100mL CH3CN中的懸浮液加熱直到變?yōu)橥该魅芤?，然后冷卻至室溫。加入NaOH(2N，2.01mL，4.02mmol)水溶液，真空下除去溶劑。殘余物溶解于水，凍干，得到要求的鈉鹽(1.87g)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(1H，s)，8.04-8.07(2H，m)，7.81(1H，m)，7.72(1H，m)，7.59(3H，m)，7.45(2H，m)，7.12(1H，d，J＝9.2Hz)，5.51(1H，s)ppm。
實(shí)施例174A
向2-氨基苯酚(10.64g，0.0975mol)和Et3N(14.24mL，0.102mol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液于0℃滴加2，5-二氟-苯甲酰氯174A-S1(16.39g，0.093mol)。產(chǎn)生的混合物于0℃至室溫?cái)嚢柽^夜，用EtOAc洗滌，用1N HCl和水稀釋。有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗174A-S2，為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.52(d，J＝8.0Hz)，8.0-6.79(m，7H)。
在上述粗產(chǎn)物174A-S2在甲苯(300mL)中的懸浮液中加入pTsOH一水合物(5.0g)。產(chǎn)生的懸浮液于120℃用Dean-Stark冷凝器回流16小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至室溫。真空濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到174A-S3(18.73g，兩步87％)，為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(m，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.56(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)。
在174A-S4(1.88g，12.32mmol)的DMF(30 mL)溶液中于0℃加入NaH(0.96g，24.03mmol)。產(chǎn)生的混合物溫?zé)嶂潦覝兀谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入174A-S3(2.85g，12.32mmol)的DMF(20mL)溶液，產(chǎn)生的混合物于50℃加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用冷的2N HCl溶液終止反應(yīng)，用EtOAc萃取。有機(jī)層用H2O洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物從Et2O重結(jié)晶，得到174A，為綠色固體(1.2g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(br，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.77-7.72(m，3H)，7.48-7.37(m，6H)，7.24(m，1H)，6.19(s，1H)。
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例174B
按照與實(shí)施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174B-S1制備化合物174B。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(br，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.81-7.78(m，3H)，7.48-7.41(m，5H)，7.24(m，1H)，6.15(s，1H)。
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例174C
按照與實(shí)施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174C-S1制備化合物174C。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(m，1H)，7.86(m，1H)，7.67(m，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，3H)，7.38(m，2H)，7.13(m，1H)，6.81(m，1H)，5.62(s，1H)。
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例174D
按照與實(shí)施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174D-S1制備化合物化174D。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.86(m，2H)，7.66(m，1H)，7.55-7.46(m，4H)，7.37-7.33(m，2H)，7.15(m，1H)，6.82(m，1H)，6.18(s，1H)。
兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例174E
按照與實(shí)施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174F-S1制備化合物174F。
實(shí)施例175
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由175-S1和175-S2制備化合物175。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.4(1H，br，COOH)，8.80(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86-7.88(2H，m)，7.78-7.82(3H，m)，7.60(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.55(1H，s)，7.43-7.75(5h，m)，7.39(1H，tt，J＝7.2，1.2Hz)，6.21(1H，s)ppm。
實(shí)施例176
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由176-S1和176-S2制備化合物176。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(1H，s)，8.41(1H，s)，8.09(2H，t，J＝8.2Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.77-7.80(2H，m)，7.73(1H，t，J＝7.6Hz)，7.61(1H，td，J＝6.8，1.2Hz)，7.58(1H，s)，7.45-7.52(3H，m)，6.43(1H，s)ppm。
實(shí)施例177
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由177-S1和177-S2制備化合物177。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.5(1H，br，COOH)，8.00-8.06(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.51-7.54(4h，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，6.07(1H，s)ppm。
實(shí)施例178
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由178-S1和178-S2制備化合物178。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-8.06(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.47(1H，m)，7.35-7.37(3H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，6.13(1H，s)ppm。
實(shí)施例179
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由179-S1和179-S2制備化合物179。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-8.06(2H，m)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.62(1H，m)，7.48-7.54(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26-7.32(2H，m)，6.13(1H，s)ppm。
實(shí)施例180
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由180-S1和180-S2制備化合物180。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97-8.02(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.71-7.73(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.55(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，6.28(1H，s)ppm。
實(shí)施例181
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由181-S1和181-S2制備化合物181。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-8.06(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.27-7.31(3H，m)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，6.03(1H，s)ppm。兩種對(duì)映體通過手性HPLC分離，于室溫使用25cm×21.1mmRegis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。柱用(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA，以30mL/min的流速洗脫。在220nm檢測(cè)。(+)-181在4.0-5.3分鐘洗脫，(-)-18I在5.8-7.1分鐘洗脫。
實(shí)施例182
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由182-S1和182-S2制備化合物182。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.5(1H，br，COOH)，8.04(2H，q，J＝3.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.52-7.54(4h，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝9.6Hz)，6.09(1H，s)ppm。
實(shí)施例183
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由183-S1和183-S2制備化合物183。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.3(1H，br，COOH)，8.02(2H，q，J＝3.2Hz)，7.48-7.52(4h，m)，7.32-7.35(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，5.86(1H，s)，3.77(3H，s)ppm。
實(shí)施例184
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由184-S1和184-S2制備化合物184。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.38(m，2H)，7.29(m，4H)，6.04(s，1H)。
實(shí)施例185
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由185-S1和185-S2制備化合物185。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(m，2H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74-7.66(m，4H)，7.60-7.51(m，3H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(s，1H)。
實(shí)施例186
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由186-S1和186-S2制備化合物186。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(m，2H)，7.94(d，J＝2.8 Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.48(s，1H)，7.39-7.30(m，4H)，6.15(s，1H)。
實(shí)施例187
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由187-S1和187-S2制備化合物187。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.67(m，1H)，7.57(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(m，3H)，7.17(m，1H)，5.94(s，1H)，1.30(s，9H)。
實(shí)施例188
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由188-S1和188-S2制備化合物188。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.69(m，4H)，7.54(m，2H)，7.44(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，5.91(s，1H)，1.39(s，9H)。
實(shí)施例189
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由189-S1和189-S2制備化合物189。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.0(m，2H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.34(m，4H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，5.97(s，1H)。
實(shí)施例190
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由190-S1和190-S2制備化合物190。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.52(m，2H)，7.36(m，2H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.2和9.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，3.79(s，3H)。
實(shí)施例191
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由191-S1和191-S2制備化合物191。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.54(m，2H)，7.42(m，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.82(s，1H)，3.79(s，3H)，1.38(s，9H)。
實(shí)施例192
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由192-S1和192-S2制備化合物192。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.36(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，1.30(s，9H)。
實(shí)施例193
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由193-S1和193-S2制備化合物193。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(m，2H)，7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.31(m，5H)，5.99(s，1H)，1.21(s，9H)。
實(shí)施例194
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由194-S1和142-S2制備化合物194。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.65(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.30(m，4H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，5.89(s，1H)，1.30(s，9H)，1.23(s，9H)。
實(shí)施例195
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由195-S1和195-S2制備化合物195。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，5H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.8和9.6Hz，1H)，5.87(s，1H)，3.77(s，3H)。
實(shí)施例196
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由196-S1和196-S2制備化合物196。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(m，2H)，7.97(d，J＝2.8 Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.36(m，2H)，7.31(m，4H)，7.24(d，J＝3.2Hz，1H)，5.99(s，1H)，1.22(s，9H)。
實(shí)施例197
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由197-S1和197-S2制備化合物197。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(m，1H)，7.98(m，2H)，7.67(m，4H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(s，1H)。
實(shí)施例198
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由198-S1和198-S2制備化合物198。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.0-7.0(m，16H)，6.0(s，1H)，2.26(s，3H)。
實(shí)施例199
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由199-S1和199-S2制備化合物199。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-7.33(m，11H)，6.24(s，1H)。
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，8％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例200
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由200-S1和200-S2制備化合物200。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.28(m，16H)，6.09(s，1H)。
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例201
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由201-S1和201-S2制備化合物201。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.16(m，11H)，5.94(s，1H)，3.78(s，3H)。
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例202
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由202-S1和202-S2制備化合物202。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.16(m，11H)，6.08(s，1H)，3.78(s，3H)。
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，8％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例203
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由203-S1和203-S2制備化合物203。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-7.16(m，11H)，5.94(s，1H)，3.78(s，3H)。
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例204
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由204-S1和204-S2制備化合物204。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17-7.29(m，12H)，6.20(s，1H)。
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，10％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例205
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由205-S1和205-S2制備化合物205。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-7.27(m，12H)，5.96(s，1H)。
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流動(dòng)相30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例206
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由206-S1和206-S2制備化合物206。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.29(m，11H)，6.01(s，1H)。
實(shí)施例206A
按照與實(shí)施例28所述相同的方式，由206 A-S1和206A-S2制備化合物206A。
實(shí)施例207
按照與實(shí)施例42相同的方式，由207-S1制備化合物207。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.08(m，11H)，1.76(s，3H)。
通過手性HPLC分離207的兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流動(dòng)相8ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例208
按照與實(shí)施例42相同的方式，由208-S1制備化合物208。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-7.03(m，16H)，1.72(s，3H)。
由HPLC分離兩種對(duì)映體。柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm.流動(dòng)相30ml/min，8％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例209
按照與實(shí)施例42相同的方式，由209-S1制備化合物209。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.7(1H，br，COOH)，8.05(2H，q，J＝2.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.8 Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，1.72(3H，s)ppm。
實(shí)施例210
按照與實(shí)施例42相同的方式，由210-S1制備化合物210。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.4(1H，br，COOH)，8.01(2H，q，J＝2.8Hz)，7.49-7.52(2H，m)，7.35-7.37(3H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，3.79(3H，s)，1.56(3H，s)ppm。
實(shí)施例211
按照與實(shí)施例42相同的方式，由211-S1制備化合物211。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.7(1H，br，COOH)，8.03-8.06(3H，m)，7.75(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.32-7.35(2H，m)，6.98(1H，d，J＝9.2Hz)，1.72(3H，s)ppm。
實(shí)施例212
按照與實(shí)施例42相同的方式，由212-S1制備化合物212。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.0(m，2H)，7.81(m，1H)，7.54(m，3H)，7.34(m，2H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(m，3H)，1.62(s，3H)。
實(shí)施例213
按照與實(shí)施例42相同的方式，由213-S1制備化合物213。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.0(m，2H)，7.95(m，1H)，7.69-7.61(m，5H)，7.53(m，3H)，1.82(s，3H)。
實(shí)施例214
按照與實(shí)施例42相同的方式，由214-S1制備化合物214。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(m，2H)，7.76(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.41(m， 2H)，7.26(m，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，1.72(s，3H)。
實(shí)施例215
按照與實(shí)施例42相同的方式，由215-S1制備化合物215。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(m，2H)，7.51(m，1H)，7.32(d，J＝2.8Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.14(m，4H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(s，3H)，1.57(s，3H)。
實(shí)施例216
按照與實(shí)施例42相同的方式，216-S1制備化合物216。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(m，1H)，8.09(m，2H)，7.95(m，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，4H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，1.82(s，3H)。
實(shí)施例217
按照與實(shí)施例42相同的方式，由217-S1制備化合物217。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(m，2H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.22(m，2H)，7.17(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.30(s，9H)，1.19(s，9H)。
實(shí)施例218
按照與實(shí)施例42相同的方式由218-S1制備化合物218。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(m，2H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.48(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(m，2H)，1.60(s，3 H)，1.21(s，9H)。
實(shí)施例219
按照與實(shí)施例42相同的方式，由219-S1制備化合物219。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(m，2H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.18(m，2H)，7.04(m，3H)，1.58(s，3H)，1.12(s，9H)。
實(shí)施例220
通過手性HPLC分離220的兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)以30mL/min流速洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解在流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注入到25cm×4.6mm RegisTechnologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。
實(shí)施例221
按照與實(shí)施例220相同的方式，由221制備220化合物(+)-221和(-)-221。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18-7.25(m，11H)，1.72(s，3H)。
實(shí)施例222
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)以30mL/min流速洗脫。于220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在3.8-4.7分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在5.1-6.1分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注入25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在4.7分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在6.6分鐘洗脫。
實(shí)施例223
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在3.6-4.8分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在5.5-6.9分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在5.0分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在7.1分鐘洗脫。
實(shí)施例224
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在3.6-4.6分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在5.1-6.0分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以有1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在4.6分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在6.4分鐘洗脫。
實(shí)施例225
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在4.8-6.2分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在7.3-9.2分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在6.0分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在9.5分鐘洗脫。
實(shí)施例226
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速進(jìn)行洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在4.5-5.5分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在6.6-7.3分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在5.7分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在8.6分鐘洗脫。
實(shí)施例227
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用(10/90/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速進(jìn)行洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在4.8-5.5分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在6.1-6.9分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在4.9分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在6.5分鐘洗脫。
實(shí)施例228
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用(10/90/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速進(jìn)行洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在4.7-5.3分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在6.2-6.9分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在4.9分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在6.8分鐘洗脫。
實(shí)施例229
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。該柱用(5/95/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速進(jìn)行洗脫。在220nm進(jìn)行檢測(cè)。一種對(duì)映體在6.2-7.2分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在7.6-8.6分鐘洗脫。對(duì)映體的手性HPLC分析在λ＝220nm進(jìn)行，通過將10μL溶解于流動(dòng)相的約0.5mg/mL的樣品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流動(dòng)相。這些條件下，一種對(duì)映體在4.1分鐘洗脫，另一種對(duì)映體在5.0分鐘洗脫。
實(shí)施例230
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。(+)-對(duì)映體RT 3.92 min.[α]d＝+7.9，丙酮中。(-)-對(duì)映體RT 5.0min。
實(shí)施例231
攪拌下，向231(1.05g，2.77mol，98％ee)在約10mL的THF中的溶液加入2N NaOH水溶液(1.384mL，2.77mmol)，然后用庚烷(50mL)稀釋。真空除去溶劑后，殘余物溶解于5mL THF，然后用30mL庚烷稀釋。真空除去THF和大部分庚烷后，過濾出產(chǎn)生的白色沉淀，并用庚烷洗滌兩次，得到需要的鈉鹽(1.06g，96％，98+％ee)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.79(1H，d，J＝2.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.51(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.2Hz)，7.11(3H，m)，5.26(1H，s)ppm。
實(shí)施例232
按照與實(shí)施例231相同的方式，制備化合物232M的不同的鹽。
實(shí)施例233
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件15％iPrOH-85％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT4.0分鐘。另一種對(duì)映體RT 4.8分鐘。
實(shí)施例234
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件8％iPrOH-92％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT5.8分鐘。另一種對(duì)映體RT6.4分鐘。
實(shí)施例235
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件15％iPrOH-85％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT4.5分鐘。另一種對(duì)映體RT 5.3分鐘。
實(shí)施例236
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件15％iPrOH-85％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT4.0分鐘。另一種對(duì)映體RT 5.0分鐘。
實(shí)施例237
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 3.5分鐘。另一種對(duì)映體RT 4.2分鐘。
實(shí)施例238
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 4.2分鐘。另一種對(duì)映體RT 5.3分鐘。
實(shí)施例239
攪拌239-S1(6.6g)，239-S2(5.06g)與Cs2CO3(12g)在CH3CN中的混合物12小時(shí)。過濾出鹽。濾液濃縮，用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到239-S3(3.2g)，為無色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.26(m，11H)，6.11(s，1H)，3.49(d，2H)。

239-S3(2.0g)，Bu3SnN3(1.7mL)在THF中的溶液回流過夜，然后濃縮，并用1NHCl處理。該溶液用乙酸乙酯萃取，干燥和濃縮。用色譜法純化(乙酸乙酯)，得到239(0.64g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-7.15(m，11H)，6.86(s，1H)。
實(shí)施例240
于60℃攪拌240-S1(1.1g)，CDI(0.56g)在THF中的溶液0.5小時(shí)。冷卻后，加入磺酰胺(0.33g)和DBU(0.65mL)。反應(yīng)混合物攪拌過夜，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用HCl(0.5N)洗滌，干燥。除去溶劑，殘余物通過色譜法純化(乙酸乙酯)，得到240(1.16g)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.92(s，1H)，8.23-6.88(m，12H)，5.85(s，1H)，3.32(s，3H)。
實(shí)施例241
按照與實(shí)施例240相同的方式，由241-S1制備化合物241。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.57(s，1H)，8.24-6.93(m，12H)，5.89(s，1H)，4.22(m，2H)。
實(shí)施例242
按照與實(shí)施例240相同的方式，由242-S1制備化合物242。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.77(s，1H)，8.23-6.90(m，12H)，5.89(s，1H)，3.46(m，2H)，1.32(t，3H)。
實(shí)施例243
按照與實(shí)施例240相同的方式，由243-S1制備化合物243。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.77(s，1H)，8.23-6.90(m，12H)，5.85(s，1H)，3.42(m，2H)，1.80(m，2H)，0.98(t，3H)。
實(shí)施例244
酸244-S1(3.0g)，SOCl2在甲苯中的混合物回流2小時(shí)，濃縮。殘余物用THF稀釋，于0℃將該溶液滴加到銨溶液(28N，60mL)中。過濾收集白色沉淀物，為需要的產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(br，1H)，8.05-6.96(m，12H)，5.71(s，1H)，5.63(br，1H)。
實(shí)施例245
按照與實(shí)施例28相同的方式，由245-S1和245-S2制備化合物245。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.35(m，7H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(s，1H)。
過程8.合成2-吡唑苯酚
實(shí)施例246
6-氯色酮246-S1(5.57g，29.91mmol)，草酸乙基肼(4.58g，29.91mmol)和Et3N(10.40mL，74.77mmol)在EtOH(60mL)中的溶液回流過夜。將混合物濃縮，溶解于EtOAc，用1N HCl和鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 10∶1至3∶1)，得到246A(1.3g)和246B(5.13g)，分別為白色固體。246A1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。246B1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(s，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.54(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例247
按照與實(shí)施例246相同的方式，由247-S1制備化合物247A和247B。247A1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.36(d，J＝2.0Hz，1H)，3.80(s，3H)。247B1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.80(s，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98(s，3H)。
實(shí)施例248
按照與實(shí)施例246相同的方式，由248-S1制備化合物248A和248B。248A1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.26(m，5H)，7.20(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H)，5.90(s，1H)。248B1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(s，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)。
實(shí)施例249
按照與實(shí)施例246相同的方式，由249-S1制備化合物249A和249B。249A1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.0Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.70(m，2H)。249B1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，4.78(m，2H)。
實(shí)施例250
按照與實(shí)施例246相同的方式，由250-S1制備化合物250A和250B。250A1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32(d，J＝1.6Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。250B1H NMR(400MHz，CDCl3)δ210.95(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.54(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例251
按照與實(shí)施例246相同的方式，由251-S1制備化合物251A和251B。251A1HNMR(400MHz，CDCl3)δ27.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，2H)，1.75(m，2H)，1.22(m，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。251B1H NMR(400MHz，CDCl3)δ210.92(s，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，4.17(m，2H)，1.88(m，2H)，1.39(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例252
252-S1(0.76g，2.76mmol)，草酸乙基肼(0.414g，2.76mmol)和Et3N(0.96mL，6.9mmol)在EtOH(10mL)中的溶液回流過夜?；旌衔餄饪s，溶解于EtOAc，用1N HCl和鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到252A(0.28g)和252B(0.23g)，分別為白色固體。252A1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.35-7.22(m，5H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.90(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。252B1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，7.55(m，6H)，7.20(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例.253
253-S1(5.116g，26.29mmol)，TBSCl(4.36g，28.92mmol)和咪唑(2.68g，39.44mmol)在DMF(100mL)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到253-S2，為無色油(7.8g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(m，2H)，7.15(m，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，6.60(m，1H)，0.98(s，9H)，0.22(s，3H)，0.21(s，3H)。
于0℃，在253-S2(0.6g，1.94mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaHMDS(1.0M，THF溶液，2.14mL，2.14mmol)。于0℃經(jīng)5分鐘后，加入BnBr(242μL，2.04mmol)。混合物溫?zé)嶂潦覝?，保持此溫?小時(shí)。反應(yīng)用鹽水終止，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 30∶1)，得到253-S3，為無色油(0.4g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.36-7.22(m，6H)，7.14(m，1H)，6.81(m，1H)，6.71(m，1H)，5.37(s，2H)，0.92(s，9H)，0.13(s，3H)，0.01(s，3H)。
于0℃，在253-S3(0.4g，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入TBAF(1.0M THF溶液，1.5mL，1.5mmol)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝兀３执藴囟?.5小時(shí)。反應(yīng)用鹽水終止，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到253，為白色固體(0.28g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.24(m，2H)，7.15(m，1H)，6.93(m，1H)，6.62(m，1H)，5.34(s，2H)。
實(shí)施例254
4-溴吡唑254-S1(0.47 g，3.20mmol)，碘乙烷(2.5g，16.0mmol)和K2CO3(0.88g，6.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物于80℃加熱過夜。混合物用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，干燥和濃縮.通過快速柱純化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到254-S2，為無色油(0.45g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.41(s，1H)，4.18(q，2H)，1.45(t，3H)。
于-78℃，在254-S2(0.45g，2.57mmol)的Et2O(5mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.13ml，2.83mmol)。于-78℃保持20分鐘后，滴加Bu3SnCl(852μL，2.83mmol)。反應(yīng)混合物在5小時(shí)內(nèi)緩慢加熱至室溫，然后，用飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，用Et2O萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到254-S3，為粗產(chǎn)物，但無需進(jìn)一步純化可用于下一反應(yīng)。
2-溴-4-Cl-苯酚254-S4(8.57g，41.31mmol)，MOMCl(3.99g，49.57mmol)和K2CO3(11.4g，82.62mmol)在DMF(60mL)中的混合物攪拌過夜?；旌衔镉蔑柡蚇aHCO3水溶液終止反應(yīng)，用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 20∶1)，得到254-S5，為無色油(10.0g)。
254-S3(約1.8mmol)，254-S5(407mg，1.62mmol)和Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)在二甲苯(4mL)中的混合物在氮?dú)庵杏?40℃加熱3小時(shí)?；旌衔餄饪s，殘余物通過快速柱純化(己烷/EtOAc 8∶1)，得到254-S6，為無色油(249mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，δ7.84(s，1H)，7.47(m，1H)，7.11(m，2H)，5.24(s，2H)，4.22(q，2H)，3.50(s，3H)，1.53(t，3H)。
254-S6(249mg)，1N HCl水溶液(5mL)，THF(5mL)和MeOH(3mL)的混合物于100℃加熱3小時(shí)。混合物濃縮，用乙醚萃取，用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到254，為淡黃色固體(208mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.80(s，1H)，7.36(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.84(d，1H)，4.23(q，2H)，1.56(t，3H)。
實(shí)施例255
按照與實(shí)施例28相同的方式，由255-S1和255-S2制備化合物255。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.47(m，2H)，7.21(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.18(m，2H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例256
按照與實(shí)施例28相同的方式，由256-S1和256-S2制備化合物256。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.26(m，3H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(m，5H)，6.95(d，J＝9.6Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，5.75(s，1H)。
實(shí)施例257
按照與實(shí)施例28相同的方式，由257-S1和257-S2制備化合物257。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(m，2H)，7.43(m，2H)，7.33(m，3H)，7.08(d，J＝9.6Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.02(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例258
按照與實(shí)施例28相同的方式，由258-S1和258-S2制備化合物258。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.36(m，3H)，7.22(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.0(d，J＝9.2Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例259
按照與實(shí)施例28相同的方式，由259-S1和259-S2制備化合物259。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(m，2H)，7.80(m，2H)，7.74(m，1H)，7.65(m，1H)，7.25(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.25(s，1H)，4.19(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例260
按照與實(shí)施例28相同的方式，由260-S1和260-S2制備化合物260。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(m，2H)，7.33(m，7H)，7.09(d，J＝9.6Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.05(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例261
按照與實(shí)施例28相同的方式，由261-S1和261-S2制備化合物261。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59-7.20(m，12H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.20(m，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例262
按照與實(shí)施例28相同的方式，由262-S1和262-S2制備化合物262。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(m，2H)，7.54(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.44-7.29(m，9H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.96(s，1H)，4.08(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例263
按照與實(shí)施例28相同的方式，由263-S1和263-S2制備化合物263。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(m，2H)，7.56(m，2H)，7.42(m，3H)，7.18(m，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.86(m，2H)。
實(shí)施例264
按照與實(shí)施例28相同的方式，由264-S1和264-S2制備化合物264。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.06(d，J＝3.2Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.56-7.45(m，5H)，7.40(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.14(s，1H)。
實(shí)施例265
按照與實(shí)施例28相同的方式，由265-S1和265-S2制備化合物265。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，7.23(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.90(s，2H)。
實(shí)施例266
按照與實(shí)施例28相同的方式，由266-S1和266-S2制備化合物266。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.45(m，2H)，7.22(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.0(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.95(s，3H)。
實(shí)施例267
按照與實(shí)施例28相同的方式，由267-S1和267-S2制備化合物267。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(m，1 H)，7.46-7.41(m，3H)，7.24(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.21(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例268
按照與實(shí)施例28相同的方式，由268-S1和268-S2制備化合物268。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.56(m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(m，1H)，7.24(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.19(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例269
按照與實(shí)施例28相同的方式，由269-S1和269-S2制備化合物269。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.65(m，1H)，7.24(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.25(s，1H)，4.14(m，2H)，1.78(m，2H)，1.25(m，2H)，0.88(m，3H)。
實(shí)施例270
按照與實(shí)施例28相同的方式，由270-S1和270-S2制備化合物270。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.39(m，3H)，7.22(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.27(m，2H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例271
按照與實(shí)施例28相同的方式，由271-S1和271-S2制備化合物271。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(m，4H)，7.23(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.o9(d，J＝2.0Hz，1H)，7.0(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.14(m，2H)，1.78(m，2H)，1.27(m，2H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)。
實(shí)施例272
按照與實(shí)施例28相同的方式，由272-S1和272-S2制備化合物272。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(m，2H)，7.53(m，2H)，7.39-7.33(m，5H)，7.30(m，3H)，7.22(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.38(s，2H)。
實(shí)施例273
按照與實(shí)施例28相同的方式，由273-S1和273-S2制備化合物273。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.47(m，2H)，7.33(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.19(t，J＝7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例274
按照與實(shí)施例28相同的方式，由274-S1和274-S2制備化合物274。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.41-7.32(m，4H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.19(m，2H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例275
按照與實(shí)施例28相同的方式，由275-S1和275-S2制備化合物275。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.80(m，2H)，7.73(m，1H)，7.64(m，1H)，7.37(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.19(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例276
按照與實(shí)施例42相同的方式，由276-S1和276-S2制備化合物276。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.10(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(m，2H)，1.88(s，3H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。
實(shí)施例277
按照與實(shí)施例42相同的方式，由277-S1和277-S2制備化合物277。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.08(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.41(d，J＝9.2Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.61(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例278
按照與實(shí)施例28相同的方式，由278-S1和278-S2制備化合物278。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.14(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.14(q，J＝7.6Hz，2H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例279
按照與實(shí)施例28相同的方式，由279-S1和279-S2制備化合物279。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.12(s，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，7.09(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.14(q，J＝7.6Hz，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
實(shí)施例280
按照與實(shí)施例28相同的方式，由280-S1和280-S2制備化合物280。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.42(m，6H)，7.19(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.21(s，1H)。
實(shí)施例281
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 6.85分鐘。另一種對(duì)映體RT 9.6分鐘。
實(shí)施例282
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 6.70分鐘。另一種對(duì)映體RT 8.5分鐘。
實(shí)施例283
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 6.19分鐘。另一種對(duì)映體RT 8.2分鐘。
實(shí)施例284
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 7.15分鐘。另一種對(duì)映體RT 10.0分鐘。
實(shí)施例285
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，50mL/min.，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 6.0分鐘。另一種對(duì)映體RT 8.7分鐘。
實(shí)施例286
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 6.7分鐘。另一種對(duì)映體RT 8.30分鐘。
實(shí)施例287
通過手性HPLC分離兩種對(duì)映體，于室溫使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和條件40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，40mL/min.，λ＝220nm。一種對(duì)映體RT 11.2分鐘。另一種對(duì)映體RT 14.0分鐘。

5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯288(24.9g，0.133mol)和水合肼(11.33mL，0.20mol)在甲苯中的混合物在一封管中于120℃加熱過夜。冷卻至室溫，過濾收集固體，用MeOH洗滌，并經(jīng)空氣干燥，得到白色固體(21.38g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)。
上述產(chǎn)物(21.38g)和原甲酸三甲酯(150mL)的混合物于110℃加熱過夜。反應(yīng)混合物濃縮，除去約100mL原甲酸三甲酯。然后加入300mL甲苯，混合物回流過夜。過濾混合物，濾液濃縮。殘余物從MeOH重結(jié)晶，得到288，為淡黃色固體(9.0g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)。
實(shí)施例289
按照與實(shí)施例28相同的方式，由289-S1和289-S2制備化合物289。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.52(m，2H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，6.21(s，1H)。
實(shí)施例290
按照與實(shí)施例28相同的方式，由290-S1和290-S2制備化合物290。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.39(m，3H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(s，1H)。
過程10.合成2-吡咯酚
實(shí)施例291
2-氨基-4-氯苯酚(5.69g，39.63mmol)和2，5-二甲氧基-四氫呋喃(5.24g，39.63mmol)在AcOH/H2O(9∶1，200mL)中的混合物在氮?dú)庀掠?10℃加熱30分鐘?；旌衔餄饪s，用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(0-5％EtOAc/己烷)，得到291，為紅色油(6.37g，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.41(m，2H)，5.26(s，1H)。
實(shí)施例292
按照與實(shí)施例28相同的方式，由292-S1和292-S2制備化合物292。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(m，2H)，7.36(m，3H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.44(s，1H)。
實(shí)施例293
按照與實(shí)施例28相同的方式，由293-S1和293-S2制備化合物293。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.62(m，2H)，7.48(m，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(m，2H)，5.46(s，1H). 實(shí)施例294
2-Br-4-Cl-苯酚(8.57g，41.31mmol)，MOMCl(3.99g，49.57mmol)和K2CO3(11.4g，82.62mmol)在DMF(60mL)中的混合物攪拌過夜。反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液終止，用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 20∶1)，得到294-S2，為無色油(10.0g)。
于-78℃，在294-S2(1.683g，6.69mmol)的THF(20mL)溶液中加入正-BuLi(2.5M己烷溶液，2.94mL，7.36mmol)。-78℃保持20分鐘后，滴加硼酸三甲酯(1.15mL，10.04mmol)?；旌衔镌?小時(shí)內(nèi)緩慢加熱至室溫。室溫下經(jīng)0.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N HCl水溶液終止反應(yīng)，并攪拌10分鐘?；旌衔镉肊t2O萃取，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到淡黃色油。從Et2O/己烷重結(jié)晶，得到294-S3，為白色固體(1.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.0(br，2H)，5.27(s，2H)，3.50(s，3H)。
294-S3(171mg，0.97mmol)，5-溴嘧啶(138mg，0.87mmol)，Pd(OAc)2和2M Na2CO3(0.97mL，1.58mmol)在DMF(5mL)中的混合物在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用鹽水終止反應(yīng)，用Et2O萃取，用鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc10∶1至5∶1)，得到294-S4，為白色固體(31mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.90(s，2H)，7.36(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.42(s，3H)。
294-S4(31mg)，MeOH(5mL)和1N HCl(5mL)的混合物于100℃加熱2小時(shí)?；旌衔餄饪s，溶解于EtOAc，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到294-S5，為白色固體(18mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.97(s，2H)，7.32-7.25(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)。
按照與實(shí)施例28相同的方式，由294-S5和294-S6制備294。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，9.07(s，2H)，7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.8和8.4Hz，1H)，7.48-7.39(m，5H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10(s，1H)。
實(shí)施例295
295-S1(500mg)和芐胺(3mL)的混合物在一封管內(nèi)，在氮?dú)庀掠?50℃加熱過夜?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用2N HCl和鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(己烷/EtOAc 10∶1至5∶1)，得到295-S2，為白色固體(0.25g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，9.37(m，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.22(m，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，4.49(d，J＝6Hz，2H)。
按照與實(shí)施例28相同的方式，由295-S2和295-S3制備295。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.34-7.23(m，9H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.55(m，2H)。
實(shí)施例296
在5-氯水楊酸(2.07g)于CH2Cl2(50mL)中的懸浮液中加入2.63mL SOCl2，回流0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物溶解于CH2C12(60mL)，向其中加入3g氨基酮，隨后于0℃加入5mL三乙胺。反應(yīng)溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用NaHCO3溶液洗滌，干燥。除去溶劑，得到296-S3，為琥珀色油。
296-S3和pTsOH(0.5g)在甲苯(200mL)中的混合物用Dean-Stark阱回流過夜。除去溶劑，殘余物溶解于乙酸乙酯。溶液用NaHCO3水溶液洗滌，干燥和濃縮。用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得到0.35g的296-S4，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.06(s，1H)，7.87-7.01(m，8H)。
酚296-S4與0.5g 296-S5和800mg Cs2CO3在CH3CN(60mL)中反應(yīng)過夜。過濾除去鹽，取出濾液。用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得到酯產(chǎn)物，該產(chǎn)物用LiOH(1N，30mL)水解，得到296(0.21g)，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.13(m，12H)，6.14(s，1H)。
實(shí)施例297
按照與實(shí)施例296相同的方式，由297-S1制備化合物297-S3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.17(s，1H)，7.34-6.91(m，3H)，6.51(br，1H)，4.49(m，1H)，3.57(m，2H)，3.44(ss，6H)。
297-S2(1.5g)，297-S3(1.32g)和Cs2CO3(1.88g)的混合物攪拌數(shù)小時(shí)。過濾出鹽。溶液濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌和干燥。除去溶劑，殘余物用80％AcOH處理數(shù)小時(shí)，濃縮，并用乙酸乙酯萃取。用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得到醛化合物(2.2g)，為無色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，9.29(br.1H)，8.19-6.66(m，8H)，5.75(s，1H)，4.36(d，2H)，3.76(s，3H)。
醛的甲苯溶液與5mL AcOH回流過夜，濃縮。用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得酯產(chǎn)物。用LiOH(1N，20mL)水解，得到297(0.13g)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35-7.15(m，10H)，6.26(s，1H)。
實(shí)施例298
按照與實(shí)施例297相同的方式，由298-S1和298-S2制備298。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.86-6.86(m，9H)，5.95(s，1H)。
實(shí)施例299
299-S1，二氯丙酮的混合物在壓力容器中，于120C攪拌數(shù)小時(shí)。產(chǎn)生的固體溶解于乙酸乙酯。用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯10/1)，得到299-S2(6.2g)，為白色固體。
按照與實(shí)施例28相同的方式，由299-S3和299-S2制備299。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-6.72(m，9H)，5.62(s，1H)，4.60(s，2H)。
實(shí)施例300
300-S1(0.26g)在DMF中的溶液和0.5g NaOMe攪拌1小時(shí)，用HCl溶液(1N)終止反應(yīng)，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。除去溶劑，殘余物用色譜法純化(乙酸乙酯)，得到酸產(chǎn)物(0.23g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-6.50(m，9H)，5.62(s，1H)，4.54(s，2H)，3.50(s，3H)。
實(shí)施例301
按照與實(shí)施例28相同的方式，由301-S1和301-S2制備化合物301。1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.48(br，1H)，8.23-7.12(m，8H)，6.12(s，1H)，4.39(s，2H)，3.25(s，3H)。
實(shí)施例302
按照與實(shí)施例28相同的方式，由302-S1和302-S2制備化合物302。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.17-7.16(m，8H)，6.29(s，1H)，4.39(s，2H)，3.45(s，3H)。
實(shí)施例303
303-S1，二氯丙酮在1-丁醇中的混合物回流過夜。溶液濃縮，用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到303-S2(7.0g)，為無色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.02(s，1H)，7.80-7.01(m，4H)，4.50(s，2H)，3.58(t，2H)，1.57(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H)。
按照與實(shí)施例28相同的方式，由303-S2和303-S3制備化合物303。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.17-7.02(m，8H)，5.32(s，1H)，4.42(s，2H)，3.58(m，2H)，2.47(m，2H)，1.72(m，2H)，1.32(m，2H)，0.85(t，3H)。
實(shí)施例304
于0℃，在NaH(2.09g，60％)于DMF中的懸浮液中滴加異丙醇(4mL)?；旌衔飻嚢?.5小時(shí)，然后加入304-S1(6g)的DMF溶液。溶液攪拌數(shù)小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。除去溶劑，殘余物用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到304(2.9g)，為淡黃色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.07(s，1H)，7.79-6.99(m，4H)，4.51(s，2H)，3.78(m，1H)，1.24(m，6H)。
實(shí)施例305
按照與實(shí)施例28相同的方式，由305-S1和305-S2制備化合物305。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18-7.12(m，8H)，6.11(s，1H)，4.42(s，2H)，3.71(m，1H)，1.14(d，6H)。
實(shí)施例306
按照與實(shí)施例28相同的方式，由306-S1和306-S2制備化合物306。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.15-7.13(m，8H)，6.15(s，1H)，4.45(s，2H)，3.71(m，1H)，1.13(d，6H)。
實(shí)施例307
按照與實(shí)施例28相同的方式，由307-S1和307-S2制備化合物307。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-6.66(m，8H)，5.64(s，1H)，4.57(s，2H)，3.81(m，1H)，1.26(d，6H)。
實(shí)施例308
按照與實(shí)施例28相同的方式，由308-S1和308-S2制備化合物308。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-6.70(m，9H)，5.61(s，1H)，4.57(s，2H)，3.81(m，1H)，1.27(d，6H)。
實(shí)施例309
按照與實(shí)施例304相同的方式，由309-S1制備化合物309。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.03(s，1H)，7.79-6.99(m，4H)，4.50(s，2H)，3.64(q，2H)，1.25(t，3H)。
實(shí)施例310
按照與實(shí)施例28相同的方式，由310-S1和310-S2制備化合物310。1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.37(br，1H)，8.21-7.14(m，9 H)，6.07(s，1H)，4.41(s，2H)，3.54(q，2H)，1.13(t，3H)。
實(shí)施例311
按照與實(shí)施例28相同的方式，由311-S1和311-S2制備化合物311。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-6.69(m，8H)，5.57(s，1H)，4.56(s，2H)，3.68(q，2H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例312
按照與實(shí)施例28相同的方式，由312-S1和312-S2制備化合物312。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-6.69(m，8H)，5.56(s，1H)，4.57(s，2H)，3.68(q，2H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例313
按照與實(shí)施例28相同的方式，由313-S1和313-S2制備化合物313。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.15-7.16(m，8H)，6.29(s，1H)，4.42(s，2H)，3.53(q，2H)，1.12(t，3H)。
實(shí)施例314
按照與實(shí)施例28相同的方式，由314-S1和314-S2制備化合物314。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-6.71(m，9H)，5.61(s，1H)，4.57(s，2H)，3.61(t，2H)，1.63(m，2H)，1.39(m，2H)，0.95(t，3H)。
實(shí)施例315
按照與實(shí)施例28相同的方式，由315-S1和315-S2制備化合物315。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-6.69(m，8H)，5.55(s，1H)，4.56(s，2H)，3.60(t，2H)，1.63(m，2H)，1.39(m，2H)，0.93(t，3H)。
實(shí)施例316
酸316-S1(5g)，氯丙酮(2.3mL)在DMF中的混合物與K2CO3(3.32g)攪拌數(shù)小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥。除去溶劑，殘余物溶解于甲苯。溶液與NH4Ac(4.6g)，AcOH(50mL)回流過夜。除去溶劑。用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯10∶1)得到316-S2(0.45g)，為無色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35-7.26(m，4H)，2.28(s，3H)。
于0℃，向NaH(0.13g)在DMF(20mL)中的懸浮液滴加316-S3(0.48g)的DMF(20mL)溶液。混合物攪拌1.5小時(shí)，加入316-S2(0.43g)的DMF(10mL)溶液。溶液攪拌1小時(shí)，用水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，濃縮。用色譜法純化(乙酸乙酯)，得到酸(0.13g)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-6.92(m，9H)，5.73(s，1H)，2.37(s，3H)。
實(shí)施例317
317-S1(6.0g)，氯丙酮(10mL)的混合物在壓力容器內(nèi)于120℃攪拌數(shù)小時(shí)。該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榘瞪珴{狀物，將其溶解于乙酸乙酯。過濾出留下的固體。將溶液濃縮，用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯20∶3)，得到317-S2。
317-S2與1.5g的317-S3和1g的Cs2CO3在CH3CN中反應(yīng)。攪拌混合物2小時(shí)。過濾出固體。將溶液濃縮，用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到酯。用1N LiOH(20mL)水解，得到317(0.25g)，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-6.72(m，9H)，5.61(s，1H)，2.33(s，3H)。
實(shí)施例318
按照與實(shí)施例28相同的方式，由318-S1和318-S2制備化合物318。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.26(m，11H)，6.11(s，1H)。
實(shí)施例319
318(0.73g)，Bu3SnN3(0.7mL)的THF溶液回流過夜，然后濃縮，用1N HCl處理。溶液用乙酸乙酯萃取，干燥和濃縮。用色譜法純化(乙酸乙酯)，得到319(0.43g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37-7.42(m，12H)。
實(shí)施例320
于120℃攪拌在壓力容器中的320-S1(5.0g)，氯丁酮(20mL)混合物數(shù)小時(shí)。該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榘瞪珴{狀物，將其溶解于乙酸乙酯。過濾出留下的固體。將溶液濃縮，用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯20∶3)，得到320-S2(0.19g)為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.36(s，1H)，7.73-6.96(m，3H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)。
按照與實(shí)施例28相同的方式，由320-S3和320-S2制備化合物320。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-6.68(m，8H)，5.57(s，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)。
由HPLC分離兩種對(duì)映體.柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流動(dòng)相30ml/min，40％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例321
按照與實(shí)施例299相同的方式，由321-S1制備化合物321-S2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H)，7.93-6.96(m，4H)，4.56(s，2H)。
于-78℃，在321-S2(1.2g)的THF溶液中滴加6.2mL MeLi(1.5 M)。攪拌溶液30分鐘，用NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，干燥。用色譜法純化(己烷/乙酸乙酯5∶1)得到321(0.72g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)，7.90-6.93(m，4H)，2.62(q，2H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例322
按照與實(shí)施例28相同的方式，由322-S1和322-S2制備化合物322。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-6.67(m，9H)，5.62(s，1H)，2.72(q，2H)，1.33(t，3H)。
實(shí)施例323
按照與實(shí)施例28相同的方式，由323-S1和323-S2制備化合物323。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-6.96(m，7H)，6.07(s，1H)，2.31(s，3H)，2.10(s，3H)。
實(shí)施例324
按照與實(shí)施例28相同的方式，由324-S1和324-S2制備化合物324。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-6.65(m，7H)，5.63(s，1H)，2.36(s，2H)，2.22(s，3H)。
實(shí)施例325
于0℃，在重氮化合物325-S1(0.826g，3.02mmol)于1.5N HCl(36mL)中的溶液中緩慢加入固體Na2S2O4(619mg，3.02mmol)?；旌衔镉?℃攪拌20分鐘，用飽和NaHCO3水溶液小心終止反應(yīng)。混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到苯基肼衍生物325-S2，為棕色油(156mg)，此衍生物無需進(jìn)一步純化就可用于下一反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)。
上述肼衍生物(177mg，1.03mmol)和丁二酮單-肟(104mg，1.03mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉眉和橄♂?，形成白色固體。過濾和用己烷洗滌后，獲得白色固體(138mg)(325-S3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(bs，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08(s，3H)。
上述白色固體(130mg)，乙酐(1mL)和NaOAc(42mg)在DMF(3mL)中的混合物于100℃加熱過夜?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥和濃縮。通過快速柱純化(5％至30％EtOAc/己烷)，得到三唑化合物325-S4，為無色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.33(s，6H)。
于-78℃，在上述三唑化合物(90mg)的CH2Cl2(5mL)溶液中滴加BBr3(0.15mL)?；旌衔镌?小時(shí)內(nèi)加熱至-20℃，用飽和NaHCO3水溶液終止反應(yīng)?；旌衔镉肊tOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到三唑苯酚化合物325-S5，為灰白色固體(80mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.75(s，1H)，8.0(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，2.38(s，6H)。
按照與實(shí)施例28相同的方式，由325-S5和325-S6制備目標(biāo)化合物325。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，7.08(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，5.63(s，1H)，2.33(s，6H)。
由HPLC分離兩種對(duì)映體.柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流動(dòng)相30ml/min，25％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例325A
按照與實(shí)施例28相同的方式，由325A-S1和325A-S2制備化合物325A。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝2.8Hz，1H)，7.54-7.44(m，5H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，2.26(s，6H)。
由HPLC分離兩種對(duì)映體.柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm.流動(dòng)相30ml/min，30％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例325B
按照與實(shí)施例28相同的方式，由325B-S1和325B-S2制備目標(biāo)化合物325B。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79-7.55(m，5H)，7.20(dd，J＝2.8和9.2hz，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，5.78(s，1H)，2.42(s，6H)。
由HPLC分離兩種對(duì)映體.柱PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流動(dòng)相30ml/min，30％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
實(shí)施例325C
按照與實(shí)施例28相同的方式，由325C-S1和325CA-S2制備目標(biāo)化合物325C。
實(shí)施例326
制備溴化物326-S2的方法為，溴乙酰溴(1.0eq.)和嗎啉(1.0eq.)與三乙胺(1.02eq.)在CH2Cl2中于0℃反應(yīng)1.5小時(shí)。在326-S1(1.99g，4.44mmol)的DMF(10mL)溶液中于室溫加入K2CO3(0.64g，9.30mmol)，隨后加入326-S2(1.55g，7.45mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘，反應(yīng)混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀釋。有機(jī)層用NH4Cl水溶液/H2O洗滌，然后用鹽水/水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過用EtOAc/己烷(30％至50％)的色譜法純化，得到326(1.34g，52％)，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，s)，8.25(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.2Hz)，7.81(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(2H，m)，7.48(1H，m)，7.38(2H，m)，7.28(1H，m)，6.02(1H，s)，4.92(1H，d，J＝14.0Hz)，4.64(1H，d，J＝14.0Hz)，3.60-3.66(6H，m)，3.27(2H，m)ppm。
實(shí)施例327
于室溫，在327-S1(2.16g，4.82mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.50g，3.62mmol)，隨后加入327-S2(1.42g，7.32mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，反應(yīng)混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀釋。有機(jī)層用NH4Cl水溶液/H2O洗滌，然后用鹽水/水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過用EtOAc/己烷(30％至50％)的色譜法純化，得到327(2.05g，76％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，s)，8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46-7.59(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，6.03(1H，s)，4.97(1H，d，J＝14.2Hz)，4.59(1H，d，J＝14.2Hz)，3.45(1H，m)，3.32(1H，m)，3.15-3.31(2H，m)，1.15(6H，m)ppm。
實(shí)施例328
制備溴化物328-S2的方法為，溴乙酰溴(1.0eq.)和吡咯烷(1.0eq.)與三乙胺(1.01eq.)在CH2Cl2中于-5℃反應(yīng)1.5小時(shí)。在328-S1(2.19g，4.90mmol)的DMF(20mL)溶液中于室溫加入K2CO3(0.66g，4.78mmol)，隨后加入溴化物(1.41g，7.39mmol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀釋。有機(jī)層用NH4Cl水溶液/H2O洗滌，然后用鹽水/水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過用EtOAc/己烷(30％至50％)的色譜法純化，得到328(1.91g，70％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(1H，s)，8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(1H，d，J＝7.4Hz)，7.81(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.4Hz)，7.50-7.59(3H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.30(1H，d，J＝9.2Hz)，6.04(1H，s)，4.86(1H，d，J＝14.4Hz)，4.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.49(2H，m)，3.28(2H，m)，1.94(2H，m)，1.84(2H，m)ppm。
實(shí)施例329
按照與實(shí)施例328相同的方式由329-S1和329-S2制備化合物329。(m.p.80-82℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.31(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.4)，8.04(d，1H，J＝7.6)，7.66-7.82(m，5H)，7.43-7.49(m，2H)，7.34(d，1H，J＝9.2)，6.65(s，1H)，4.61(s，2H)，1.23(s，9H)。手性HPLC條件4.6×250mm Regis Whelk-O-1柱；970∶30∶1己烷/IPA/TFA@1.5mL/min@室溫；在220nm檢測(cè)。主要對(duì)映體保留時(shí)間7.8分鐘。次要對(duì)映體保留時(shí)間8.2分鐘。
實(shí)施例330
按照與實(shí)施例329相同的方式，由330-S1和329-S2制備化合物330。熔點(diǎn)93-95℃。
實(shí)施例331
在空氣下向燒瓶中加入15.2g(33.9mmol)331-S1，80mL的CH2Cl2和80mL的TFA(1040mmol；30.6equiv.)后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將500mL庚烷加入反應(yīng)混合物，通過室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物。產(chǎn)生的白色固體在真空下進(jìn)一步干燥，得到13.9g的331，為白色固體(m.p.200-202℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.2(br，1H)，8.31(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.8)，8.03(d，1H，J＝8.0)，7.63-7.81(m，5H)，7.42-7.49(m，2H)，7.36(d，1H，J＝9.2)，6.65(s，1H)，4.66(s，2H)。
實(shí)施例332
除了使用332-S1(外消旋化合物)作為原料，此化合物通過和制備331類似的方法合成。產(chǎn)率89％。熔點(diǎn)208-210℃。
實(shí)施例333
在燒瓶中加入3.08g(22.3mmol；1.00equiv.)的K2CO3，50mL的DMF，10.0g(22.3mmol)的333-S1和5.0mL(48.4mmol；2.17equiv.)的2-氯-N，N-二甲基乙酰胺。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入300mL的EtOAc中，用水2×200mL洗滌。在有機(jī)層中加入300mL庚烷。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將有機(jī)相濃縮至約300mL，在過濾漏斗中收集產(chǎn)生的沉淀?？諝飧稍锖?，獲得10.6g(89％產(chǎn)率)白色固體(m.p.145-147℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.4)，8.06(d，1H，J＝8.4)，7.67-7.76(m，5H)，7.43-7.47(m，3H)，6.62(s，1H)，4.92(d，1H，J＝14.8)，4.85(d，1H，J＝14.8)，2.83(s，3H)，2.77(s，3H)。
實(shí)施例334
按照與實(shí)施例136相同的方式，由340-S1制備化合物340。
實(shí)施例335
向空氣下向燒瓶中加入8.96g(20.0mmol)335-S1，100mL無水DMF和4.05g(25.0mmol；1.25equiv.)1，1’-羰基二咪唑。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入6.6mL(49.9mmol；2.50equiv.)的2-二甲基氨基-乙醇。于室溫再攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入500mL的EtOAc中，并用水(3×250mL)洗滌。相分離后，在有機(jī)相中加入500mL庚烷。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將有機(jī)相濃縮至約200mL。在過濾漏斗中收集產(chǎn)生的沉淀，并用庚烷2×50mL漂洗?？諝飧稍锖?，獲得6.62g(產(chǎn)率61％)的白色固體(m.p.78-80℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.4)，8.02(d，1H，J＝8.0)，7.66-7.83(m，5H)，7.43-7.49(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，6.52(s，1H)，4.09(m，2H)，2.46(m，2H)，2.27(q，4H，J＝7.2)，0.71(t，6H，J＝7.2)。
實(shí)施例336
通過與制備335類似的方法制備此化合物，不同之處是使用2.50當(dāng)量2-吡咯烷-1-基-乙醇。產(chǎn)率77％。熔點(diǎn)97-99℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.4)，8.02(d，1H，J＝7.6)，7.65-7.83(m，5H)，7.45-7.48(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，6.55(s，1H)，4.13(m，2H)，2.46(m，2H)，2.21(m，4H)，1.46(m，4H)。
實(shí)施例337
通過與制備335類似的方法制備此化合物，不同之處是使用2.50當(dāng)量2-嗎啉-1-基-乙醇。產(chǎn)率82％。熔點(diǎn)93-95℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.4)，8.02(d，1H，J＝8.0)，7.67-7.82(m，5H)，7.45-7.50(m，2H)，7.31(d，1H，J＝9.2)，6.55(s，1H)，4.19(m，1H)，4.11(m，1H)，2.46(m，2H)，3.28(m，4H)，2.32(m，2H)，2.10(m，4H)。
實(shí)施例338
于室溫，向338-S1(2.35g，5.25mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(1.06g，7.67mmol)，然后加入新戊酸氯甲酯(2.0mL，13.5mmol)。于40℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀釋。有機(jī)層用NH4Cl水溶液/H2O洗滌，然后用鹽水/水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過用EtOAc/己烷(10％至20％)的色譜法純化，獲得338(1.19g，40％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(1H，s)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.82(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.54-7.58(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，5.89(1H，s)，5.81(1H，d，J＝5.4Hz)，5.72(1H，d，J＝5.4Hz)，1.04(9H，s)ppm。
體內(nèi)活性 以C57BL/6j ob/ob小鼠模型評(píng)價(jià)化合物的抗糖尿病活性。
A.材料和方法 7-9周齡的雄性C57BL/6J ob/ob小鼠購(gòu)自The Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME，USA)。動(dòng)物在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下飼養(yǎng)(4-5只小鼠/籠)，溫度為22±3℃，相對(duì)濕度為50±20％，并以Purina嚙齒動(dòng)物食料為食物，讓其任意飲水。治療之前，從各動(dòng)物的尾靜脈采集血液。采用非空腹的血糖水平在250-500mg/dl之間的小鼠。每一治療組包括8-10只小鼠，其分配應(yīng)使研究開始時(shí)各組的平均葡萄糖水平相當(dāng)。通過每天一次管飼，小鼠口服賦形劑和一種或多種劑量的試驗(yàn)化合物1-4天，劑量范圍為5-125mg/kg。以液體制劑給予化合物，該制劑包含5％(v/v)二甲基亞砜(DMSO)，1％(v/v)吐溫80

和0.9％(w/v)甲基纖維素。管飼體積為10ml/kg。每次給藥后6小時(shí)采取血樣，并分析血糖。每天測(cè)定食物攝入和體重。使用商業(yè)上的葡萄糖氧化酶法(SigmaChemical Co，St.Louis，MO，USA)比色測(cè)定血糖濃度。采用Student不成對(duì)的t-檢驗(yàn)評(píng)價(jià)組間的顯著差異(比較藥物治療和賦形劑治療小鼠)。
B.結(jié)果 圖6表明本發(fā)明的一些選出的化合物的抗糖尿病效果。表15提供某些選出的化合物的相對(duì)強(qiáng)度。對(duì)≥125mg/kg劑量能有效降低葡萄糖的化合物評(píng)價(jià)其強(qiáng)度為+；對(duì)＞25mg/kg但＜125mg/kg劑量能有效降低葡萄糖的化合物評(píng)價(jià)其強(qiáng)度為++；對(duì)≤25mg/kg能有效降低葡萄糖的化合物評(píng)價(jià)其強(qiáng)度為+++。例如，化合物以25mg/kg將動(dòng)物葡萄糖水平從400mg/dL(賦形劑組值)降低至250mg/dL，評(píng)價(jià)其強(qiáng)度為+++。
表13.本發(fā)明化合物的強(qiáng)度 應(yīng)理解，在此描述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅用于舉例說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可提出它們的各種修改和變動(dòng)，針被包含在本申請(qǐng)和權(quán)利要求書的精神和范圍之內(nèi)在此列出的所有出版物、專利以及專利申請(qǐng)全文被引證包括在這里。
權(quán)利要求
1.具有選自下列的結(jié)構(gòu)式的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，
X是選自O(shè)，S，SO，SO2和NR中的一種，其中R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；
Y是選自下列的一種
CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)和羧酸代用物(surrogates)，其中Rc是選自下列的一種H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中Z是選自
CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接到同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；和Rm是選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其特征在于，Rn是選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基，Rm和Rc任選與它們每個(gè)連接的氮原子結(jié)合，形成五-或六-元環(huán)；
HAr是雜芳基部分，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)；
R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯環(huán)可任選取代，Rj，Rk和Rl各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和Rl中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其特征在于，Z的定義如上；
下標(biāo)m是0-4的整數(shù)；
下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y選自CH2ORc，CO2Rc，四唑-5-基，CONHSO2Rn和CHO。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y選自CH2ORc，四唑-5-基，CONHSO2Rn和CO2Rc。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，HAr是稠合二環(huán)雜芳基部分，所述HAr各自任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，芳基，芳氧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，X是選自O(shè)，S和NH。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R2是選自H，CH3和CF3。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，HAr連接到有X的環(huán)的2-或3-位，HAr選自
其中，所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，其中波紋線標(biāo)出通過連接到HAr的任一環(huán)上的任一環(huán)原子而連接到有X的環(huán)上的位置。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，下標(biāo)m是0-2，R3如存在時(shí)各獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，p是0-2的整數(shù)，各R1存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，m是0-2的整數(shù)；各R3如存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；p是0-2的整數(shù)，各R1獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
11.權(quán)利要求7所述的化合物，具有選自下列的結(jié)構(gòu)式
其中，下標(biāo)m是0-2的整數(shù)，下標(biāo)p是0-2的整數(shù)，R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn是選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，HAr選自
其中，所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，HAr選自
其中，所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rc，CORc和CONRcRd。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，HAr是2-苯并噁唑基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，和p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
15.權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，HAr是2-苯并噻唑基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
16.權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，HAr是2-苯并三唑基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是O或1，p是1或2；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
17.權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，HAr是單環(huán)雜芳基部分，其特征在于，所述各HAr其任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，X是選自O(shè)，S和NH。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，R2是選自H，CH3和CF3。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于，HAr連接到有X的苯環(huán)的2-或3-位，并選自
其中所述HAr其任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，波紋線標(biāo)示連接到有X的環(huán)。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于，m是0-2，各R3如存在時(shí)各獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，p是0-2，各R1如存在時(shí)各獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于，m是0-2的整數(shù)；各R3獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基和氰基；p是0-2的整數(shù)；各R1獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基和氰基。
24.權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu)式
其中，m是0-2的整數(shù)，p是0-2的整數(shù)，R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn是選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，其特征在于，HAr是選自
其中，所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
26.權(quán)利要求24所述的化合物，其特征在于，HAr選自
其中所述各HAr基任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，m是0-2的整數(shù)，p是0-2的整數(shù)，R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。
28.權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于，HAr是任選取代的2-，4-或5-噻唑基，其中，噻唑基任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；且R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。
29.權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于，HAr是選自任選取代的1，3，4或5-吡唑基，其中吡唑基任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；且R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。
30.權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于，HAr是任選取代的2-，4-或5-噁唑基，其中噁唑基任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；且R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。
31.權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于，HAr是任選取代的1，2，3-三唑-2-基，其中1，2，3-三唑-2-基任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下標(biāo)m是0或1，p是1或2；且R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，CN，NO2和苯基。
32.一種組合物，包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和具有下式的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其中，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；Y選自CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)和羧酸代用物，其中，Rc選自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中，Z選自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)；其中Rm選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn是選自(C1-C8)烷基(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)芳烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基；Rm和Rc任選與它們每個(gè)連接的氮原子結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；
HAr是雜芳基部分，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)；
各R1和R3獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中苯環(huán)被任選取代，Rj，Rk和Rl各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和Rl中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其中，Z定義如上；
下標(biāo)m是0-4的整數(shù)；
下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
33.權(quán)利要求32所述的組合物，其特征在于，Y是選自CH2ORc，CO2Rc，四唑-5-基，CONHSO2Rn和CHO。
34.權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于，Y是選自CH2ORc，四唑-5-基，CONHSO2Rn和CO2Rc。
35.權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，HAr是稠合二環(huán)雜芳基部分，其中，所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，芳基，芳氧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
36.權(quán)利要求35所述的組合物，其特征在于，X是選自O(shè)，S和NH。
37.權(quán)利要求36所述的組合物，其特征在于，R2是選自H，CH3和CF3。
38.權(quán)利要求37所述的組合物，其特征在于，HAr連接到有X的環(huán)的2-或3-位，并選自
其中所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，其中波紋線標(biāo)出通過連接到HAr的任一環(huán)上的任一環(huán)原子而連接到有X的環(huán)上的位置。
39.權(quán)利要求38所述的組合物，其特征在于，m是0-2；R3如存在時(shí)各獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
40.權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于，p是0-2；各R1如存在時(shí)各獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
41.權(quán)利要求40所述的組合物，其特征在于，m是0-2整數(shù)；各R3獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；p是0-2的整數(shù)；各R1獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
42.權(quán)利要求38所述的組合物，其特征在于，具有選自下列的結(jié)構(gòu)式
其中，下標(biāo)m是0-2的整數(shù)；下標(biāo)p是0-2的整數(shù)；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基。
43.權(quán)利要求42所述的組合物，其特征在于，HAr是選自
其中所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
44.權(quán)利要求42所述的組合物，其特征在于，HAr是選自
其中所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
45.權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，HAr是單環(huán)雜芳基部分，其特征在于，所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
46.權(quán)利要求45所述的組合物，其特征在于，X是選自O(shè)，S和NH。
47.權(quán)利要求46所述的組合物，其特征在于，R2是選自H，CH3和CF3。
48.權(quán)利要求47所述的組合物，其特征在于，HAr連接到有X的苯環(huán)的2-或3-位，并選自
其中所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，波紋線標(biāo)出連接到有X的環(huán)。
49.權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，各R3獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
50.權(quán)利要求49所述的組合物，其特征在于，各R1獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
51.權(quán)利要求50所述的組合物，其特征在于，m是0-2的整數(shù)；各R3獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基和氰基；p是0-2的整數(shù)；各R1獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基和氰基。
52.權(quán)利要求48所述的組合物，具有選自下列的結(jié)構(gòu)式
其中m是0-2的整數(shù)；p是0-2的整數(shù)；R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基。
53.權(quán)利要求52所述的組合物，其特征在于，HAr選自
其中所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
54.權(quán)利要求52所述的組合物，其特征在于，HAr選自
其中所述各HAr基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)雜烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
55.權(quán)利要求54所述的組合物，其特征在于，m是0-2的整數(shù)；p是0-2的整數(shù)；R1和R3各自獨(dú)立地選自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)鹵代烷基，O(C1-C4)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基。
56.治療2型糖尿病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的具有下式的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其特征在于，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；
Y選自CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)和羧酸代用物，其中，Rc選自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中，Z是選自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)；其中Rm選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基，Rm和Rc任選與它們每個(gè)連接的氮原子結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；
HAr是雜芳基部分，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)；
R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中苯環(huán)被任選取代；Rj，Rk和R1各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和Rl中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其中，Z定義如上；
下標(biāo)m是0-4的整數(shù)；
下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
57.如權(quán)利要求56所述的方法56，其特征在于，所述給藥是靜脈內(nèi)，經(jīng)皮給藥或口服。
58.調(diào)節(jié)對(duì)象胰島素耐受性的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象治療有效量的下式化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其特征在于，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；
Y選自CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)和羧酸代用物，其中，Rc選自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中，Z是選自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)；其中，Rm是選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn是選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基，Rm和Rc任選與它們每個(gè)連接的氮原子結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；
HAr是雜芳基部分，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代
鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rg和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)；下標(biāo)q是0-2的整數(shù)；
R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkR1，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中苯環(huán)任選被取代，Rj，Rk和Rl各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和Rl中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)；下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其特征在于，Z定義如上；
下標(biāo)m是0-4的整數(shù)；
下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述給藥是靜脈內(nèi)，口服或局部給藥。
60.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述化合物調(diào)節(jié)選自下列的的病癥多囊卵巢綜合征，受損的葡萄糖耐量，肥胖，妊娠期糖尿病，X綜合，動(dòng)脈硬化。
61.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述化合物給予人類對(duì)象的量約為1mg-2000mg/天。
62.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體一起給予人類對(duì)象。
63.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述化合物與選自下列的臨床有效的藥物組合給藥磺酰脲或其他胰島素促分泌劑，噻唑烷二酮，fibrate，HMG-CoA還原酶抑制劑，雙胍，膽酸結(jié)合樹脂，煙酸，α-葡糖苷酶抑制劑和胰島素。
64.減輕對(duì)象高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象治療有效量的下式化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其特征在于，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；
Y選自CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)和羧酸代用物，其中，Rc選自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其特征在于，Z是選自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中，Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)；其中，Rm選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn是選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基，Rm和Rc任選與它們每個(gè)連接的氮原子結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；
HAr是雜芳基部分，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)；
R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中苯環(huán)被任選取代，Rj，Rk和Rl各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和Rl中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其特征在于，Z定義如上；
下標(biāo)m是0-4的整數(shù)；
下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于，所述化合物降低血清膽固醇水平，血清甘油三酯水平，或它們兩者。
66.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于，所述化合物給予人類對(duì)象的量約為1mg-2000mg/天。
67.治療對(duì)象高尿酸血癥的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象治療有效量的下式化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其特征在于，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；
Y選自CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)和羧酸代用物，其中，Rc選自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中Z選自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd，Re和Rf各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd，Re和Rf中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)；其中，Rm選自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn是選自(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)雜烷基，芳基，雜芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，鹵代烷基氨基和二(鹵代烷基)氨基，Rm和Rc任選與它們各自連接的氮原子結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；
HAr是雜芳基部分，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)；
R1和R3各自獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中苯環(huán)被任選取代，Rj，Rk和Rl各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和Rl中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其中，Z定義如上；
下標(biāo)m是0-4的整數(shù)；
下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述化合物給予人類對(duì)象的量約為1mg-2000mg/天。
69.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體一起給予人類對(duì)象。
70.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述給藥是靜脈內(nèi)，口服或局部給藥。
71.一種前藥，具有選自下列的結(jié)構(gòu)式，及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X選自O(shè)，S，SO，SO2和NR，其特征在于，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基；
Y選自CO2R”，其中，R”選自烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，苯基-低級(jí)烷基，苯甲酰胺基-低級(jí)烷基，二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，脲基-低級(jí)烷基，N’-低級(jí)烷基-脲基-低級(jí)烷基，氨基甲?；?低級(jí)烷基，鹵代苯氧基取代的低級(jí)烷基和氨基甲?；〈谋交?；
HAr是雜芳基部分，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，芳基，芳氧基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rg，Rh和Ri中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)q是0-2的整數(shù)；
R1和R3獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基-烷基，(C1-C8)鹵代烷基，(C1-C8)雜烷基，(C2-C5)雜環(huán)基，雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基，雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基，O(C1-C8)鹵代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中苯環(huán)被任選取代，Rj，Rk和Rl各自獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj，Rk和Rl中任選兩個(gè)連接在同一氮原子時(shí)，結(jié)合形成一個(gè)五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；
R2選自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亞烷基-Z，其中，Z定義如上；
下標(biāo)m是0-4的整數(shù)；
下標(biāo)p是0-3的整數(shù)。
72.如權(quán)利要求71所述的前藥，其特征在于，R”是選自(i)(C1-C5)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C5)烯基和(C2-C5)炔基，其中，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；(ii)苯基，萘基和吡啶基，其中，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1；(iii)-(CHR3a)R4a；-R5aOR3a；-R5aO2CR6aNR3aR4a；-R8aCOR6a；-R7aNR3aCOR4a；-R7aNR3aR4a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1O2CR9a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOR9a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCONR3aR4a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOOR10a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aSO2R11a；-(CHR3a)p1CO2R12a；-(CHR3a)p1NR3aR4a；-(CHR3a)s1CONR13aR14a，
其中，下標(biāo)m1，o1，q1，s1，t1，u1，v1和w1是下面的整數(shù)m1是0-2；o1和q1是0-5；p1是1-5；s1是1-3；t1是1-5；u1是0-1；v1是1-3；w1是1至(2v1+1)，其中，R3a和R4a獨(dú)立地是H，C1-C5烷基，苯基或芐基，R5a是H，C1-C5烷基或NR3aR4a，R6a是苯基，萘基，吡啶基，咪唑基，3-吲哚氨基，中氮茚基，噁唑基，噻唑基，噻吩基，嘧啶基，或1-吡唑基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1，R7a是任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-C8飽和或不飽和，直鏈，支鏈或環(huán)狀亞烷基(alkylene)或次亞烷基(aklylidene)鹵素，羥基，硫醇基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，?；被然?，烷基羧基，?；?，芳基，芳?；纪榛?，氰基，硝基，烷氧基，鏈烯氧基，烷基羰氧基和芳基羰氧基，R8a是任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-C8直鏈或支鏈亞烷基或次亞烷基氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，羥基，硫醇基，甲硫基，羧基和苯基，R9a和R10a獨(dú)立地是H，C1-C5烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代C1-C5烷氧基，芳基和雜芳基，其中，芳基是任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基或萘基鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1，其中，雜芳基是任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的吡啶基鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1，R11a是甲基或苯基，其中，苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代甲基和-NO2，R12a是H，C1-C5烷基，苯基，芐基，萘基或吡啶基，其中，C1-C5烷基，苯基，萘基，芐基和吡啶基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1，R13a和R14a獨(dú)立地選自烷基，烯基，芳基，芳烷基和環(huán)烷基，其中這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a，-CH2NR3aR4a，OOCR18a和-Cv1Fw1；其中，R13a和R14a包括在如-(CHR3a)CONR13aR14a中，其中NR13aR14a是
R15a是Cv1Fw1或C1-C5烷基，其中，C1-C5烷基任選被下列取代基取代C1-C5烷氧基；苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1；芐基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1，R16a是H，C1-C5烷基或芐基，R17a是C1-C5烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基或芐基，R18a是H，烷基，芳基，芳烷基或環(huán)烷基，其中，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。
全文摘要
提供的取代的苯乙酸，苯乙醇和相關(guān)化合物，對(duì)治療和控制許多與糖代謝，脂質(zhì)代謝和胰島素分泌相關(guān)的疾病有用。
文檔編號(hào)C07D271/10GK101172983SQ20071014135
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2003年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月20日
發(fā)明者Z·趙, X·陳, J·王, H·孫, J·S·-C·梁 申請(qǐng)人:麥它波萊克斯股份有限公司