一種2,4-二羥基苯乙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種2,4_二羥基苯乙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羥基取代的苯乙酸是重要的有機(jī)化工原料，可發(fā)生羧基、亞甲基氫和苯環(huán)的典型 反應(yīng)，生成許多有用的中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、香料和染料等行業(yè)有廣泛的用途。羥基取代苯 乙酸的合成方法主要有如下幾種：（1)但飛君等以胡椒醛為原料，經(jīng)Cannizzaro反應(yīng)、氯代、 腈代、水解、去保護(hù)等反應(yīng)得到3,4_二羥基苯乙酸，該路線總收率為45% (化學(xué)試劑，2005， 27,623); (2)張正等以對(duì)甲氧基芐氯為原料，經(jīng)腈代、異丙基化、脫甲基、水解等反應(yīng)制備得 到α-異丙基-4-羥基苯乙酸，總收率為58% (農(nóng)藥，1986，2,22); (3)周華等以鄰羥基苯甲醚 與乙醛酸為原料，經(jīng)?；磻?yīng)、酸化、還原、水解得到3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，總收率為 48% (化學(xué)試劑，1998,20,314);(4)鄭麗玲等以2,4-二羥基苯乙酮、硫磺與嗎啉為原料，經(jīng) WiIIgerodt-Kindler重排反應(yīng)、水解、酸化得到2，4-二羥基苯乙酸，收率為75 % (化學(xué)試劑， 2006，28，553); (5)潘鶴林等以苯酚、乙醛酸為原料，通過(guò)縮合反應(yīng)合成對(duì)羥基扁桃酸，再通 過(guò)還原反應(yīng)合成對(duì)羥基苯乙酸，收率為17% (浙江化工，1997，28，22)。但是，這些方法均存 在反應(yīng)收率不高，使用劇毒的氰化鈉、苯乙腈，污染環(huán)境，副產(chǎn)物難以分離回收利用等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種反應(yīng)條件溫和、步驟簡(jiǎn) 單、成本低、收率高的2，4-二羥基苯乙酸的制備方法。
[0004] 本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0005] -種2，4-二羥基苯乙酸的制備方法，是以間溴苯酚和乙醛酸為起始原料，在堿性 溶液中發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)酸化后得到對(duì)羥基鄰溴扁桃酸，對(duì)羥基鄰溴扁桃酸進(jìn)一步經(jīng)還原 劑還原得到對(duì)羥基鄰溴苯乙酸，對(duì)羥基鄰溴苯乙酸在堿性溶液中經(jīng)催化劑催化發(fā)生溴的羥 基化反應(yīng)，酸化后得到2，4-二羥基苯乙酸，具體包括下述步驟：
[0006] (1)在堿A的溶液中，以間溴苯酚(結(jié)構(gòu)式一)和乙醛酸為原料，在一定溫度下發(fā)生 縮合反應(yīng);反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化至PH=I，再用甲苯洗滌，用乙酸乙酯萃 取，濃縮，得到2-溴-4-羥基扁桃酸(結(jié)構(gòu)式二）；
[0007] (2)將2-溴-4-羥基扁桃酸與還原劑B混合，攪拌加熱反應(yīng)一定時(shí)間；反應(yīng)完畢后， 倒入水中，加熱溶解，冷卻至室溫，抽濾、洗滌、重結(jié)晶，得到2-溴-4-羥基苯乙酸（結(jié)構(gòu)式 三h
[0008] (3)2-溴-4-羥基苯乙酸在堿C的溶液中及催化劑D存在下，于一定溫度下進(jìn)行反 應(yīng);反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，過(guò)濾，收集濾液，濾液用稀鹽酸酸化至pH = 3,抽濾、洗滌、重結(jié) 晶，得到2，4-二羥基苯乙酸(結(jié)構(gòu)式四）。
[0009] 步驟1中，所述的堿A為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫，優(yōu)選堿A為氫氧化鈉；間溴 苯酚、乙醛酸、堿A的摩爾比為1: (1.1~1.3): (1~2)，優(yōu)選摩爾比為1:1.2:1.5。
[0010] 步驟1中，縮合反應(yīng)的溫度為30~50°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40°C;反應(yīng)時(shí)間為7~9小 時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)。
[0011]步驟2中，所述的還原劑B為二水合氯化亞錫/濃鹽酸、亞磷酸、雷尼鎳/氫氣，優(yōu)選 還原劑B為二水合氯化亞錫/濃鹽酸；2-溴-4-羥基扁桃酸與還原劑B的摩爾比為1: (1.0~ 1.2)，優(yōu)選摩爾比為1:1. 1。
[0012] 步驟2中，加熱反應(yīng)的溫度為70~100°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為80°C;反應(yīng)時(shí)間為2~6小 時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
[0013] 步驟3中，所述的堿C為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫，優(yōu)選堿C為氫氧化鈉;所述 的催化劑D為碘化亞銅、8-羥基喹啉銅或無(wú)水硫酸銅，優(yōu)選催化劑D是8-羥基喹啉銅。
[0014] 步驟3中，2-溴-4-羥基苯乙酸、催化劑D和堿C的摩爾比為1: (0.05~0.15): (5~ 15)，優(yōu)選摩爾比為1:0.1:10。
[0015] 步驟3中，加熱方式為油浴加熱；反應(yīng)的溫度為100~120°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為110 °C;反應(yīng)時(shí)間為5~7小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。
[0016]本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0018] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果：
[0019] (1)本發(fā)明以間溴苯酚和乙醛酸為起始原料，通過(guò)三步反應(yīng)制備2，4_二羥基苯乙 酸，采用的試劑都是簡(jiǎn)單易得的化工產(chǎn)品，反應(yīng)條件溫和，制備路線簡(jiǎn)短。
[0020] (2)本發(fā)明的每步反應(yīng)的產(chǎn)率都較高，中間產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)行復(fù)雜的純化操作，即可直 接進(jìn)行下一步反應(yīng)，總收率達(dá)到54.8%。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1為本發(fā)明產(chǎn)物2，4-二羥基苯乙酸的（1H NMR，400MHz，DMSO-Cl6)核磁共振譜圖。 [0022]圖2為本發(fā)明產(chǎn)物2,4_二羥基苯乙酸的質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 [0024]實(shí)施例1:2-溴-4-羥基扁桃酸的合成
[0025] 于水浴40°C中，向間溴苯酚（124.6g、0.72mol)中同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液(43.2g、 1.08mol)和一水合乙醛酸水溶液（79.5g、0.86mol)，攪拌反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，加入約90ml 濃鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH = 1。用甲苯洗滌（100mL X 3，即每次用100mL，共洗滌三次)后，用乙酸乙 酯萃?。?00ml X3)，合并有機(jī)層，旋干，得淡黃色粘稠產(chǎn)物即2-溴-4-羥基扁桃酸138.73g， 收率78.0%。
[0026]實(shí)施例2:2-溴-4-羥基苯乙酸的合成
[0027] 向2-溴-4-羥基扁桃酸（111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亞錫（112.8g、 0.50mol)和230ml濃鹽酸，攪拌，油浴80°C下反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢后，倒入燒杯中，加熱至固體 完全溶解。室溫下靜置冷卻析出固體，抽濾，水洗(100ml X3)，用水重結(jié)晶，得白色固體即2-溴-4-羥基苯乙酸90.10g，收率86.7%。
[0028] 實(shí)施例3:2,4_二羥基苯乙酸的制備
[0029] 向 2-溴-4-羥基苯乙酸(69.318、0.30111〇1)中加入8-羥基喹啉銅（10.568、0.03111〇1) 和含有120g、3mol氫氧化鈉的10%水溶液，攪拌加熱至110°(3，反應(yīng)611。反應(yīng)完畢后，冷卻至 室溫，過(guò)濾，濾液用稀鹽酸酸化至pH = 3,用乙酸乙酯（100ml X3)萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫 酸鈉干燥，旋干有機(jī)溶劑，用乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色固體即2,4_二羥基苯乙酸40.87g，收 率 81 %。
[0030] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6,ppm)5ll.96(s,lH),9.24(s,lH),9.08(s,lH),6.83(dJ = 8.0Hz，lH)，6.25(d，J = 2.0Hz，lH)，6.13(dd，Ji = 8.0Hz，j2 = 2.0Hz，lH)，3.31(s，2H)(如 圖1所示）。
[0031] MS-EI: 32，51,66,77,94,123,150,168(如圖2所示）。
[0032]實(shí)施例4:2-溴-4-羥基扁桃酸的合成
[0033] 于水浴30°C中，向間溴苯酚（124.6g、0.72mol)中同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液(43.2g、 1.08mol)和一水合乙醛酸水溶液（79.5g、0.86mol)，攪拌反應(yīng)9h。反應(yīng)完畢后，加入約90ml 濃鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH= 1。用甲苯洗滌（100ml X 3)后，用乙酸乙酯萃取（100ml X 3)，合并有機(jī) 層，旋干，得淡黃色粘稠產(chǎn)物即2-溴-4-羥基扁桃酸98.88g，收率55.6 %。
[0034]實(shí)施例5:2-溴-4-羥基扁桃酸的合成
[0035] 于水浴50°C中，向間溴苯酚（124.6g、0.72mol)中同時(shí)滴加氫氧化銫溶液 (161.918、1.08111〇1)和一水合乙醛酸水溶液(79.58、0.86111 〇1)，攪拌反應(yīng)711。反應(yīng)完畢后，加 入約90ml濃鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH= 1。用甲苯洗滌（100ml X 3)后，用乙酸乙酯萃?。?00ml X 3)， 合并有機(jī)層，旋干，得淡黃色粘稠產(chǎn)物即2-溴-4-羥基扁桃酸101.48g，收率57.0%。
[0036]實(shí)施例6:2-溴-4-羥基扁桃酸的合成
[0037] 于水浴40°C中，向間溴苯酚（124.68、0.72111〇1)中同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液(57.6 8、 1.44m