專利名稱：新型二苯基胂化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的手性二胂化合物，它們以(R)-或(S)-形式或以外消旋體的形式存在，其通式為
其中R 表示選自苯基、萘基、呋喃基和噻吩基的任選地取代的芳基；C3 -8環(huán)烷基或C1-8烷基；R1，R2，R3各自獨立地表示C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳氧基，F(xiàn)或Cl,R2和R3還各自獨立地表示氫或R1和R2一起表示在各自苯環(huán)上的四亞甲基或苯并或苯并呋喃并體系。
本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的二胂化合物的制備，以及通式Ⅰ的化合物與Ⅷ族金屬的配合物，和它們在對映選擇性反應，如非對稱氫化、對映體選擇性氫置換反應等中的應用。
在已知的胂化合物中，公知的僅有少數(shù)的手性化合物可在金屬催化的非對稱反應中用作配體(H．B．Kagan，非對稱合成，Vol 5，Ed．J．D．Morrison，Academic Press)。當這些公知的胂化合物用于非對稱反應的金屬配合物時，旋光體產(chǎn)率為27％。
本發(fā)明的目的是提供新型手性二胂化合物，而且它們可用于對映選擇性反應，并可提高旋光體的產(chǎn)率。
這一目的通過本發(fā)明通式Ⅰ的差向異構的(atropisomeric)二胂化合物而實現(xiàn)。
在本發(fā)明的范圍內，術語“C1-8烷基”是指1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，庚基或辛基。術語“C1-8烷氧基”是指其中的烷基殘基為如上定義的醚基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“C3-8環(huán)烷基”是指3～8元環(huán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)已基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，它們可以任選地被烷基、烷氧基或芳基所取代。
在本發(fā)明的范圍內，術語“任選地取代的芳基”是指苯基，萘基，呋喃基和噻吩基殘基，它們可以是未取代的，或單或多取代的。作為取代基，可以考慮的有，如苯基，C1-8烷基，C1-8烷氧基和二-C1-6烷基氨基，以及鹵原子。
術語“芳氧基”是指其中芳基為如上定義的醚基。
術語“苯并或苯并呋喃并體系”分別是指如下殘基
特別優(yōu)選的二胂化合物為，其中R1為甲基或甲氧基，R2和R3為氫并且R為苯基，或者R1和R2一起為苯并，R3為氫。特別優(yōu)選的為通式Ⅰ的具有旋光活性的化合物，如(R)或(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二苯基胂)，(R)或(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二-環(huán)己基胂)，(R)或(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二-對甲苯基胂)。
按照本發(fā)明的通式Ⅰ的二胂化合物與Ⅷ族過渡金屬，特別是釕和銠形成配合物，它們可作為催化劑用于非對稱氫化以及對映選擇性氫置換反應。銠和釕配合物優(yōu)選適用于所述的氫化反應。這些催化劑，即Ⅷ族金屬與通式Ⅰ的二胂化合物的配合物，是新的，并且也是本發(fā)明的目的之一。
特別地，這些具有旋光活性的金屬配合物的例子為通式Ⅱa～Ⅱe的具有旋光活性的陽離子和中性銠和釕配合物[Rh(Y)(Ln)]+A-Ⅱ-a[Rh(Y)(Ln)B] Ⅱ-b[Ru(Y)]2+(A-)2Ⅱ-c[Ru(Y)(B)2]Ⅱ-d(C3)mⅡ-e其中L表示一中性配體，A表示一含氧酸或絡酸的陰離子，B表示一陰離子配位配體，C1表示苯，對異丙基苯甲烷，二甲苯或六甲基苯，C2表示鹵素，C3表示鹵素或A，n表示0，1或2，m表示0，1或2，和Y表示一通式Ⅰ的手性差向異構的二胂化合物。
術語“陰離子配位配體”包括，例如鹵素，羧酸殘基，磺酸鹽殘基，如甲苯磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，1，3-二酮化物，如乙酰丙酮化物，任選地取代的酚鹽，羥基，硝酸鹽，亞硝酸鹽，氰酸鹽，硫氰酸鹽，氰化物，烯丙基和2-甲基烯丙基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“中性配體”是指一種可交換的配體，例如烯烴，如乙烯，丙烯，環(huán)辛烯，1，5-己二烯，降冰片二烯，1，5-環(huán)辛二烯，苯，六甲基苯，對異丙基苯甲烷及類似物，腈，如乙腈或芐腈，或者也可以是所用的溶劑。這種配體在氫化反應中是可以交換的。若存在的這種配體多于一個，則這些配體之間可以相互不同。
在本發(fā)明的范圍內，術語“含氧酸或絡酸”是指選自H2SO4，HClO4，HBrO4，HIO4，HNO3，H3PO4，H3PO3和CF3SO3H，以及鹵素與硼、磷、砷、銻或鉍元素的配合物的酸。優(yōu)選的例子為HClO4，CF3SO3H，HPF6，HBF4，HB(Ph)4，HB(3，5(CF3)2C6H3)4，HSbF6和HAsF6。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，例如以堿金屬或堿土金屬化合物的形式。
按照本發(fā)明的通式I的二胂化合物的制備方法包括在堿金屬烷基或堿金屬芳基化合物的存在下，使通式Ⅲ的化合物
其中R1，R2和R3如上所述，與通式R2AsHal的化合物反應，其中R如上定義，Hal表示溴或碘。
術語“堿金屬”包括堿金屬鋰，鈉和鉀，其中優(yōu)選鋰。
作為溶劑可使用的有脂族烴，如戊烷，己烷，庚烷，辛烷及其異構體；或芳族烴，如苯，甲苯，二甲苯或類似物；和／或醚，如二甲醚，二乙醚，二異丙醚或類似物。優(yōu)選使用芳烴和醚類的混合物，如甲苯／二乙醚。
化合物R2AsHal為公知的化合物，或類似于公知的化合物，它們可以通過本身公知的方法制備(例如，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie，volume 13／8Metallorganische Verbindungen As，Sb，Bi；Georg Thieme Verlag Stuttgart，1978)。
按照本發(fā)明，含有通式Ⅰ的化合物的配合物適用于，例如通式Ⅳ的苯并吡喃基吡啶衍生物的非對稱氫化，而使其成為通式Ⅴ的化合物
其中D為N或N-氧化物，
R5為氫，氰基，鹵素，硝基，三氟甲基，C1-8烷基，C1-8烷氧基羰基，C1-8烷硫基，C1-8烷基磺?；减；?，氨基甲?；?，單(C1 -8烷基)氨基甲?；?，二(C1-8烷基)氨基甲?；駽1-8鏈烷?；?，R5為氫，C1-8烷基或CH2F，R6為C1-8烷基，鹵素，氨基，CO2-(C1-8烷基)，C1-8烷氧基，羥基，苯基，甲苯基，或當n=2時，為苯并殘基，以及n為0，1或2該反應在反應條件下呈惰性的適宜的有機溶劑中進行。作為這樣的溶劑，特別地，使用的有低級醇，鹵代烴，或上述溶劑與醚的混合物，或醇與酯或酮的混合物。
術語“芳?；笔侵溉芜x地被鹵素或硝基取代的苯甲?；g語“芳基”是指任選地被一個或多個鹵素、氰基或C1-8烷基取代的苯基或萘基。
酯、烴、醚或其混合物是苯并吡喃基吡啶N-氧化物的氫化反應的優(yōu)選溶劑。
優(yōu)選地，通式Ⅳ的苯并吡喃基吡啶N-氧化物的非對稱氫化是在具有下述通式的銠配合物的存在下進行的[Rh(Y)(Ln)]+A-Ⅱ-a和[Rh(Y)(Ln)B] Ⅱ-b。
優(yōu)選地，通式Ⅳ的苯并吡喃基吡啶的非對稱氫化是在具有下述通式的釕配合物的存在下進行的[Ru(Y)]2+(A-)2Ⅱ-c[Ru(Y)(B)2] Ⅱ-d和[Ru(Y)(C1)(C2)2-m](C3)mⅡ-e。
特別適用的苯并吡喃基吡啶的氫化反應的溶劑為氯代烴，醇或其混合物。
有利的是，氫化反應進行的溫度為約0～150℃，優(yōu)選10～100℃，特別優(yōu)選20～80℃，反應進行的壓力為約1～200巴，優(yōu)選1～150巴，特別優(yōu)選10～80巴。
要被氫化的通式Ⅲ的化合物與通式Ⅱ-a～Ⅱ-e的金屬配合物催化劑之間的摩爾比，即基質／催化劑(S／C)，有利地為20～30000，優(yōu)選為100～6000。
Ⅷ族金屬和通式Ⅰ的化合物的配合物，例如通式Ⅱ-a～Ⅱ-e的配合物，可以類似于相應的二膦配體，以本身公知的方式，如EP398132所述而制備。
下述實施例將對本發(fā)明作進一步說明，但它們并不限制本發(fā)明。在實施例中，某些術語的含義如下HPLC 高壓液相色譜e．e．對映體過量RT室溫m．p．熔點(R)-BIPHAS(R)-6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基-雙(二苯基胂)(S)-p-Tol-BIPHAS(S)-6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基-雙(二-對甲苯基胂)(Rh(COD))2BF4雙-(環(huán)辛-1，5-二烯)銠(I)四氟硼酸鹽所有的溫度均為℃。實施例1(R)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基胂)在配有磁力攪拌器、滴液漏斗和氮氣保護體系的3升燒瓶中，加入于250ml干燥的四氫呋喃中的91．8g(0．40摩爾)二苯基胂。用冰浴冷卻的同時，在15分鐘內滴加入62g(0．244摩爾)碘在100ml干燥四氫呋喃中的溶液。再攪拌15分鐘后，將溶液蒸發(fā)，并將殘余物用50ml干燥的四氫呋喃溶解。
在配有磁力攪拌器、強力冷凝器、滴液漏斗、溫度計和氮氣保護體系的2．5L磺化燒瓶中，加入于600ml干燥甲苯和100ml乙醚中的30．0g(69．1毫摩爾)(R)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯。在-70～-55℃下，滴加100ml1．6N的丁基鋰在己烷中的溶液(160mmol)，并將混合物于-60℃下再攪拌15分鐘。隨后，于-50℃下滴加上面得到的碘代二苯基胂的四氫呋喃溶液。室溫下攪拌過夜后，將該混合物用250ml水進行處理，攪拌30分鐘，并用500ml乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用水洗至中性，用Na2SO4干燥，然后過濾并蒸發(fā)濾液。將剩余物(151．6)在500g硅膠上(洗脫液，己烷／甲苯0％ 10％)進行色譜分離。分離出13．0g(29％)白色粉末狀的(R)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基胂)。為了分析，將其用10ml乙酸乙酯進行重結晶。得到7．8g(17％)(R)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基胂)，熔點184-185℃；[a]D20=-108°(c=1％，CHCl3)。微量分析C38H32As2(638．5)；計算值C71．48，H5．05；實測值C71．67，H5．38％。實施例2由(rac)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯，以與實施例1類似的方式制備(rac)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基胂)；熔點209-210℃。實施例3由(rac)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基聯(lián)苯，以與實施例1類似的方式制備(rac)-(6，6′-二甲氧基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基胂)。實施例4(R)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二環(huán)己基胂)在配有溫度計、滴液漏斗和強力冷凝器的1．5L磺化燒瓶中，加入于300ml干燥甲苯和50ml乙醚中的13．0g(30．0mmol)(R)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯。-70℃下，于15分鐘內滴加44ml1．6N的丁基鋰在己烷中的溶液(70mmol)，并將混合物于-70℃下再攪拌30分鐘。隨后在20分鐘內滴加于80ml甲苯中的38．7g(120mmol)溴代二環(huán)己基胂。60℃下攪拌2小時，并在室溫下攪拌過夜后，滴加2．60g(102mmol)碘在30ml四氫呋喃中的溶液，將混合物攪拌15分鐘，用100ml水和150ml1N氫氧化鈉溶液處理，并攪拌30分鐘。加入500ml乙酸乙酯后，分離有機相，用水洗至中性，用Na2SO4干燥，然后過濾并蒸發(fā)濾液。將剩余物(32g)在硅膠上(600g，洗脫液，己烷／甲苯0％20％)進行色譜分離，得到8．0g(40％)(R)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二環(huán)己基胂)。用CH2Cl2／乙酸乙酯1∶1對分析樣品進行重結晶；熔點199．5-200．5℃；[a]D20=-102．7°(c=1％，CHCl3)。微量分析C38H56As2(662．71)；計算值C68．87，H8．52；實測值C68．78，H8．42％。實施例5由(R)-或(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基聯(lián)苯，以與實施例4類似的方式制備(R)-或(S)-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)-雙-(二環(huán)己基胂)。實施例6(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)-雙-(二-對甲苯基胂)以與實施例1類似的反應，由二-對甲苯基胂(由42．5g(122mmol)三-對甲苯基胂制備)和17．0g(40mmol)(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯，得到47．5g產(chǎn)物混合物。將其在600g硅膠上(洗脫液，己烷／甲苯0％10％)進行色譜分離，得到9．9g(36％)(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-二基)-雙-(二-對甲苯基胂)。用乙酸乙酯／甲醇對分析樣品進行重結晶；熔點216-217℃；[a]D20=+107．9°(c=1％，CHCl3)。微量分析C42H40As2(694．63)；計算值C72．62，H5．80；實測值C72．79，H5．96％。實施例7由(R)-或(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基聯(lián)苯，以與實施例6類似的方式制備(R)-或(S)-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)-雙-(二-對甲苯基胂)。實施例8(rac)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基胂)使10．0g(38mmol)二苯基砷酸在50ml甲苯和50ml亞硫酰氯中的溶液在回流下沸騰4小時。冷卻后將反應溶液蒸發(fā)，并用50ml甲苯溶解剩余物。
在配有磁力攪拌器、冷凝器、滴液漏斗、溫度計和氮氣保護體系的750ml磺化燒瓶中，加入于80ml甲苯和20ml乙醚中的5．2g(12mmol)(R，S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲基聯(lián)苯。-70℃下，于3分鐘內滴加17ml1．6N的丁基鋰在己烷中的溶液(27mmol)，并將混合物于-70℃下再攪拌1小時。隨后，于-70℃滴加上面得到的甲苯溶液。在室溫下攪拌過夜后，將該溶液用100ml水和10ml3N氫氧化鈉溶液處理，攪拌1小時，進行相分離，并將水相用500ml甲苯萃取。將混合的有機相用水洗至中性，用Na2SO4干燥，然后過濾并蒸發(fā)濾液。將剩余物(5．8g)在300g硅膠上進行色譜分離。以己烷／甲苯0％→20％為洗脫液，得到1．0g(13％)(rac)-(6，6′-二甲基-聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二苯基胂)。用乙酸乙酯對分析樣品進行重結晶；微量分析C38H32As(638．52)；計算值C71．48，H5．05；實測值C71．06，H5．24％。實施例9(R)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶1-氧化物在一手套箱中(O2含量＜1ppm)，將100mg(359mmol)2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶1-氧化物、9ml甲苯、1ml二氯甲烷、5．8mg(14．4mmol)[Rh(COD)2]BF4和6．1mg(14．4mmol)(R)-BIPHAS置于一30ml的高壓釜中。將高壓釜密封，在40℃和40巴的壓力下，于攪拌的同時進行氫化。20小時后中止氫化反應。為測定對映體過量值和轉化率，將氫化溶液的樣品蒸發(fā)，并通過高壓液相色譜法在手性相(Chiralcel OD-H)上進行分析。以定量的產(chǎn)率得到(R)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃4-基)-吡啶1-氧化物對映體過量=85％；化學純度＞99％。實施例10(S)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃4-基)吡啶1-氧化物以與實施例9類似的方式進行用(S)-對-甲苯基-BIPHAS的氫化反應。以定量的產(chǎn)率得到(S)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶1-氧化物對映體過量=88％；化學純度＞99％。
權利要求
1．以(R)-或(S)-形式或以外消旋體的形式存在的手性二胂化合物，其通式如下
其中R表示選自苯基、萘基、呋喃基和噻吩基的任選地取代的芳基；C3 -8環(huán)烷基或C1-8烷基；R1，R2，R3各自獨立地表示C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳氧基，F(xiàn)或Cl，R2和R3還各自獨立地表示氫或R1和R2一起表示在各自苯環(huán)上的四亞甲基或苯并或苯并呋喃并體系。
2．權利要求1的二胂化合物，其中R1表示甲基。
3．權利要求1的二胂化合物，其中R1表示甲氧基。
4．(R)-或(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二苯基胂)。
5．(R)-或(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二-對甲苯基胂)。
6．(R)-或(S)-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二苯基胂)。
7．(R)-或(S)-(6，6′-二甲基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二-環(huán)己基胂)。
8．(R)-或(S)-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二-環(huán)己基胂)。
9．(R)-或(S)-(6，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-基)雙(二-對甲苯基胂)。
10．一種通式Ⅰ的以(R)-或(S)-形式或以外消旋體的形式存在的手性二胂化合物的制備方法，
其中R、R1、R2和R3的定義如權利要求1中所給，該方法包括在堿金屬烷基或堿金屬芳基化合物的存在下，使通式Ⅲ的化合物
其中R、R1、R2和R3的定義如權利要求1中所給，與通式R2AsHal的化合物反應，其中R的定義如權利要求1中所給，Hal表示溴或碘。
11．權利要求1至9任一項的通式Ⅰ的二胂化合物與Ⅷ族金屬的配合物。
12．權利要求11的配合物，其中Ⅷ族金屬為銠和釕。
13．權利要求1的通式Ⅰ的二胂化合物以其與Ⅷ族金屬的配合物形式作為催化劑在非對稱氫化和對映選擇性氫置換反應中的應用。
14．權利要求1的通式Ⅰ的二胂化合物以其與Ⅷ族金屬的配合物形式作為催化劑在苯并吡喃基吡啶N-氧化物和苯并吡喃基吡啶的非對稱氫化反應中的應用。
全文摘要
以(R)－或(S)－形式或以外消旋體的形式存在的新型手性二胂化合物,其通式如下:其中R表示選自苯基、萘基、呋喃基和噻吩基的任選地取代的芳基;C
文檔編號C07F9/80GK1206011SQ9811556
公開日1999年1月27日 申請日期1998年7月1日 優(yōu)先權日1997年7月2日
發(fā)明者E·A·布洛杰, M·塞里蓋蒂, F·肯佐 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司