2-甲氧基-9-吖啶（對甲氧基苯甲酰胺基）硫脲在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及叮晚硫脈類化合物的用途。更具體地說，本發(fā)明設(shè)及2-甲氧基-9-叮晚 (對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈在制備乙酷膽堿醋酶抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病(AlzheimerDisease，AD)，又稱早老性癡呆，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng) 退化疾病，表現(xiàn)為全面的認(rèn)知障礙，包括記憶、定位、判斷和推理等方面?；颊咝袨楫惓！⑸?交受到障礙，隨著病情的加重，甚至喪失獨(dú)立生活的能力。由于AD病設(shè)及多種病理過程，使 得其病因到目前為此尚未有很確切的說法，其發(fā)病機(jī)制是個很復(fù)雜、多機(jī)制、多因素的過 程。而乙酷膽堿醋酶（acetylcholinesterase,AchE)，又稱膽堿水解酶（acetylcholine hy化olase)，其主要的生物學(xué)功能是在膽堿能神經(jīng)突觸處通過快速水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酷膽堿 (A化），從而達(dá)到中止神經(jīng)沖動的傳遞，它是膽堿醋酶家族的主要成員，它的選擇性抑制劑 可應(yīng)用于AD病的治療。具有抑制乙酷膽堿醋酶活性的叮晚類藥物主要為四氨叮晚，四氨叮 晚衍生物用于AD病的治療成為熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，但存在半周期短、其外周膽堿能刺激和 肝臟毒性等作用，不利于患者長期服用。本課題組進(jìn)行了叮晚硫脈衍生物的合成及抗腫瘤 活性研究，其中2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈不僅具有良好的抗腫瘤活性， 對乙酷膽堿醋酶具有很好的抑制活性，具有發(fā)展成為治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease,AD)和腦血管癡呆等疾病藥物的良好應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題，并提供至少后面將說明的優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 本發(fā)明還有一個目的是提供一種2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈在 制備乙酷膽堿醋酶抑制劑中的應(yīng)用，其具有強(qiáng)乙酷膽堿醋酶活性，具有發(fā)展成為治療阿爾 茨海默病(AlzheimerDisease，AD)和腦血管癡呆等疾病藥物的良好應(yīng)用前景。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的運(yùn)些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種2-甲氧基-9-叮晚(對甲 氧基苯甲酯胺基)硫脈在制備乙酷膽堿醋酶抑制劑中的應(yīng)用，其中，2-甲氧基-9-日丫晚(對甲 氧基苯甲酯胺基)硫脈的結(jié)構(gòu)式為式(I):
[0006]
[0007]優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚（對甲氧基苯甲酯胺基）硫脈的應(yīng)用，2-甲氧 基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈由W下步驟制備：
[000引步驟一、W鄰漠苯甲酸和對甲氧基苯胺為原料，碳酸鐘和銅粉為催化劑，加入異戊 醇作為溶劑，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)制得N-(對甲基苯基)鄰氨基苯甲酸，結(jié)構(gòu)式為式(II):
[0009]
[0010]步驟二、步驟一得到的N-(對甲基苯基）鄰氨基苯甲酸ws氯氧憐關(guān)環(huán)，制得2-甲 氧基-9-氯叮晚，結(jié)構(gòu)式為式（III):
[0011]
[0012] 步驟Ξ、步驟二得到的2-甲氧基-9-氯叮晚在相轉(zhuǎn)移催化劑四下基漠化錠作用下， 與NaSCN發(fā)生親核取代反應(yīng)制得2-甲氧基-9-叮晚異硫氯酸醋，結(jié)構(gòu)式為式（IV):
[0013]
[0014] 步驟四、步驟Ξ得到的2-甲氧基-9-日丫晚異硫氯酸醋溶于無水乙醇后加入對甲氧 基苯甲酯阱，反應(yīng)過程中有大量澄黃色粉末析出，抽濾后即得目標(biāo)產(chǎn)物2-甲氧基-9-叮晚 (對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈。
[001引優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的應(yīng)用，所述乙酷 膽堿醋酶抑制劑在制備治療老年癡呆病的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-日丫晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的應(yīng)用，所述乙酷 膽堿醋酶抑制劑在制備治療腦血管癡呆的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0017] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的應(yīng)用，所述乙酷 膽堿醋酶抑制劑在制備青光眼的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0018] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-日丫晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的應(yīng)用，所述乙酷 膽堿醋酶抑制劑在制備重癥肌無力的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0019] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的應(yīng)用，所述藥物 制劑包括有效量的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈和藥學(xué)上可接受的輔料制 成。
[0020] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的應(yīng)用，所述藥物 制劑為注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
[0021] 本發(fā)明至少包括W下有益效果：
[0022] 第一、本發(fā)明的2-甲氧基-9-日丫晚（對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈對乙酷膽堿醋酶具 有很強(qiáng)的抑制活性，對ACh巧Φ制的IC50值達(dá)到微摩爾水平(5.82μπιΜ)，通過酶動力學(xué)研究發(fā) 現(xiàn)，通過非競爭性抑制機(jī)制抑制A化Ε;
[0023]第二、本發(fā)明的叮晚硫脈類化合物具有AchE抑制、自由基清除、神經(jīng)保護(hù)和巧離子 括抗等多重作用，能同時抑制催化位點(diǎn)和PAS，有望用于治療阿爾茨海默病、腦血管癡呆及 與類膽堿能的神經(jīng)遞質(zhì)減少引起的相關(guān)疾病；
[0024] 第Ξ、本發(fā)明的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈制備方法簡單、原料 易得，作為乙酷膽堿醋酶抑制劑藥物方面的應(yīng)用，推廣價值大，具有好的臨床意義。
[0025]本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本 發(fā)明的研究和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【附圖說明】
[0026] 圖1為本發(fā)明的2-甲氧基-9-叮晚（對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的抑制競爭類型雙 倒數(shù)圖示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，W令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)W實(shí)施。
[002引 < 實(shí)施例1〉
[0029] 2-甲基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的制備，其具體步驟如下：
[0030] 1)在250mL^頸瓶中，加入鄰漠苯甲酸5.20g(26mmoL)、對甲氧基苯胺（：34mmoL)、 碳酸鐘7.5g(36.2mmoL)和銅粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL異戊醇作為溶劑，140°C回流攬 拌化。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600mL水，80°C下反應(yīng)20min，趁熱過濾，洗 涂濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至PH= 2,析出大量淡黃色沉淀，抽濾，所得固體用氯 仿重結(jié)晶，得到化合物1:N-(對甲基苯基)鄰氨基苯甲酸，產(chǎn)率79%，結(jié)構(gòu)式為式(II):
[0031]
[0032] 2)在lOOmL圓底燒瓶中，加入N-(對甲基苯基）鄰氨基苯甲酸（18moL)及14.37mL^ 氯氧憐，于15min內(nèi)油浴上將反應(yīng)物加熱至85~90°C。當(dāng)發(fā)生劇烈反應(yīng)時，立即撤去熱浴。若 反應(yīng)過于猛烈，可用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應(yīng)化。反應(yīng) 結(jié)束后，減壓蒸除過量Ξ氯氧憐，剩余物在冷卻后傾入充分?jǐn)埌璧臐獍彼?、碎冰和氯仿的?合物中，用氯仿和氨水混合物洗涂燒瓶，30min后不再有未溶解的固體物，分離出氯仿層，水 層繼續(xù)用氯仿萃取，合并氯仿提取液，無水氯化巧干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，得到化合物2: 2-甲氧基-9-氯叮晚，產(chǎn)率98%，結(jié)構(gòu)式為式（III):
[0033]
[0034] 3)在lOOmL圓底燒瓶中，加入2-甲氧基-9-氯日丫晚（5mmoL)及50血丙酬，回流溶解后 加入0.81g化SCN(lOmiroL)和0.15g四下基漠化錠(0.5mmoL)，反應(yīng)化后，有黃色針狀晶體析 出，抽濾，水洗涂后得到化合物3: 2-甲氧基-9-叮晚異硫氯酸醋，產(chǎn)率88%，結(jié)構(gòu)式為式 (IV)：
[0035]
[0036] 4)在lOOmL圓底燒瓶中，加入2-甲氧基-9-日丫晚異硫氯酸醋（2mmoL)及60mL無水乙 醇，后加入對甲氧基苯甲酯阱(2mmoL)，反應(yīng)過程中有大量固體析出，回流30min后停止反 應(yīng)，冷卻抽濾得黃色粉末，即化合物4:2-甲氧基-9-叮晚（對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈，產(chǎn)率 76%，結(jié)構(gòu)式為式(I):
[0037]
[0038] 實(shí)施例1得到的2-甲氧基-9-日丫晚（對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈，其理化性質(zhì)為：相 對分子質(zhì)量為432.49，黃色粉末，m.P. 202-203°C;其核磁共振氨譜數(shù)據(jù):iHNMR(DMS0-d6， 400MHz)，S:10.81(br，s，lH，-NH)，10.37(br，s，lH，-NH)，10.04(br，s，lH，-NH)，8.02~ 8.09(m，4H，ArH)，7.82(s，lH，ArH)，7.51~7.61(m，3H，ArH)，7.06(s，2H，ArH)，3.82(s，3H，-0CH3)，4.02(s，3H，-0C出）；紅外譜圖數(shù)據(jù)為：IR化Br)v:3107,2945(N-H，芳雜環(huán)-C-H伸縮 振動），1677(-C= 0)，1413~1632(芳雜環(huán)的伸縮振動），1256(C=S)cm-i.
[0039]研究的合成路線如下：
[0040]
[0041] <實(shí)施例2〉
[0042] 一種藥物制劑，將15wt. %的實(shí)施例1制備的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺 基)硫脈、65wt. %的乳糖、lOwt. %的淀粉混合，用水均勻濕潤，把濕潤后的混合物過篩、干 燥，加入lOwt. %的硬脂酸儀，壓片，即得片劑。
[00創(chuàng) < 實(shí)施例3〉
[0044] 一種藥物制劑，將65wt. %的實(shí)施例1制備的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺 基)硫脈和35wt. %的氯化鋼混合，溶解于注射用水中，過濾得溶液，在無菌條件下灌裝入安 飯，即得注射劑。
[0045] <實(shí)施例4〉
[0046] 一種藥物制劑，將15wt. %的實(shí)施例1制備的2-甲氧基-9-叮晚(對甲氧基苯甲酯胺 基)硫脈、80wt. %的乳糖和5wt. %的硬脂酸儀混合，過篩，裝入硬明膠囊，即得膠囊劑。
[0047] < 試驗(yàn)1〉
[004引 2-甲氧基-9-日丫晚(對甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的體外乙酷膽堿醋酶抑制活性的測 定：
[0049]取6支1.5mL裝有840mL的0.1M、pH= 8.0的憐酸鹽緩沖溶液的試管，依次加入0、5、 1ο、20、40、50化的1.OmM的實(shí)施例1制得的2-甲氧基-9