專利名稱：多烯醇衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作藥物中間體，例如，視黃醇(維他命A)中間體的新的多烯醇衍生物及其制備方法。
本發(fā)明提供了以下四個方面1.式[I]的多烯醇衍生物，
其中，R代表氫原子或羥基的保護基并且Y代表下示基團
或
其中，R1、R2和R3可以相同或不同并且代表氫原子或具有1-3個碳原子的烷基；2.制備如權利要求1中定義的式[I]的多烯醇衍生物的方法，包括使式[II]的砜化合物與堿反應，
其中，R和Y與權利要求1中的定義相同，Ar代表可被取代的芳基；3.如上文所定義的式[II]的砜化合物；和4.制備如上文所定義的式[II]的砜化合物的方法，包括在堿性化合物存在下，使式[III]的化合物，Y-CH2-SO2Ar [III]其中，Ar和Y定義如上，與式[IV]的鹵化物反應，
其中，R定義如上，X代表鹵原子。
首先對涉及式[I]的多烯醇衍生物的本發(fā)明的第一個方面進行說明。
在式[I]中，對于羥基的保護基，見“有機合成中的保護基團”，Greene andWuts，第二版，(1992)，John Wiley & Sons，Inc.，其中公開的保護基在本發(fā)明中被引作參考。
羥基的保護基的實例包括?；?，例如乙酰基、三甲基乙?；⒈郊柞；驅ο趸郊柞；?，甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，烷氧基甲基，例如四氫吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或1-乙氧基乙基，叔丁基，三苯甲游基，芐基，對甲氧芐基，三氯乙氧羰基，烯丙氧基羰基等等。
在式[I]中，R1、R2和R3可以相同或不同并且代表氫原子或具有1-3個碳原子的烷基，其實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。
代表Y的下式基團
是指
和/或
通過使如上所定義的式[II]的砜化合物與堿反應能得到本發(fā)明的式[I]的多烯醇衍生物。
在上述式[II]中，Ar代表可被取代的芳基，其實例包括苯基、萘基，并且苯基或萘基可被C1-C5的低級烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、叔戊基)、C1-C5的低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基)、鹵原子(例如氯、溴、碘、氟)、硝基等取代。
Ar的具體實例包括苯基、萘基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、鄰甲氧苯基、間甲氧苯基、對甲氧苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基。
在該方法中所用堿的實例包括堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物、堿金屬醇鹽、堿土金屬醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物和堿金屬氨化物。
其具體的實例包括堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，堿土金屬氫化物如氫化鈣，堿金屬醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀等，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉等，堿土金屬氫氧化物等等。
堿的量一般為大約2-20摩爾/1摩爾砜化合物[II]。
在上述反應中，通常使用溶劑。反應中所用溶劑及其用量未被具體限制并包括，例如，烴類溶劑如脂族烴(例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷)和芳香烴(例如甲苯和二甲苯)，醚溶劑如乙醚、四氫呋喃和苯甲醚，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和一氯代苯，極性非質子傳遞溶劑如DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等。
反應溫度一般在大約-78℃至反應中所用溶劑的沸點的范圍內。
完成反應后，必要時可用普通的后處理方法，例如，萃取、蒸餾和色譜法，分離和/或提純式[I]的多烯醇衍生物。
按照如在“有機合成中的保護基團”Greene and Wuts，第2版，(1992)，John Wiley & Sons，Inc.中所描述的常用方法，通過選擇合適的條件能實現(xiàn)所得化合物的保護基的解封。同時通過適當?shù)剡x擇反應結束后的后處理條件也可以實現(xiàn)保護基的解封。
本發(fā)明的多烯醇衍生物[I]或砜化合物[II]可以任取E或Z幾何異構體、旋光體和外消旋體或其混合物。
用下述方法能獲得砜化合物[II]，該方法包括在堿性化合物存在下，使如上文所定義的式[III]化合物與如上文所定義的式[IV]鹵化物反應。
在式[III]化合物中Ar的實例也包括在式[II]中描述的Ar的實例。
式[IV]鹵化物中的R的實例包括上述式[II]砜化合物中的R的實例。
鹵原子X的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等。
在該方法中可使用任何能產生化合物[III]的陰離子的堿性化合物。在該反應使用的堿性化合物中，優(yōu)選使用格利雅試劑如鹵化烷基鎂和烷基鋰。
所述堿的用量一般為大約1-3摩爾/1摩爾化合物[III]。
堿性化合物包括烷基鋰、格利雅試劑、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物、堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽。
堿性化合物的具體實例包括正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、溴化乙基鎂、氯化乙基鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀和叔丁醇鉀。
該反應中優(yōu)選使用格利雅試劑如鹵化烷基鎂和烷基鋰。
堿性化合物的用量一般為1-3摩爾/1摩爾化合物[III]。
反應中常使用有機溶劑。有機溶劑的實例是醚溶劑如乙醚、四氫呋喃和苯甲醚，烴類溶劑如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、甲苯和二甲苯，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、一氯代苯和鄰二氯苯，和極性非質子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺。
堿性化合物與化合物[III]一般在大約-78℃-50℃范圍內接觸。當使用烷基鋰時，溫度一般為大約-78℃-0℃，當使用其它試劑時，溫度一般為大約-30℃-50℃。
在堿性化合物與化合物[III]接觸后，可向所得反應混合物中加入鋅化合物以增強反應性。鋅化合物通常在-78℃-20℃，優(yōu)選在-20℃-0℃的溫度下與所得混合物接觸。
鋅化合物的實例包括鹵化鋅、氧化鋅、硫化鋅、氫氧化鋅、羧酸鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、碳酸鋅、磺酸鋅、磷酸鋅、硫氰酸鋅、鉻酸鋅、高氯酸鋅、烴氧基鋅、氰化鋅和乙酰丙酮鋅。優(yōu)選使用鹵化鋅，例如，氯化鋅(ZnCl2)、溴化鋅(ZnBr2)或碘化鋅(ZnI2)。鋅化合物的用量一般為0.1-2摩爾/1摩爾堿性化合物。
在該反應中，還可加入金屬催化劑。金屬催化劑的實例包括銅、錳、鐵、鎳、鈷、銀、鉻和鋅的金屬化合物。
金屬化合物的實例包括鹵化物、氧化物、硫化物、氫氧化物、羧酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、硫氰酸鹽、鉻酸鹽、高氯酸鹽、醇鹽、氰化物、乙酰丙酮化物和所述金屬的配合物，例如，具有磷配位體或二甲硫醚的配合物，如三芳基膦基配合物或鹵化亞銅二甲硫醚配合物。
金屬化合物的具體實例包括氯化亞銅、氯化銅、溴化亞銅、溴化銅、碘化亞銅、氧化亞銅、氧化銅、硫化銅、乙酸銅、硝酸銅、硫酸銅、碳酸銅、氫氧化銅、氰化銅、乙酰丙酮銅、磷酸銅、硫氰酸銅、鉻酸銅、高氯酸銅、甲氧基銅、氯化錳、乙酸錳、碳酸錳、硝酸錳、硫酸錳、乙酰丙酮錳、氯化鈷、氯化鎳、氯化亞鐵、氯化鐵、鐵的氧化物和氧化銀。優(yōu)選使用銅化合物。
金屬化合物的用量一般為0.01-1摩爾/1摩爾化合物[III]，優(yōu)選0.05-0.2摩爾/1摩爾化合物[III]。一般在-78℃-20℃，優(yōu)選在-20℃-0℃的溫度下，將金屬化合物加入反應混合物。
然后，通常在-10℃-70℃的溫度下，使鹵化物[IV]與所得反應混合物反應。
反應結束后，通過普通的后處理法分離和/或提純式[II]的砜化合物，必要時可用硅膠色譜法進一步提純。
在本發(fā)明中，用已知的方法(Yukagaku，44(4)，316-21，1995，Yukagaku，39(2)，83-9，1990，Tetrahedron Letters，41(24)，5741-6，1986)能容易地合成式[III]的化合物和式[IV]的鹵化物。
在該反應中可以使用式[IV]的鹵化物，其羥基可被保護也可未被保護。使用如在“有機合成中的保護基團”Greene and Wuts，第2版，(1992)，JohnWiley & Sons，Inc.中所描述的常用方法能引入保護基。
例如，在室溫或更低溫度下，在氯化鋅存在下或在乙酸酐中回流，通過與乙酸酐反應能引入乙酰基。
本發(fā)明的多烯醇衍生物[I]可用作藥物，例如，用作維他命A的中間體。
實施例下述實施例進一步詳細說明了本發(fā)明，但是不能認為其限制了本發(fā)明的范圍。乙酸6-氯-3，7-二甲基辛-2，7-二烯-1-酯的制備方法將40g(0.204mol)醋酸香葉酯溶解于己烷中，向該溶液中逐漸加入17.1g(0.071mol)三氯異氰脲酸，將混合物保持在-10-0℃。反應后，通過過濾從反應混合物中除去過量的三氯異氰脲酸和副產物異氰脲酸。用碳酸氫鈉和水順序洗滌濾液，用無水硫酸鎂進行脫水，然后，通過蒸發(fā)溶劑得到粗產物。
所得粗產物用硅膠柱色譜法提純，以85.5％的收率得到所需鹵化物乙酸6-氯-3，7-二甲基辛-2，7-二烯-1-酯。實施例1將5.85g(20mmol)β-環(huán)香葉基-對-甲苯基砜[即1-甲基-4-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基甲磺?；?苯]溶解在60ml的THF中，溶液冷卻至-60℃或更低，然后在氮氣氣氛下通過注射管將12.5ml(20mmol)的正丁基鋰緩慢滴加到該溶液中。滴加完畢后，使溶液處于室溫并維持在0℃，然后在相同溫度下攪拌3小時。
隨后，將溶液冷卻至-15℃，迅速加入2.05g(15mmol)氯化鋅并攪拌2小時。然后加入0.4g(2mmol)溴化亞銅二甲硫醚配合物(Me2S·CuBr)并攪拌混合物1小時。
在-10℃-0℃向該混合物中滴加上文得到的3.46g(15mmol)乙酸6-氯-3，7-二甲基辛-2，7-二烯-1-酯，在相同溫度下攪拌該混合物2小時，然后在60℃攪拌混合物6小時。用TLC檢測原料的消失，用常規(guī)的方法進行后處理，得到粗產物。所得粗產物用硅膠柱色譜法提純，以85％的收率得到淺黃油狀的所需化合物[1-乙酰氧基-3，7-二甲基-9-(對-甲苯磺?；?-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-2，6-壬二烯]。1H-NMRδ(CDCl3)0.85(3H，s)，1.08(3H，s)，1.20(3H，s)，1.22-1.62(4H，m)，1.68(3H，s)，1.97(2H，s，2.02(2H，s)，2.06(3H，s)，2.43(3H，s)，2.55-2.98(2H，m)，3.89(1H，t，J＝9Hz)，4.59(2H，d，J＝9Hz)，5.12(1H，Br)，5.31(1H，t，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.75(2H，d，J＝8Hz)13C-NMRδ(CDCl3)15.4，16.3，18.9，20.9，21.4，22.8，26.0，28.1，29.0，34.4，35.4，39.0，39.6，40.9，61.1，65.5，118.3，127.9，129.2，130.1，130.8，137.3，138.7，141.6，143.8，170.9實施例2將5.85g(20mmol)香葉基-對-甲苯基砜[即1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-磺?；?-4-甲基苯]溶解在60mlTHF中，溶液冷卻至-60℃或更低，然后在氮氣氣氛下通過注射管將12.5ml(20mmol)的正丁基鋰緩慢滴加到該溶液中。滴加完畢后，使溶液處于室溫并維持在0℃，然后在相同溫度下攪拌1小時。
隨后，將溶液冷卻至-15℃，迅速加入2.05g(15mmol)氯化鋅并攪拌2小時。然后加入0.4g(2mmol)溴化亞銅二甲硫醚配合物(Me2S·CuBr)并攪拌混合物1小時。
在-10-0℃向該混合物中滴加上文得到的3.46g(15mmol)乙酸6-氯-3，7-二甲基辛-2，7-二烯-1-酯，在相同溫度下攪拌該混合物2小時，然后在60℃攪拌混合物6小時。用TLC檢測原料的消失，用常規(guī)的方法進行后處理，得到粗產物。所得粗產物用硅膠色譜法提純，以71％的收率得到淺黃油狀的所需化合物[1-乙酰氧基-3，7，11，15-四甲基-9-(對-甲苯磺?；?十六碳-2，6，10，14-四烯]。1H-NMRδ(CDCl3)1.14(3H，s)，1.52(3H，s)，1.56(3H，s)，1.62(3H，s)，1.64(3H，s)，1.95(4H，s)，2.03(4H，s)，2.43(3H，s)，2.17-2.89(2H，m)，3.87(1H，dt，J＝4，10Hz)，4.56(2H，d，J＝9Hz)，4.89(1H，d，J＝9Hz)，5.02(1H，s)，5.12(1H，d，J＝9Hz)，5.30(1H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.75(2H，d，J＝8Hz)13C-NMRδ(CDCl3)15.8，16.1，17.5，20.9，21.5，22.8，25.5，26.0，37.4，39.5，39.6，61.1，63.3，117.3，118.3，123.4，127.9，129.5，130.3，131.7，134.8，141.5，144.1，144.8，170.9實施例3將16.54g(34mmol)在實施例1中得到的鹵化物溶解在100mlDMF中并加熱該溶液至80℃。向其中滴加32.8ml(170mmol)28％的甲醇鈉，在相同溫度下攪拌該溶液8小時。用TLC檢測原料的消失，用常規(guī)的方法進行后處理，以得到粗產物。所得粗產物用硅膠色譜法提純，以76％的收率得到淺黃油狀的11，12-二氫視黃醇[即1-羥基-3，8-二甲基-10-(2，6，6-三甲基-環(huán)己烯基)癸-2，7，9-三烯]。1H-NMRδ(CDCl3)1.02(6H，s)，1.41-1.48(2H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.60(3H，s)，1.75(3H，s)，2.03(2H，t，J＝9Hz)，2.11(2H，t，J＝9Hz)，2.21-2.29(2H，m)，4.12(2H，d，J＝9Hz)，5.31-5.45(4H，m)，5.97(2H，s)13C-NMRδ(CDCl3)
12.3，16.2，19.2，21.6，22.8，26.4，32.7，34.1，39.5，39.6，58.9，123.4，124.2，128.2，129.6，134.0，137.6，139.0實施例4將16.54g(34mmol)在實施例1中得到的化合物溶解在100ml環(huán)己烷中并加熱該溶液至40℃。向其中滴加11.92g(170mmol)甲醇鉀，在相同溫度下攪拌該溶液6小時。用TLC檢測原料的消失，用常規(guī)的方法進行后處理，以得到粗產物。所得粗產物用硅膠色譜法提純，以90％的收率得到淺黃油狀的11，12-二氫視黃醇[1-羥基-3，8-二甲基-10-(2，6，6-三甲基-環(huán)己烯基)癸-2，7，9-三烯]。
權利要求
1.式[I]的多烯醇衍生物，
其中，R代表氫原子或羥基的保護基并且Y代表下示基團
或
其中，R1、R2和R3可以相同或不同并且代表氫原子或具有1-3個碳原子的烷基。
2.制備如權利要求1中定義的式[I]的多烯醇衍生物的方法，包括使式[II]的砜化合物與堿反應，
其中，R和Y與權利要求1中的定義相同，Ar代表可被取代的芳基。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物、堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽。
4.如權利要求2中定義的式[II]的砜化合物。
5.制備如權利要求2中所定義的式[II]的砜化合物的方法，包括在堿性化合物存在下，使式[III]的化合物，Y-CH2-SO2Ar[III]其中，Ar和Y與權利要求2中的定義相同，與式[IV]的鹵化物反應，
其中，R與權利要求2中的定義相同，X代表鹵原子。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中式[II]的化合物與式[IV]的鹵化物之間的反應是在金屬催化劑的共存下進行。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中金屬催化劑是銅催化劑。
8.根據(jù)權利要求2的方法，其中使用用權利要求5的方法制得的式[II]的砜化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的式[Ⅰ]多烯醇衍生物及其制備方法,式中,R代表氫原子或羥基的保護基并且Y代表右式基團(A或B),式中,R
文檔編號C07C29/09GK1201775SQ9811540
公開日1998年12月16日 申請日期1998年5月29日 優(yōu)先權日1997年5月29日
發(fā)明者高橋壽也, 宮本泰延 申請人:住友化學工業(yè)株式會社