專利名稱：新的色烯化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的色烯化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是新的化合物，除此以外，與D2受體相比，該化合物選擇性地與D3受體結合，該化合物所具有的這種性質是特別有價值的。
D3多巴胺能受體的發(fā)現(P.Sokoloff等，《自然》1990，347，147)、其在邊緣系統(tǒng)中的高濃度以及其在催乳激素(lactotrophic)細胞及黑質紋狀體系統(tǒng)中的低密度，使其成為人們在選擇精神抑制藥時的靶向目標，這種精神抑制藥不會影響催乳素的分泌，也不易導致錐體束外型綜合征。實際上已被證實的是，遍及邊緣系統(tǒng)及皮質的多巴胺能途徑在情緒的控制方面和精神病的病因及治療方面起著決定性的作用，精神病例如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮、攻擊行為及其他沖動性障礙(M.J.Millan等，《藥物新聞與展望》1992，5，397-406；A.Y.Deutch等，《精神分裂癥》1991，4，121-156；H.Y.Meltzen等，《藥理學回顧》1991，43，587-604)。
最接近本申請主題的現有技術描述了化合物的多巴胺能性質或5-羥色胺能性質(EP691342；《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720-7)。本申請化合物的特征在于羧酰胺或腈型吸電子取代基的存在令人驚訝地提高了D3多巴胺能性質，表現為強度和選擇性都提高了。對于將本發(fā)明產物用作作用于多巴胺能系統(tǒng)、而不具有D2配體的不利作用的藥物來說，這種選擇性是尤其重要的。按照文獻中給出的結果，將它們用于治療沖動性障礙(例如因濫用藥物所致，B.Caine，《科學》1993，260，1814)、攻擊(J.W.Tidey，《行為藥學》1992，3，553)、帕金森式癥(J.Carlson，《神經傳導》1993，94，11)、精神病、記憶障礙(P.Sokoloff等，《自然》1990，347，147)、焦慮和抑郁癥(P.Willner，《臨床神經藥學》1985，18，增刊1，549-56)是行得通的。
本發(fā)明更具體地涉及式(I)化合物
其中·m是一個0≤m≤3的整數，·n是一個0≤n≤3且2≤m+n≤3的整數，·p是一個1≤p≤6的整數，·B環(huán)與C環(huán)之間以反式構型連接，·X代表一個氰基或一個-CO-NR4R5基團，R4與R5選自氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基和未取代或取代的芳基，·A代表一個σ鍵或一個選自-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2和-SO2-NR的基團，其中R代表一個氫原子或一個直鏈或支鏈C1-C6烷基，·R1與R2均獨立地代表一個氫原子或一個直鏈或支鏈C1-C6烷基，·R3代表-一個氫原子，或一個苯基、萘基或雜芳基，該苯基、萘基或雜芳基各自未被取代或被一或多個鹵原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、羥基、氰基、氨基、硝基、羧基、直鏈或支鏈C1-C6全鹵化烷基、磺基、酰氨基、直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰基、或直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰氨基所取代，-一個被A’-Cy基團取代的芳基或雜芳基，其中A’代表一個σ鍵、直鏈或支鏈C1-C6亞烷基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)、直鏈或支鏈C1-C6亞鏈烯基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)、或基團-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2或-SO2-NR(其中R代表一個氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基)，Cy代表一個未取代或被取代的芳基或未取代或被取代的雜芳基，-2-二氫吲哚酮-5-基(2-indolinon-5-yl)，-或芳氧基或芳硫基(其條件是此時A代表一個σ鍵)，其條件為·若n為0，則m不是2，·若n為1，R1與R2代表一個氫原子，A代表一個σ鍵，且p為1，則R3不是苯基或吡啶基，·若n為1，R1與R2代表一個氫原子，A代表一個σ鍵，則R3不是氫原子，·若n為1，R1與R2代表一個氫原子，且A代表一個-NH-CO-基團，則R3不是氫原子或苯基、萘基、或選自噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基的雜環(huán)基，這些基團各自是未取代的或被一或多個鹵原子或三鹵甲基、烷氧基或羥基所取代，它們的異構體、對映體和非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
藥學上可接受的酸的實例涉及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸等。
藥學上可接受的堿的實例涉及但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
對芳基的含義理解為苯基或萘基。
對雜芳基的含義理解為含有5至13個鏈原子及一至四個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳族基團，例如呋喃基、吡啶基或噻吩基。
描述芳基和雜芳基的術語“未被取代或被取代”表示這些基團未被取代或被一或多個鹵原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6全鹵化烷基、氰基、硝基、磺基、氨基、直鏈或支鏈C1-C6?；Ⅴ０被?、直鏈或支鏈C1-C6烷基磺?；?、或直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰氨基所取代。
單獨的術語“?；被颉磅０被敝械摹磅；贝硪粋€直鏈或支鏈C1-C6烷基羰基或C3-C8環(huán)烷基羰基。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中m與n均為1的式(I)化合物。
其他本發(fā)明所優(yōu)選的化合物為式(I)中m為3而n為0的化合物。
式(I)化合物中，X優(yōu)選代表一個氰基。
本發(fā)明所優(yōu)選的化合物中，A代表一個σ鍵、或基團NR-CO-或NR-SO2，R優(yōu)選為一個氫原子。
式(I)化合物中，R1與R2均更尤其代表一個氫原子。
本發(fā)明所優(yōu)選的R3基團為未取代或取代的苯基或為未取代或取代的聯(lián)苯基。
另一種優(yōu)選的R3基團是一個被A’-Cy基團取代的芳基(特別是苯基)，其中A’優(yōu)選代表一個NR-CO或NR-SO2基團(R尤其為一個氫原子)，Cy優(yōu)選代表一個未取代或被取代的芳基。
另一種優(yōu)選的R3基團是2-二氫吲哚酮-5-基。
本發(fā)明更優(yōu)選地涉及這樣的式(I)化合物，其中X代表一個氰基，m與n均為1，R1與R2均代表一個氫原子，且當A代表一個NHCO基團、R3代表一個未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的聯(lián)苯基時，p為4，或者當A代表一個σ鍵、R3代表一個未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的聯(lián)苯基時，p為1或2。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于用式(II)化合物作為原料，
其中X、m和n定義同式(I)，將該式(II)化合物→用式(III)化合物進行處理，
其中G代表一個鹵原子或一個CHO基團，q為一個0≤q≤6的整數，R1、R2與R3定義同式(I)，得到(若G代表一個CHO基團，則在還原反應后得到)式(I/a)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R3、m、n和p定義同式(I)，→或者用式(IV)化合物進行處理，
其中Y代表一個鹵原子，R、R1、R2、R3和p定義同式(I)，T代表一個CO或SO2基團，得到式(I/b)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定義同式(I)，T定義同上，→或者用式(V)化合物進行處理，
其中Y代表一個鹵原子，R、R1、R2、R3和p定義同式(I)，T代表一個CO或SO2基團，得到式(I/c)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定義同式(I)，T定義同上，→或者用式(III’)化合物進行處理，
其中G代表一個鹵原子或一個CHO基團，p、R1和R2定義同式(I)，R31代表一個被鹵原子或羧基、硝基或磺基取代的芳基或雜芳基，得到式(I’/a)化合物，
為式(I/a)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定義同上，該式(I’/a)化合物*若R31代表一個被鹵原子取代的芳基或雜芳基，則在一種鈀催化劑的存在下，用一種適當的乙烯基化合物、錫化合物或硼酸(boronic acid)化合物進行處理，得到式(I/d)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定義同上，R’3代表一個芳基或雜芳基，A’1代表一個σ鍵、一個亞烷基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)或一個亞鏈烯基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)，Cy定義同式(I)，*若R31代表一個被硝基取代的芳基或雜芳基，則在硝基還原為胺之后，用式C1-CO-Cy或Cl-SO2-Cy化合物進行處理，得到式(I/e)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定義同式(I)，R’3代表一個芳基或雜芳基，A’2代表一個-NR-CO或-NR-SO2-基團(R定義同式(I))，*若R31代表一個被磺基或羧基取代的芳基或雜芳基，則用式HNR-Cy化合物進行處理，得到式(I/f)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定義同式(I)，R’3代表一個芳基或雜芳基，A’3代表一個-CO-NR-或-SO2-NR-基團(R定義同上)，式(I/a)至式(I/f)化合物-若有必要，按照常規(guī)的純化工藝進行純化，-合適的話，按照常規(guī)的分離工藝分離為對映體，-如果需要的話，用一種藥學上可接受的酸或堿轉化為加成鹽，-其條件是若X代表一個CN基團，按照常規(guī)的有機化學工藝在合成的任何步驟中可將其轉化為一個氨基烷基。
為了提供更好的適于得到所需的某些式(I)產物的合成法，對上述所用方法進行某些變通應是可行的。
一種這類變通方法包括用式(VI)化合物作為原料，
其中m與n定義同式(I)，R6代表一個直鏈或支鏈C1-C6烷基，將其用三氟甲磺酸酐進行處理，得到式(VII)化合物，
其中R6、m和n定義同上，在氯化鋰和一種鈀(0)催化劑的存在下，使該式(VII)化合物與三丁基氰化錫反應，得到式(I/g)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中R6、m和n定義同上，若有必要，可按照常規(guī)的純化方法將該式(I/g)化合物進行純化，并且適當的話，可按照常規(guī)的分離工藝分離成對映體，如果需要的話，還可用一種藥學上可接受的酸或堿轉化為加成鹽。
本發(fā)明也涉及式(VIII)化合物在制備用于治療需要D3受體配體的疾病的藥物組合物中的用途，
其中·q代表1或2，·Z代表一個氰基或氨基羰基，·R7代表一個直鏈或支鏈C1-C6烷基、芐基或酰氨基-C1-C6烷基(其中的烷基部分是直鏈或支鏈的，其中的?；潜郊柞；?、萘基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基或吡啶基羰基，這些基團各自未取代或被一或多個鹵原子或三鹵甲基、烷氧基或羥基取代)，·B環(huán)與C環(huán)之間以反式構型連接，該化合物(VIII)如EP691342號專利申請所述。
本發(fā)明也涉及含有至少一種式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物，該藥物組合物僅含有這些化合物或含有這些化合物與一或多種惰性、無毒的賦形劑或載體的組合。
在按照本發(fā)明的藥物組合物中，可被特別提到的是那些適于口服、胃腸外給藥或經鼻給藥的那些，片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠等。
根據病人的年齡及體重、疾病的性質及嚴重性和給藥途徑，決定不同的使用劑量，給藥途徑可以是經鼻給藥、直腸給藥、胃腸外給藥或口服。一般來說，每24小時給藥1至3次的療法所用的單位劑量范圍為1至500mg。
下列實施例對本發(fā)明進行說明，無論如何不是對本發(fā)明的限制。所述化合物的結構由常用的分光技術確定。
下列制備方法制得用于合成本發(fā)明化合物的原料。制備A3-硝基苯乙醛向60毫摩爾2-(3-硝基苯基)乙醇的300ml四氫呋喃溶液中加入90毫摩爾碘?；郊姿?。反應混合物加熱回流4小時，然后冷卻、過濾。濾液濃縮得到預期化合物。制備BN-[4-(2-氯乙基)苯基]乙酰胺步驟aN-(4-氯乙酰基苯基)乙酰胺在氬氣氛下，向108毫摩爾氯化鋁的90ml 1，2-二氯乙烷溶液中緩慢加入23.5毫摩爾氯乙酰氯，并緩慢分次加入18.1毫摩爾N-乙酰苯胺。反應混合物在60℃下加熱2小時，然后用冰浴冷卻。用冰進行緩慢水解后，過濾，所得沉淀用乙醚洗滌，并干燥。所得預期產物用于以下步驟，無需純化。
步驟bN-[4-(2-氯乙基)苯基]乙酰胺將11.1毫摩爾上步所得產物溶于10ml三氟乙酸，向此溶液中緩慢加入22.7毫摩爾三乙基硅烷。保持不斷攪拌24小時。然后除去三氟乙酸，將所得殘余物溶于50ml乙腈，然后用己烷洗滌(4次30ml)。濃縮后，預期產物用硅膠層析法純化，使用90/10二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液。制備C5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2-氧代-吲哚步驟a5-氯乙?；?1，3-二氫-2-氧代-吲哚用1，3-二氫-2-氧代-吲哚代替N-乙酰苯胺，按照制備B步驟a所述方法制得預期產物。
步驟b5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2-氧代-吲哚從上步所得化合物開始，按照制備B步驟b所述方法制得預期產物。制備D4-氰基-N-(4-羥丁基)苯甲酰胺在5℃的溫度下，向100毫摩爾(16.56g)4-氰基苯甲酰氯的400ml二氯甲烷溶液中緩慢加入100毫摩爾(9.2ml)4-氨基丁醇。保持溫度為5℃，加入100毫摩爾(13.9ml)三乙胺。反應混合物在室溫下攪拌15小時，然后進行水解。傾析有機相，用1N鹽酸溶液洗滌。蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物用硅膠層析法純化，使用97/3二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液，得到預期產物。制備E4-苯基-N-(4-羥丁基)苯甲酰胺用4-苯基苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備F4-溴-N-(4-羥丁基)苯甲酰胺用4-溴苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備G4-氟-N-(4-羥丁基)苯甲酰胺用4-氟苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備HN-(4-羥丁基)-2-三氟甲基苯甲酰胺用2-三氟甲基苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備IN-(4-溴苯基)-5-氯戊酰胺向183毫摩爾(25g)5-氯戊酸的250ml甲苯溶液中滴加366毫摩爾(26.7ml)亞硫酰氯，加熱回流。混合物在回流下攪拌，直至不再有氣體揮發(fā)，然后冷卻。蒸發(fā)除去溶劑。然后將所得產物再溶于250ml二氯甲烷中，并將溫度降低至5℃。依次加入183毫摩爾(31.5g)4-溴苯胺的100ml二氯甲烷溶液和183毫摩爾(25.5ml)三乙胺。反應混合物在5℃下攪拌4小時，然后在室溫下攪拌15小時。水解后用1N鹽酸溶液洗滌有機相，蒸發(fā)除去溶劑，得到預期產物，使用前無需純化。制備J4-苯基苯甲醛向54毫摩爾4-苯基苯甲醇的400ml二氯甲烷溶液中加入65毫摩爾4-芐基吡啶鎓的重鉻酸鹽。反應混合物在室溫下攪拌2小時。加入600ml乙醚與己烷的1∶1混合物。攪拌30分鐘后，混合物過濾。濾液用100ml 1N鹽酸溶液洗滌一次。有機相經硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到預期化合物。制備K4-聯(lián)苯基乙醛用2-(4-聯(lián)苯基)乙醇代替2-(3-硝基苯基)乙醇，按照制備A所述的方法制得預期產物。制備L4-溴苯乙醛用4-溴苯乙醇代替2-(3-硝基苯基)乙醇，按照制備A所述的方法制得預期產物。制備M4-硝基苯乙醛用2-(4-硝基苯基)乙醇代替2-(3-硝基苯基)乙醇，按照制備A所述的方法制得預期產物。制備N4-溴-N-(4-羥丁基)苯磺酰胺用4-溴苯磺酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備O4-氟-N-(4-羥丁基)苯甲酰胺用3-氨基丙醇代替4-氨基丁醇，按照制備G所述的方法制得預期產物。制備P4-乙?；郊柞Ｂ认?00毫摩爾4-乙?；郊姿岬?50ml甲苯溶液中加入120毫摩爾亞硫酰氯。反應混合物加熱回流3小時，然后冷卻。蒸發(fā)除去溶劑。該產物在使用前無需其他任何處理。制備Q4-氰基-N-(4-羥丁基)-1-甲氧基-2-萘甲酰胺(naphthylamide)步驟a2-(1-羥基)萘甲酸甲酯向500毫摩爾1-羥基-2-萘甲酸中加入500毫摩爾O-甲基己內酰胺(caprolactim)?；旌衔镌?5℃下加熱15小時，然后冷卻。加入50ml乙醚并調pH為9-10后，混合物用乙醚萃取。有機相合并，經硫酸鎂干燥。預期產物從異丙醚中沉淀出來，過濾分離。
步驟b2-(4-溴-1-羥基)萘甲酸甲酯向370毫摩爾步驟a中得到的化合物中緩慢加入440毫摩爾溴。混合物在室溫下攪拌3小時，然后用水稀釋。所生成的沉淀用水洗滌，過濾并干燥，得到預期產物。
步驟c2-(4-溴-1-甲氧基)萘甲酸甲酯向530毫摩爾碳酸鉀的2升丙酮溶液中加入350毫摩爾步驟b中得到的化合物。然后加入590毫摩爾硫酸二甲酯。反應混合物加熱回流4小時，然后過濾。濾液濃縮。將殘余物溶于異丙醚中，過濾所生成的沉淀得到預期產物。
步驟d2-(4-氰基-1-甲氧基)萘甲酸甲酯向120ml二甲基甲酰胺中加入110毫摩爾上步中得到的化合物、70毫摩爾氰化鋅和7毫摩爾四(三苯膦)鈀。反應混合物在80℃下加熱5小時，然后冷卻，用二氯甲烷稀釋。有機相用2N氫氧化銨溶液洗滌，然后經硫酸鎂干燥。硅膠層析法純化處理后得到預期產物。
步驟e2-(4-氰基-1-甲氧基)萘甲酸將32毫摩爾上步中得到的化合物溶于80ml水加80ml四氫呋喃。然后加入36毫摩爾氫氧化鋰。2小時后蒸發(fā)除去四氫呋喃。含水相用乙醚洗滌，然后調pH至3。所得沉淀過濾并用水洗至pH中性，然后干燥得到預期產物。
步驟f2-(4-氰基-1-甲氧基)萘甲酰氯用上步中得到的化合物代替4-乙?；郊姿?，按照制備P所述的方法制得預期產物。
步驟g4-氰基-N-(4-羥丁基)-1-甲氧基-2-萘甲酰胺用上步中得到的化合物代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備R4-氟-N-(2-羥乙基)苯甲酰胺用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制備G所述的方法制得預期產物。制備S4-苯基-N-(2-羥乙基)苯甲酰胺用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制備E所述的方法制得預期產物。制備T4-甲氧基-N-(4-羥丁基)苯磺酰胺用4-甲氧基苯磺酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備U4-硝基-N-(4-羥丁基)苯磺酰胺用4-硝基苯磺酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制備D所述的方法制得預期產物。制備V4-溴-N-(3-羥丙基)苯磺酰胺用3-氨基丙醇代替4-氨基丁醇，按照制備N所述的方法制得預期產物。制備W4-硝基-N-(3-羥丙基)苯磺酰胺用3-氨基丙醇代替4-氨基丁醇，按照制備U所述的方法制得預期產物。制備X4-溴-N-(2-羥乙基)苯磺酰胺用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制備N所述的方法制得預期產物。制備Y4-甲氧基-N-(2-羥乙基)苯磺酰胺用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制備T所述的方法制得預期產物。實施例1(4aα，10bβ)-9-氰基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并(Chromeno)[3，4-b]吡啶鹽酸鹽步驟a(4aα，10bβ)-9-羥基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶甲磺酸鹽將6.4毫摩爾9-羥基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶(如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720-7所述)溶于100ml二氯甲烷并冷卻至-30℃，向此溶液中依次滴加9.7毫摩爾2，6-盧剔啶、1.3毫摩爾4-二甲氨基吡啶和9.7毫摩爾三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)。攪拌30分鐘后，混合物用飽和NaCl溶液水解。然后傾析有機相，再濃縮，用硅膠層析法純化處理預期產物。
步驟b(4aα，10bβ)-9-氰基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽向2.6毫摩爾上步中制得的化合物的20ml 1，2-二氯乙烷溶液中連續(xù)加入5.4毫摩爾三丁基氰化錫、7.8毫摩爾氯化鋰和2.6毫摩爾四(三苯膦)鈀。反應混合物加熱回流18小時。混合物冷卻并用飽和氟化鉀溶液水解后過濾。傾析有機相并濃縮。用硅膠層析法純化得到預期產物。
通過與滴定過的鹽酸乙醇溶液反應得到相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H Cl N計算值％ 65.637.2312.119.57實測值％ 65.287.0611.779.30實施例2(3aα，9bβ)-8-氰基-2-苯乙基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽向5毫摩爾(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯(如EP691342號專利申請所述)的50ml乙腈溶液中加入10毫摩爾碳酸鉀。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。依次加入溶于50ml乙腈的0.5毫摩爾碘化鉀和5毫摩爾苯乙基溴。反應混合物然后加熱回流15小時。水解并用二氯甲烷萃取后，有機相合并、濃縮。用硅膠層析法純化得到預期產物，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液。用鹽酸飽和的乙醇溶液將產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H Cl N計算值％ 70.486.2110.408.22實測值％ 70.426.2410.457.78實施例3(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽步驟a(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯向60毫摩爾制備A中所述的化合物的500ml 1，2-二氯乙烷溶液中先加入30毫摩爾(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯(如EP691342號專利申請所述)，再加入30毫摩爾乙酸。10分鐘后，加入42毫摩爾三乙酰氧基硼氫化鈉。反應混合物在室溫下攪拌15小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。傾析有機相，干燥并濃縮。用硅膠層析法純化得到預期產物，使用97/3甲苯/乙醇混合物作為洗脫液。
步驟b(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯向9毫摩爾上步中得到的化合物的300ml乙醇溶液中加入0.6g的10％鈀-炭。反應混合物置于氫氣氛下1小時30分鐘。濾除催化劑并濃縮濾液后得到預期產物。
步驟c(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽在-5℃下向10毫摩爾甲磺酰氯的15ml二氯甲烷溶液中加入9毫摩爾步驟b中得到的化合物的二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌15小時后，混合物用1N氫氧化鈉溶液處理。傾析有機相，干燥并濃縮。用硅膠層析法純化得到預期產物，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液。通過與滴定過的鹽酸乙醇溶液反應得到相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN S計算值％ 58.125.578.179.687.39實測值％ 58.565.858.259.376.98實施例4(3aα，9bβ)-2-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用制備B中所述的化合物代替苯乙基溴，按照實施例2所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 66.416.088.9110.56實測值％ 66.356.108.8910.25實施例5(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用制備C中所述的化合物代替苯乙基溴，按照實施例2所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 66.755.608.9610.61實測值％ 66.245.778.5110.45實施例6(3aα，9bβ)-2-(4-溴芐基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用4-溴芐基溴代替苯乙基溴，按照實施例2所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 56.254.478.746.90實測值％ 56.504.748.376.45實施例7(3aα，9bβ)-2-(4-乙酰氨基芐基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用4-乙酰氨基苯甲醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。實施例8(3aα，9bβ)-8-氰基-(4-氟芐基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用4-氟苯甲醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。實施例9(3aα，9bβ)-8-氰基-(3-硝基芐基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用3-硝基芐基溴代替苯乙基溴，按照實施例2所述的方法制得預期產物。實施例10(3aα，9bβ)-2-芐基-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽該產物如EP691342號專利申請的實施例29所述。實施例11(3aα，9bβ)-8-氨基羰基-2-芐基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽向15毫摩爾如實施例10所述的化合物中加入40g多磷酸?；旌衔镌?40℃下加熱4小時，然后傾入冰浴中。加入濃NaOH水溶液調pH至12。加入1升水和300ml二氯甲烷后，將此兩相混合物攪拌15小時，然后傾析。有機相萃取后干燥并濃縮。用硅膠層析法純化得到預期產物，使用96/4/0.4二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液。通過與滴定過的鹽酸乙醇溶液反應得到相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H Cl N計算值％ 66.186.1410.288.12實測值％ 65.646.1610.017.84實施例12(3aα，9bβ)-8-氰基-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽該產物如EP691342號專利申請的實施例31所述。實施例134-氰基-N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]苯甲酰胺鹽酸鹽在-60℃下，向溶于48ml二氯甲烷的20毫摩爾草酰氯中加入溶于12ml二氯甲烷的20毫摩爾二甲基亞砜。緩慢加入如制備D所述的化合物的32ml二氯甲烷溶液。反應混合物保持在-60℃達45分鐘，然后緩慢加入50毫摩爾三乙胺。使反應混合物升至室溫。水解并用二氯甲烷萃取后，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮。將所得產物再溶于50ml的1，2-二氯乙烷，然后依次加入10毫摩爾(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯(如EP691342號專利申請所述)和10毫摩爾乙酸。攪拌10分鐘后，加入17.5毫摩爾三乙酰氧基硼氫化鈉。保持攪拌15小時，然后混合物用飽和碳酸氫鈉溶液水解。用二氯甲烷萃取后，用硅膠層析法純化得到預期產物，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液。用鹽酸飽和的乙醇溶液處理得到相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H Cl N計算值％ 65.975.778.1112.82實測值％ 66.675.798.1612.73實施例14N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-4-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽用如制備E所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例7所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 71.376.207.268.61實測值％ 71.466.177.548.51實施例154-溴-N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]苯甲酰胺鹽酸鹽用如制備F所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H Br ClN計算值％ 56.285.1316.287.228.56實測值％ 56.105.0316.007.178.49實施例16N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-4-氟苯甲酰胺鹽酸鹽用如制備G所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 64.265.868.259.77實測值％ 64.085.938.699.62實施例17N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-2-三氟甲基苯甲酰胺鹽酸鹽用如制備H所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 60.065.257.398.76實測值％ 60.475.157.368.87實施例18N-(4-溴苯基)-5-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]戊酰胺鹽酸鹽用如制備I所述的化合物代替苯乙基溴，按照實施例2所述的方法制得預期產物。實施例19(3aα，9bβ)-8-氨基羰基-2-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用如實施例5所述的產物代替實施例10的化合物，按照實施例11所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 63.525.928.609.98實測值％ 63.845.848.5210.15實施例20(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(4-苯基芐基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用制備J的產物代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 74.625.868.616.85實測值％ 74.525.508.786.95實施例21(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[4-(4-氟苯基)芐基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽向100mg四(三苯膦)鈀的20ml甲苯溶液中加入2.7毫摩爾堿形式的實施例6化合物、2.7ml 2M碳酸鈉溶液和溶于2ml乙醇的3毫摩爾4-氟苯基硼酸。反應混合物加熱回流3小時，然后冷卻。加入0.2ml的30％過氧化氫水溶液。攪拌30分鐘后，加入50ml乙醚?；旌衔飪A析，含水相用乙醚萃取一次。合并有機相，并用氯化鈉飽和溶液洗滌，然后經硫酸鎂干燥。用硅膠層析法純化后得到預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 71.195.368.486.69實測值％ 71.345.278.426.66實施例22(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-聯(lián)苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用制備K的產物代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果
C H ClN計算值％ 74.676.068.516.76實測值％ 74.906.048.506.72實施例23(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用制備L的產物代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法但不加入乙酸，制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 56.904.828.196.40實測值％ 57.234.808.456.67實施例24(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用堿形式的實施例23化合物代替實施例6化合物，按照實施例21所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 71.625.667.986.42實測值％ 71.795.568.156.44實施例25(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(4-苯氧基芐基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用4-苯氧基苯甲醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 71.465.588.586.77實測值％ 71.685.538.466.69實施例26(3aα，9bβ)-2-(4-芐氧基芐基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用4-芐氧基苯甲醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法但不加入乙酸，制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 71.905.918.226.42實測值％ 72.135.828.196.47實施例27(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(2-呋喃甲基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用2-糠醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法但不加入乙酸，制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H Cl N計算值％ 64.325.4811.338.53實測值％ 64.465.4111.198.84實施例28(3aα，9bβ)-2-(3-溴芐基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用3-溴苯甲醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法但不加入乙酸，制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H Cl N計算值％ 56.064.438.626.62實測值％ 56.254.478.746.90實施例29(3aα，9bβ)-2-(2-溴芐基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用2-溴苯甲醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法但不加入乙酸，制得預期產物。用滴定過的鹽酸乙醇溶液使所得產物轉化為相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 55.954.488.466.61實測值％ 56.254.478.746.90實施例30(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[4-(2-噻吩基)芐基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用2-噻吩基硼酸代替4-氟苯基硼酸，按照實施例21所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 67.835.218.256.83實測值％ 67.555.188.676.85實施例31(3aα，9bβ)-8-氰基-2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]芐基}-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽向4毫摩爾堿形式的實施例6化合物的40mlDMF溶液中先加入4毫摩爾4-甲氧基苯乙烯，再加入3.9ml三乙胺。向此反應混合物中加入0.2毫摩爾二乙酸鈀和0.8毫摩爾三鄰甲苯基膦?；旌衔镌?00℃下加熱3小時?；旌衔锢鋮s并加入水后傾析之。含水相用乙醚萃取兩次，每次50ml。有機相合并，經硫酸鎂干燥。用硅膠層析法純化后得到預期產物。通過與滴定過的鹽酸乙醇溶液反應得到相應的鹽酸鹽。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 72.906.007.416.14實測值％ 73.275.937.726.10實施例32(3aα，9bβ)-8-氰基-2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]芐基}-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽將4毫摩爾實施例31化合物溶于150ml乙醇。加入100mg鈀-炭后，混合物在常壓氫氣下攪拌。保持室溫下2小時后，反應混合物過濾，然后將濾液蒸發(fā)得到預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 72.826.397.816.01實測值％ 72.956.347.696.07實施例33(3aα，9bβ)-8-氰基-2-{2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用堿形式的實施例23化合物代替實施例6化合物，按照實施例30所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 67.365.598.506.68實測值％ 67.225.648.626.81實施例34(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用如制備M所述的化合物代替制備A步驟a的化合物，按照實施例3所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 58.125.578.179.68實測值％ 57.795.758.449.32實施例354-溴-N-{4-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丁基}苯磺酰胺鹽酸鹽用如制備N所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例36N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基)-4-氟苯甲酰胺鹽酸鹽用如制備O所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 62.925.678.459.80實測值％ 63.545.578.5210.10實施例364-乙酰基-N-{4-[2-(8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽步驟a(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用制備M的產物代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。
步驟b(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯按照實施例3步驟b所述的方法制得預期產物。
步驟c4-乙?；?N-{4-[2-(8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽用制備P的化合物代替甲磺酰氯，按照實施例3步驟c所述的方法制得預期產物。實施例384-氰基-1-甲氧基-N-[4-(8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-2-萘甲酰胺鹽酸鹽用如制備Q所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。元素微量分析結果C H ClN計算值％ 67.425.616.7810.52實測值％ 67.375.656.8610.84實施例394-氟-N-[2-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽用如制備R所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例404-苯基-N-[2-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽用如制備S所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例41N-{4-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丁基}-4-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽用如制備T所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例42N-{4-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丁基}-4-硝基苯磺酰胺鹽酸鹽用如制備U所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例434-溴-N-{3-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丙基}苯磺酰胺鹽酸鹽用如制備V所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例44N-{3-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丙基}-4-硝基苯磺酰胺鹽酸鹽用如制備W所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例454-溴-N-{2-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]乙基}苯磺酰胺鹽酸鹽用如制備X所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例46N-{2-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]乙基}-4-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽用如制備Y所述的化合物代替制備D的產物，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例47(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(2-吡啶基甲基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用2-吡啶基甲醛代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。實施例48(3aα，9bβ)-2-[(6-[1，4]苯并二喔星(benzodioxinyl))甲基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用6-甲?；鵞1，4]苯并二喔星代替制備A的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。實施例49(3aα，9bβ)-2-[(5-苯并噻吩基)甲基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用5-甲?；讲⑧绶源嬷苽銩的產物，按照實施例3步驟a所述的方法制得預期產物。實施例50(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-苯磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用苯磺酰氯代替步驟c中的甲磺酰氯，按照實施例3所述的方法制得預期產物。實施例51(4aα，10bβ)-4-(4-溴芐基)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例6所述的方法制得預期產物。實施例52(4aα，10bβ)-9-氰基-4-[4-(4-氟苯基)芐基]-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽用實施例51產物作為原料，按照實施例21所述的方法制得預期產物。實施例53(4aα，10bβ)-4-(4-乙酰氨基芐基)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例7所述的方法制得預期產物。實施例54(4aα，10bβ)-4-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例4所述的方法制得預期產物。實施例55(4aα，10bβ)-9-氰基-4-呋喃基甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例27所述的方法制得預期產物。實施例564-溴-N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]苯甲酰胺鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例15所述的方法制得預期產物。實施例574-氰基-N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]苯甲酰胺鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例13所述的方法制得預期產物。實施例58N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]-4-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例14所述的方法制得預期產物。實施例594-溴-N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]苯磺酰胺鹽酸鹽用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(該化合物已從如《醫(yī)藥化學雜志》1989，32，720所述的9位被羥基化的類似物制得)作為原料，按照實施例35所述的方法制得預期產物。實施例60體外測量對D2和D3受體的親和力用[125I]-碘代舒必利(iodosulpiride)作為放射配體的膜制劑測定本發(fā)明化合物對D2和D3受體的親和力(分別表示，并在CHO細胞中呈穩(wěn)定方式)(Sokoloff等人，引證參考)。結果以pKi表示。
結果證明了與D2受體相比之下本發(fā)明化合物體外對D3受體的選擇性。特別是實施例4化合物的選擇性是確定無疑的，其選擇性大于log1.5。實施例61與D2受體相比之下體內對D3受體的選擇性的證明與D2受體相比之下本發(fā)明化合物體內對D3受體的選擇性通過這些化合物在大鼠體內對D3多巴胺能激動劑7-OH-DPAT誘導的低溫的調節(jié)能力得到證明，這種體溫的控制與突觸后D3受體相關(M.Millan，引證參考)。方法將體重200-250g的雄性Wistar大鼠單獨關在籠子中，敞開供應食物和水，進行試驗。將各產物溶于蒸餾水，加入幾滴乳酸。通過皮下途徑進行注射。
第一階段注射供試產物或載體，然后將大鼠放回籠中30分鐘。第二階段給大鼠注射7-OH-DPAT或載體，再放回籠中。三十分鐘后測量直腸溫度(用數字式熱敏探示器，Millan等人，《藥理實驗療法雜志》1993，264，1364-76)，并測定與基值之差(ΔT℃)。結果結果表明，本發(fā)明化合物能顯著調節(jié)7-OH-DPAT誘導的低溫(在活性更強的化合物的情況下，標準D3配體的作用實際上為零)。實施例62藥物組合物按下列配方制成1000片，每片含10mg活性成分。
實施例4化合物…………………………………10g羥丙基纖維素………………………………………2g小麥淀粉……………………………………………10g
乳糖…………………………………………………100g硬脂酸鎂……………………………………………3g滑石…………………………………………………3g
權利要求
1·式(I)的化合物，
其中·m是一個0≤m≤3的整數，·n是一個0≤n≤3且2≤m+n≤3的整數，·p是一個1≤p≤6的整數，·B環(huán)與C環(huán)之間以反式構型連接，·X代表一個氰基或一個-CO-NR4R5基團，R4與R5選自氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基和未取代或取代的芳基，·A代表一個σ鍵或一個選自-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2和-SO2-NR的基團，其中R代表一個氫原子或一個直鏈或支鏈C1-C6烷基，·R1與R2均獨立地代表一個氫原子或一個直鏈或支鏈C1-C6烷基，·R3代表-一個氫原子，或一個苯基、萘基或雜芳基，該苯基、萘基或雜芳基各自未被取代或被一或多個鹵原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、羥基、氰基、氨基、硝基、羧基、直鏈或支鏈C1-C6全鹵化烷基、磺基、酰氨基、直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰基、或直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰氨基所取代，-一個被A’-Cy基團取代的芳基或雜芳基，其中A’代表一個σ鍵、直鏈或支鏈C1-C6亞烷基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)、直鏈或支鏈C1-C6亞鏈烯基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)、或基團-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2或-SO2-NR(其中R代表一個氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基)，Cy代表一個未取代或被取代的芳基或未取代或被取代的雜芳基，-2-二氫吲哚酮-5-基，-或芳氧基或芳硫基(其條件是此時A代表一個σ鍵)，其條件為·若n為0，則m不是2，·若n為1，R1與R2代表一個氫原子，A代表一個σ鍵，且p為1，則R3不是苯基或吡啶基，·若n為1，R1與R2代表一個氫原子，A代表一個σ鍵，則R3不是氫原子，·若n為1，R1與R2代表一個氫原子，且A代表一個-NH-CO-基團，則R3不是氫原子或苯基、萘基、或選自噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基的雜環(huán)基，這些基團各自是未取代的或被一或多個鹵原子或三鹵甲基、烷氧基或羥基所取代，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
2·根據權利要求1的式(I)化合物，其中m與n均為1，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
3·根據權利要求1的式(I)化合物，其中m為3且n為0，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
4·根據權利要求1的式(I)化合物，其中X代表一個氰基，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
5·根據權利要求1的式(I)化合物，其中A代表一個σ鍵，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
6·根據權利要求1的式(I)化合物，其中A代表一個-NR-CO-或NR-SO2基團，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
7·根據權利要求1的式(I)化合物，其中R3代表一個未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的聯(lián)苯基，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
8·根據權利要求1的式(I)化合物，其中R3代表一個被一個A’-Cy基團取代的芳基，其中A’代表一個-NR-CO或-NR-SO2基團，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
9·根據權利要求1的式(I)化合物，其中X代表一個氰基，m與n均為1，R1與R2均代表一個氫原子，且當A代表一個NHCO基團及R3代表一個未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的聯(lián)苯基時p為4，或者當A代表一個σ鍵及R3代表一個未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的聯(lián)苯基時p為1或2，它們的對映體、非對映異構體，及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
10·根據權利要求1的式(I)化合物，該化合物為(3aα，9bβ)-2-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯，它的對映體，及其與一種藥學上可接受的酸所形成的加成鹽。
11·根據權利要求1的式(I)化合物，該化合物為N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-4-苯基苯甲酰胺，它的對映體，及其與一種藥學上可接受的酸所形成的加成鹽。
12·根據權利要求1的式(I)化合物，該化合物為(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯，它的對映體，及其與一種藥學上可接受的酸所形成的加成鹽。
13·根據權利要求1的式(I)化合物，該化合物為(3aα，9bβ)-8-氰基-4-氟芐基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯，它的對映體，及其與一種藥學上可接受的酸所形成的加成鹽。
14·根據權利要求1的式(I)化合物，該化合物為(3aα，9bβ)-2-(4-乙酰氨基芐基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯，它的對映體，及其與一種藥學上可接受的酸所形成的加成鹽。
15·式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料，
其中X、m和n定義同式(I)，將該式(II)化合物→用式(III)化合物進行處理，
其中G代表一個鹵原子或一個CHO基團，q為一個0≤q≤6的整數，R1、R2與R3定義同式(I)，得到(若G代表一個CHO基團，則在還原反應后得到)式(I/a)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R3、m、n和p定義同式(I)，→或者用式(IV)化合物進行處理，
其中Y代表一個鹵原子，R、R1、R2、R3和p定義同式(I)，T代表一個CO或SO2基團，得到式(I/b)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定義同式(I)，T定義同上，→或者用式(V)化合物進行處理，
其中Y代表一個鹵原子，R、R1、R2、R3和p定義同式(I)，T代表一個CO或SO2基團，得到式(I/c)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定義同式(I)，T定義同上，→或者用式(III’)化合物進行處理，
其中G代表一個鹵原子或一個CHO基團，p、R1和R2定義同式(I)，R31代表一個被鹵原子或羧基、硝基或磺基取代的芳基或雜芳基，得到式(I’/a)化合物，
為式(I/a)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定義同上，該式(I’/a)化合物*若R31代表一個被鹵原子取代的芳基或雜芳基，則在一種鈀催化劑的存在下，用一種適當的乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物進行處理，得到式(I/d)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定義同上，R’3代表一個芳基或雜芳基，A’1代表一個σ鍵、一個亞烷基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)或一個亞鏈烯基(其中碳原子可任意性可有可無地被氧原子或硫原子代替)，Cy定義同式(I)，*若R31代表一個被硝基取代的芳基或雜芳基，則在硝基還原為胺之后，用式Cl-CO-Cy或Cl-SO2-Cy化合物進行處理，得到式(I/e)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定義同式(I)，R’3代表一個芳基或雜芳基，A’2代表一個-NR-CO或-NR-SO2-基團(R定義同式(I))，*若R31代表一個被磺基或羧基取代的芳基或雜芳基，則用式HNR-Cy化合物進行處理，得到式(I/f)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定義同式(I)，R’3代表一個芳基或雜芳基，A’3代表一個-CO-NR-或-SO2-NR-基團(R定義同上)，式(I/a)至式(I/f)化合物-若有必要，按照常規(guī)的純化工藝進行純化，-合適的話，按照常規(guī)的分離工藝分離為對映體，-如果需要的話，用一種藥學上可接受的酸或堿轉化為加成鹽，-其條件是若X代表一個CN基團，按照常規(guī)的有機化學工藝在合成的任何步驟中可將其轉化為一個氨基烷基。
16·式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(VI)化合物作為原料，
其中m與n定義同式(I)，R6代表一個直鏈或支鏈C1-C6烷基，將其用三氟甲磺酸酐進行處理，得到式(VII)化合物，
其中R6、m和n定義同上，在氯化鋰和一種鈀(0)催化劑的存在下，使該式(VII)化合物與三丁基氰化錫反應，得到式(I/g)化合物，
為式(I)化合物的特例，其中R6、m和n定義同上，若有必要，可按照常規(guī)的純化方法將該式(I/g)化合物進行純化，并且適當的話，可按照常規(guī)的分離工藝分離成對映體，如果需要的話，還可用一種藥學上可接受的酸或堿轉化為加成鹽。
17·式(VIII)化合物和它們的對映體、非對映異構體及其與一種藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽在制備用于治療需要D3受體配體的疾病的藥物組合物中的用途，
其中·q代表1或2，·Z代表一個氰基或氨基羰基，·R7代表一個直鏈或支鏈C1-C6烷基、芐基或酰氨基-C1-C6烷基(其中的烷基部分是直鏈或支鏈的，其中的?；潜郊柞；?、萘基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基或吡啶基羰基，這些基團各自未取代或被一或多個鹵原子或三鹵甲基、烷氧基或羥基取代)，·B環(huán)與C環(huán)之間以反式構型連接。
18·根據權利要求17的用途，其中式(VIII)化合物為(3aα，9bβ)-2-芐基-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯，該化合物和它的對映體及其與一種藥學上可接受的酸所形成的加成鹽用于制備用于治療需要D3受體配體的疾病的藥物組合物。
19·根據權利要求17的用途，其中式(VIII)化合物為(3aα，9bβ)-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯，該化合物和它的對映體及其與一種藥學上可接受的酸所形成的加成鹽用于制備用于治療需要D3受體配體的疾病的藥物組合物。
20·含有至少一種根據權利要求1至14中任一項的化合物作為活性成分的藥物組合物，該藥物組合物僅含有這些化合物或含有這些化合物與一或多種惰性、無毒的賦形劑或載體的組合。
21·根據權利要求20的藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種根據權利要求1至14中任一項的活性成分，該藥物組合物用于治療需要D3受體配體的疾病，例如抑郁癥、精神分裂癥、精神病、帕金森式癥、記憶障礙、及與濫用藥物有關的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:·m是一個0≤m≤3的整數,·n是一個0≤n≤3且2≤m+n≤3的整數,·p是一個1≤p≤6的整數,·X代表一個氰基或一個－CO－NR
文檔編號C07D491/052GK1203235SQ98115058
公開日1998年12月30日 申請日期1998年6月23日 優(yōu)先權日1997年6月24日
發(fā)明者G·拉維勒, T·杜布弗特, P·浩特法耶, F·萊蘊納, M·米蘭 申請人:阿迪爾公司