專利名稱：多萜醇類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多萜醇類(polyprenol)的制備方法。通過本發(fā)明制備的多萜醇類可用作藥物或藥物合成中間體。在本發(fā)明制備方法中的多萜醇類包括，例如3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇可用于預(yù)防或治療人或動物的免疫缺陷引起的疾病(參考US 4839389)。
已知的一般的烯丙基末端的還原方法包括(1)用二甲基亞砜作溶劑使NaBH4起作用的一種方法[參考J．Am．Chem．Soc．，92，4463(1970)]；(2)使LiAlH4起作用的一種方法[參考J．Am．Chem．Soc．，95，553(1973)]；(3)在鈀催化劑存在的情況下，以甲酸鈉作為氫來源的一種方法[參考Chem．Lett．，1463(1986)]；和(4)在鈀催化劑存在的情況下，以二異丁基氫鋁(DIBAL)作為氫的來源的方法[參考J．Org．Chem．，56，2918(1991)]。
在從一末端烯丙基鹵化物合成多萜醇的情況下，不僅需要脫去鹵素，而且要在指定的位置形成一個碳-碳雙鍵。然而在末端的烯丙基鹵的脫鹵素反應(yīng)，采用上述方法(1)，脫鹵素后會發(fā)生硼氫化反應(yīng)生成BH3。分子中含有碳-碳雙鍵越多，這種趨勢越明顯，這會導(dǎo)致多萜醇產(chǎn)率降低。另一方面，在上述的方法(2)中，從工業(yè)的觀點看，處理LiAlH4存在困難，因為，LiAlH4是粉狀的而且具有易燃性。上述的方法(3)存在一個選擇性的問題，因為會形成多種碳-碳雙鍵的位置異構(gòu)體。上述方法(4)具有高度的碳-碳雙鍵位置的選擇性，但是，同時伴隨反應(yīng)需要-78℃低溫的問題，而且所用的鈀催化劑是昂貴的。
因此以上任何一種方法對有選擇的和有利的工業(yè)化制備多萜醇類是不能令人滿意的。
本發(fā)明的目的是提供一種用末端烯丙基鹵的脫鹵作用有選擇地和有利地工業(yè)化制備多萜醇類的方法，由此可在指定的位置形成碳-碳雙鍵。
一方面，本發(fā)明提供了一種如此制備多萜醇的方法[″此多萜醇將在下文縮寫為多萜醇(1)″]，此多萜醇用下面的式(1)表示
其中Y和Z分別代表氫原子或Y和Z結(jié)合成碳-碳鍵；R代表氫原子或保護的羥基基團；n代表0或一個不小于1的整數(shù)，它包括使一種有機堿金屬絡(luò)合物接觸一種化合物(“此化合物將在下文中縮寫為化合物(2)”)，該化合物用下面的式(2)表示
其中涉及的V、W和X，V代表鹵原子，而W和X結(jié)合形成一個碳-碳鍵；或X代表一個鹵原子，而V和W結(jié)合形成一個碳-碳鍵；A代表一個羥基的保護基團；Y、Z和n與上文定義的意義相同。
在上述分子式中，A和R代表的羥基的保護基團是在通常的醇保護目的所應(yīng)用的范圍內(nèi)的，沒有特別的限定。保護基團的例子包括?；鶊F，如乙?；⒍□；?、苯甲?；蛯?甲氧苯甲酰；1-烷氧基烷基基團，如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基和四氫吡喃基；芳烷基基團如芐基和對-甲氧芐基；三取代的甲硅烷基基團如三甲基甲硅烷基。V或X代表的鹵原子的例子包括氯、溴、碘。
本發(fā)明的制備方法中使用的形成堿金屬有機絡(luò)合物的配位的堿金屬的例子包括鋰和鈉。作為一個與上述例舉的堿金屬生成有機絡(luò)合物的化合物，優(yōu)先使用多環(huán)芳香族化合物，如萘、甲基萘、蒽和聯(lián)苯。在它們之中，從經(jīng)濟和易操作的觀點考慮，鈉作為堿金屬、萘作為和堿金屬絡(luò)合為基礎(chǔ)有機絡(luò)合物的化合物是優(yōu)先使用的。
化合物(2)為基礎(chǔ)，堿金屬優(yōu)選使用量在2到20摩爾當量范圍內(nèi)，其中2到10摩爾當量的范圍是尤其優(yōu)選的。以化合物(2)為基礎(chǔ)，和堿金屬絡(luò)合生成有機絡(luò)合物的化合物優(yōu)選使用量在2到20摩爾當量范圍內(nèi)，其中5到10摩爾當量的范圍是尤其優(yōu)選的。
堿金屬和與其生成有機絡(luò)合體的化合物可以分別地加入到反應(yīng)體系中。二者擇一地，由它們可能事前形成有機金屬絡(luò)合物，然后將有機金屬絡(luò)合物加入到反應(yīng)體系。例如，當使用鈉和萘?xí)r，固化的鈉-萘絡(luò)合物可通過將金屬鈉分散在熔融萘中來制備。
本發(fā)明的反應(yīng)可以在有或無溶劑中進行，但有溶劑的反應(yīng)是優(yōu)選的。優(yōu)選的溶劑實例包括醚類溶劑，如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚。它們之中，四氫呋喃是優(yōu)選的。溶劑優(yōu)選用量在化合物(2)重量的2到50倍的范圍內(nèi)，其中2到10倍重量的范圍是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的反應(yīng)中，加入低級的烷基胺到反應(yīng)體系中，是為了改進反應(yīng)對目的產(chǎn)物多萜醇(1)的選擇性。這樣的低級烷基胺的例子包括單烷基胺類(如丁基胺)和二烷基胺類(如二乙基胺和二異丙基胺)。在它們之中，二乙基胺是優(yōu)選的。低級烷基胺優(yōu)選的用量是在基于化合物(2)的1到10摩爾當量范圍內(nèi)，其中2到4摩爾當量是尤其優(yōu)選的。
此反應(yīng)通常適合的溫度范圍為-50℃到50℃，優(yōu)選地為-30℃到0℃。
結(jié)束反應(yīng)后，多萜醇(1)可以用本技術(shù)領(lǐng)域人員所知的方法從反應(yīng)混合物中分離出來。例如，將反應(yīng)混合物倒入水中，多萜醇(1)可被離析出來；用溶劑萃取，例如烴類如正己烷或甲苯或醚如二異丙基醚，然后，從萃取產(chǎn)品中蒸餾出溶劑。
當多萜醇(1)含有由本發(fā)明的反應(yīng)方法制備的作為羥基的保護基團的R基時，可通過脫保護作用獲得R基團是氫原子的另一多萜醇(1)。另一方面，當制備R基團是氫原子的多萜醇(1)時，可通過保護羥基基團獲得R基團是羥基保護基團的另一多萜醇(1)。羥基基團的保護和脫保護作用以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行。
以上獲得的多萜醇(1)可通過蒸餾、硅膠色譜法或類似方法來提高純度。
附帶地，化合物(2)可由烯丙基醇用亞硫酰氨、三氯化磷，三溴化磷在一種醚溶劑如二丙基醚存在下鹵化制備，烯丙基醇由下式(3)所示
其中Y，Z，A和n意義與上面定義的相同，(參考US 5714645)。
實施例在下文中將通過實施例詳細地說明本發(fā)明，然而應(yīng)該理解本發(fā)明將不僅限于或僅僅依據(jù)下述的實施例。參考例11-芐氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯[化合物(2)；V=Cl，W和X=碳-碳鍵，Y=H原子，Z=H原子，A=芐基基團，n=5]和1-芐氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳烯[化合物(2)；X=Cl，V和W=碳-碳鍵，Y=H原子，Z=H原子，A=芐基基團，n=5]的合成方法。
在100-ml反應(yīng)容器中通入氬氣，加入8．77g(14．5mmol)的1-芐氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇[式(3)表示的化合物；Y=H原子，Z=H原子，A=芐基基團，n=5]和0．0106g(0．145mmol)的二甲基甲酰胺，接著加入40ml二異丙基醚在后者中溶解前兩種化合物。得到的溶液冷卻至在-5℃到0℃。將2．76g(23．2mmol)的亞硫酰氯溶解于8ml二異丙基醚，在-5℃到0℃的溫度范圍內(nèi)一滴一滴地加入到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)在相同溫度下進行一小時，接著將反應(yīng)溫度升至室溫。反應(yīng)在25℃進行3小時。
反應(yīng)混合物分批加入到132g的10％碳酸氫鈉水溶液中，小心以免導(dǎo)致起泡，接著用二異丙基醚萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌并把溶劑蒸出。16．06g的剩余物用液相色譜分析結(jié)果，剩余物含有1-芐氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯和1-芐氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9，含氯化合物含量56．4wt％)。實施例1
3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=5]的合成在200-ml反應(yīng)容器中通入氬氣，加入8．03g(含氯化合物的含量56．4wt％，7．3mmol)的由參考例一中獲得的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9)，上述混合物的組成為1-芐氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯和1-芐氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯和5．32g(41．5mmol)的萘，接著加入70ml四氫呋喃在后者中溶解前兩種化合物。所得溶液冷卻至-40℃到-30℃并向其中加入2．43g(33．2mmol)的二乙基胺。在同樣的溫度下將0．95g(41．3mmol)金屬鈉加入到反應(yīng)混合物中且在同樣的溫度下反應(yīng)了3小時。然后，反應(yīng)在-20℃到-10℃繼續(xù)進行3小時。
將反應(yīng)混合物倒入100ml的飽和氯化銨水溶液中，接著用二異丙基醚萃取。萃取液用飽和鹽水洗，所得的有機相用內(nèi)標法分析，得到2．69g的3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇(由1-芐氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇獲得的產(chǎn)率74％)實施例23，7-二甲基-6-八烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=0]的合成在50-ml反應(yīng)容器中通入氬氣，加入0．324g(含氯化合物的含量86．6wt％，1．0mmol)1-芐氧基-8-氯-3，7-二甲基-6-八烯[化合物(2)；V=Cl，W和X=碳-碳鍵，Y=H原子，Z=H原子，A=芐基基團，n=0]和1-芐氧基-6-氯-3，7-二甲基-7-八烯[化合物(2)；X=Cl，V和W=碳-碳鍵，Y=H原子，Z=H原子，A=芐基基團，n=0]的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=70∶30)及0．4g(3．1mmol)的萘。接著用10ml四氫呋喃在后者中溶解前兩種化合物。所得溶液冷卻至-40℃到-30℃并向其中加入0．076g(1．0mmol)的二乙胺。在同樣的溫度下將0．096g(4．2mmol)金屬鈉加入到反應(yīng)混合物中且在同樣的溫度下反應(yīng)了3小時。然后，反應(yīng)混合物在-20℃到-10℃繼續(xù)反應(yīng)了3小時。
將反應(yīng)混合物倒入10ml的飽和氯化銨水溶液中，接著用二異丙基醚萃取。萃取液用飽和鹽水洗，所得的有機相用內(nèi)標法分析，得到0．109g的3，7-二甲基-6-八烯-1-醇(產(chǎn)率70％)。實施例33，7-二甲基-6-八烯-1-醇的合成在50-ml反應(yīng)容器中通入氬氣，加入0．68g(含氯化合物的含量82．5wt％，2．0mmol)的1-芐氧基-6-氯-3，7-二甲基-7-八烯和0．769g(6．0mmol)的萘，接著加入10ml四氫呋喃溶解在后者中溶解前種化合物。所得溶液冷卻至-40℃到-30℃并向其中加入0．146g(2．0mmol)的二乙基胺。在同樣的溫度下，將0．184g(8．0mmol)金屬鈉加入到反應(yīng)混合物中且在同樣的溫度下反應(yīng)了3小時。然后，反應(yīng)在-20℃到-10℃繼續(xù)反應(yīng)了3小時。
將反應(yīng)混合物倒入10ml的飽和氯化銨水溶液中，接著用二異丙基醚萃取。萃取液用飽和鹽水洗，所得的有機相用內(nèi)標法分析，得到0．231g的3，7-二甲基-6-八烯-1-醇(產(chǎn)率74％)。實施例43，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=5]的合成在100-ml反應(yīng)容器中通入氬氣，加入2．30g(含氯化合物的含量64．8wt％，2．4mmol)的1-芐氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯和1-芐氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9)及1．79g(14．0mmol)的萘。接著通過加入30ml四氫呋喃溶解在后者中溶解前兩種化合物。所得溶液冷卻至-40℃到-30℃并向其中加入0．77g(11．0mmol)的二乙基胺。在同樣的溫度下，將0．10g(14．0mmol)金屬鋰加入到反應(yīng)混合物中且在同樣的溫度下反應(yīng)了3小時。然后，反應(yīng)在-20℃到-10℃繼續(xù)反應(yīng)了3小時。
將反應(yīng)混合物倒入10ml的飽和氯化銨水溶液中，按著用二異丙基醚萃取。萃取液用飽和鹽水洗，所得的有機相用內(nèi)標法分析，得到1．00g的3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇(由1-芐氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇獲得的產(chǎn)率84％)。實施例5
3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=5]的合成在100-ml反應(yīng)容器中通入氬氣，加入2．30g(含氯化合物的含量64．8wt％，2．4mmol)的1-芐氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯和1-芐氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9)及4．32g(28．0mmol)的聯(lián)苯，接著加入50ml四氫呋喃在后者中溶解前兩種化合物。所得溶液冷卻至-40℃到-30℃并向其中加入0．77g(10．5mmol)的二乙基胺。在同樣的溫度下，將0．65g(28．3mmol)金屬鈉加入到反應(yīng)混合物中且在同樣的溫度下反應(yīng)了3小時。然后，反應(yīng)在-20℃到-10℃繼續(xù)反應(yīng)了3小時。
將反應(yīng)混合物倒入100ml的飽和氯化銨水溶液中，按著用二異丙基醚萃取。萃取液用飽和鹽水洗，所得的有機相用內(nèi)標法分析，得到0．92g的3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇(由1-芐氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇得到的產(chǎn)率是77％)。
權(quán)利要求
1．一種制備下述式(1)的多萜醇的方法
其中Y和Z分別代表H原子或它們相結(jié)合形成的碳-碳鍵，R代表H原子或羥基的保護基團，n為0或不小于1的整數(shù)，其中包括與下述式(2)代表的化合物接觸形成堿金屬的有機絡(luò)合物
其中涉及V，W和X，V代表鹵原子，同時W和X結(jié)合形成碳-碳鍵，或者X代表鹵原子，同時V和W結(jié)合形成碳-碳鍵；A代表羥基基團的保護基團；Y、Z和n的定義與上述相同。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中由堿金屬和多環(huán)的芳香族化合物組成的絡(luò)合物是用作堿金屬的有機絡(luò)合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中堿金屬的有機絡(luò)合物是由如鈉和鋰的堿金屬和選自萘、甲基萘、蒽和聯(lián)苯的基團的多環(huán)的芳香族化合物組成的。
4．根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的方法，其中反應(yīng)是在醚溶劑中進行。
5．根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項的方法，其中反應(yīng)是在低級烷基胺存在下時進行的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備下述式(1)的多萜醇類的方法,該方法包括將有機絡(luò)合物與式(2)代表的化合物接觸,式(1)中的Y、Z、R和n以及式(2)中的V、W、X、Y、Z、A和n的定義詳述于說明書中,所說式(1)和式(2)為上式。
文檔編號C07C33/00GK1204636SQ9811482
公開日1999年1月13日 申請日期1998年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月25日
發(fā)明者宇治田克爾, 金平浩一, 玉井洋進 申請人:可樂麗股份有限公司