專利名稱：N－(1－s－乙氧羰基－3－苯基丙基)－s－丙氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸(下稱NEPA)的制備方法，具體地說，涉及以L-乳酸和鹵化芐為原料，經(jīng)L-乳酸芐酯溴化和手性翻轉(zhuǎn)制得D型的α-溴丙酸芐酯，將之與s-α-氨基-γ-羰基-苯基丁酸乙酯或s-α-氨基-苯基丁酸乙酯進(jìn)行手性選擇性烷基反應(yīng)，再將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行催化氫化除去芐基和還原γ-羰基而制備NEPA的方法。
背景技術(shù)：
式(I)所示的N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸(即NEPA)是由高苯丙氨酸和丙氨酸所組成的含兩個(gè)手性中心的化合物。
NEPA是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成十一種目前在市場上暢銷的新一代血管疾病用藥，這十一種藥屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，(Angidensisa IIConverting Enzyme Inhibiters簡稱ACE抑制劑)，這類藥物從1981年陸續(xù)投入市場以來，已成為治療心血管病的主流用藥。這類藥物的最大特點(diǎn)是藥效快而強(qiáng)，作用時(shí)間長，毒副作用小，藥用劑量小。這十一種ACE抑制劑的結(jié)構(gòu)中均含有NEPA的結(jié)構(gòu)單元，可由NEPA和其它簡單氨基酸或小肽通過酰胺鍵合而制得。
目前關(guān)于NEPA的制備方法已有許多的報(bào)道，其中重要的有1、Johnson研究組報(bào)道于J.Meel.Chem.，28，1596-1620(1985)中的方法。

2、Kimiak Hayashi等報(bào)道于J.Meel.Chem.，32，239-29(1989)中的方法。
3、Genji lwasaki等報(bào)道于Chem.Pharm.Ball.，37(2)，280-283(1989)中的方法。
4、Kimiak Hayashi研究組報(bào)道于Chem.Pharm.Ball.，39(6)，1374-1377(1991)中的方法。
這些方法中前三種均需要進(jìn)行(S，S)和(S，R)異構(gòu)體混合物的手性拆分，其(S，R)異構(gòu)體所占比例較大，大量的原料體浪費(fèi)，第四種方法需要從(R)-乳酸出發(fā)進(jìn)行合成，起始原料價(jià)格較高，它們在生產(chǎn)成本上沒有競爭力。
鑒于上述情況，在總結(jié)現(xiàn)有合成方法的基礎(chǔ)上，本發(fā)明利用化學(xué)反應(yīng)的立體選擇性原理，設(shè)計(jì)并完成了從(L)-乳酸出發(fā)的NEPA合成路線，可以以較高的收率和品質(zhì)，較低的成本和適于工業(yè)化生產(chǎn)的條件制得NEPA這一具有兩個(gè)手性中心的重要醫(yī)藥中間體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種將L-乳酸為起始原料制備NEPA的方法。
本發(fā)明方法從廉價(jià)、易得的手性源化合物L(fēng)-乳酸出發(fā)，利用化學(xué)反應(yīng)的主體選擇性原理，設(shè)計(jì)一種成本較低，工業(yè)生產(chǎn)條件不高的合成重要雙手性醫(yī)藥中間體NEPA的方法。
NEPA，如式(I)所示，是一個(gè)有兩個(gè)手性中心的復(fù)雜分子，其兩個(gè)不對(duì)稱碳在分子中的構(gòu)型皆為S型。合成該分子除了考慮原料易得和價(jià)格外，更重要的是所合成的最終分子中手性中心的構(gòu)型必須滿足結(jié)構(gòu)要求。因此，本發(fā)明主要涉及到選擇合適的路線和條件，使得手性碳原子的立體構(gòu)型符合目標(biāo)分子的要求，即式(I)所示的化合物。
具體地說，本發(fā)明方法包括以下四個(gè)步驟(1)將L-乳酸與鹵化芐反應(yīng)，合成L-乳酸芐酯；(2)將L-乳酸芐酯進(jìn)行溴化和手性翻轉(zhuǎn)；(3)將由步驟(2)得的D型的α-溴丙酸芐酯與s-α-氨基-γ-羰基-苯基丁酸乙酯或s-α-氨基苯基丁酸乙酯進(jìn)行手性選擇性烷基反應(yīng)；(4)將由步驟(3)得的N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基苯基丁酸乙酯進(jìn)行催化氫化除去芐基和還原γ-羰基，得NEPA。
在具體的實(shí)施方案中，例如，本發(fā)明具體合成方法如下(1)L-乳酸芐酯的制備在縛酸劑(例如三乙胺、吡啶等叔胺及NaHCO3、Na2CO3等)和溶劑(例如乙酸乙酯、乙腈等)的存在下，將L-乳酸和鹵化芐(例如氯化芐或溴化芐)反應(yīng)，制備L-乳酸芐酯。
(2)D型α-溴丙酸芐酯的制備L-乳酸芐酯在溶劑(例如氯化亞砜、吡啶、溴化亞砜等鹵化試劑)存在條件下，通入溴化氫氣體，完成溴代和手性碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，制得D型α-溴丙酸芐酯。
(3)伯氨的手性選擇性烷基化反應(yīng)在堿(例如碳酸氫鈉、Na2CO3及三乙胺等叔胺)的存在下，將D型α-溴丙酸芐酯與s-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或s-α-氨基苯基丁酸乙酯進(jìn)行手性選擇的烷基化反應(yīng)，制得N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基苯基丁酸乙酯。
(4)氫化法除去芐基和還原羰基在溶劑(例如乙酸、乙酸和低碳醇的混合液)中，在催化劑(例如Pd/c(5％)或雷尼鎳等)作用下，脫除N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-苯基丁酸乙酯中芐基和還原羰基，獲得式(I)化合物，即(S，S)構(gòu)型的N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸。
適合于本發(fā)明方法步驟(1)和(3)的反應(yīng)輔助劑或堿通常是常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)堿或酸受體。這些物質(zhì)優(yōu)選包括堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物，如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；另外還有堿性有機(jī)胺化合物，如，三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基-二異丙胺、N，N-二甲基-環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、乙基-二環(huán)己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-芐基胺、吡啶、2-甲基-、3-甲基-、4-乙基-、2，4-二甲基-、2，6-二甲基-、3，4-二甲基-和3，5-二甲基-吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶、4-二甲基氨基-吡啶、N-甲基-哌啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(DBU)。
適合于進(jìn)行本發(fā)明方法步驟(1)、(2)和(4)的溶劑特別是惰性有機(jī)溶劑。這些物質(zhì)包括特別是脂肪族、脂環(huán)族或芳族的任選鹵代的烴，諸如，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類，如乙醚、二異丙醚、二惡烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈類，如乙腈、丙腈或丁腈；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類，如二甲基亞砜；醇類，如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚，它們與水的混合物，或純水，或硝基甲烷，N，N-而甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。
進(jìn)行本發(fā)明方法步驟(1)至(4)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相對(duì)寬的范圍內(nèi)進(jìn)行的。通常，反應(yīng)是在0℃至100℃，優(yōu)選在10℃至80℃間的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法步驟(1)至(4)通常是在常壓下進(jìn)行的。然而，本發(fā)明方法也可以在加壓或減壓下——通常是在0.1巴至10巴間的壓力下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，通常采用大致等摩爾量的起始原料。然而，也可以相對(duì)大地過量采用反應(yīng)組分之一。反應(yīng)通常是在適合的溶劑中，在反應(yīng)輔助劑存在下進(jìn)行的，且反應(yīng)混合物通常在所需的溫度下攪拌幾小時(shí)。收集是用常規(guī)方法進(jìn)行(參見，制備實(shí)施例)。
本發(fā)明的特點(diǎn)是從簡便易得的手性源化合物L(fēng)-乳酸出發(fā)，利用化學(xué)反應(yīng)的主體選擇性來達(dá)成雙手性化合物的合成。該反應(yīng)條件溫和，不需要特殊的試劑和設(shè)備，在國內(nèi)現(xiàn)有工業(yè)生產(chǎn)條件下可以以較低的價(jià)格完成工業(yè)生產(chǎn)。它避開了使用特殊金屬催化劑來完成手性選擇的困難，克服了用消旋異構(gòu)體混合物合成后拆分帶來的大量原料浪費(fèi)。用比較簡便的方法滿足了兩個(gè)手性中心的構(gòu)型要求，獲得高純度的合格產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
為了更清楚地說明本發(fā)明，下文中采用非限定性實(shí)施例作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例一NEPA的制備(1)合成L-乳酸芐酯將45.8g的三乙胺與120ml的乙酸乙酯混合，投入500ml單口反應(yīng)瓶；攪拌條件下于室溫下分批加入46.0gL-乳酸。然后，于室溫加入60.1g氯化芐的乙酸乙酯溶液40ml，加畢于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后開始升溫，攪拌回流反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)過程中有白色固體產(chǎn)生，1H-NMR監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完后，濾去固體，蒸去溶劑，殘留物以400ml乙酸乙酯溶解，用碳酸氫鈉溶液(40g NaHCO3固體溶于500ml水中)洗滌，萃??；有機(jī)層分別用飽和食鹽水和水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑至干燥，減壓蒸餾收集105-112℃/60～70Pa的餾分；得L-乳酸芐酯46.6g，收率59.6％，純度91.0％HPLC)，[a]D20＝-13(L＝0.01，MeOH)。1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.36(5H，單峰，苯環(huán))；δ5.20(2H，單峰，與苯環(huán)相連的次甲基)；δ4.33(1H，四重峰，a氫)；δ2.65(活潑氫)δ1.44(3H，雙峰，甲基)(HPLC保留時(shí)間 4.11min流動(dòng)相 60％乙腈、20mM磷酸鈉(PH＝7.0)流速 1.0ml/min檢測波長 254nm色譜柱 C18(2)D型α-溴丙酸芐酯的制備將10.8g氯化亞砜加入50ml三口反應(yīng)瓶，攪拌下于25℃滴加12gL-乳酸芐酯，1小時(shí)滴完。在25℃下攪拌1.5小時(shí)后，向體系中緩慢連續(xù)通溴化氫氣體，約1小時(shí)通完，通氣過程放熱，溫度升至35℃；通氣結(jié)束，于室溫?cái)嚢?0分鐘，開始升溫，80℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)。待溫度降至室溫后，加40ml二氯甲烷萃出反應(yīng)物，然后用蒸餾水洗至中性；分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑至干燥，減壓蒸餾收集122-125℃/160～180Pa的餾分；得D-α-溴丙酸芐酯13.5g，收率92.6％，純度85.9％(HPLC)，[a]D20+7(L＝0.01，MeOH)。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.36(5H，單峰，苯環(huán))；δ5.24(2H，單峰，與苯環(huán)相連的次甲基)；δ4.44(1H，四重峰，a氫)；δ1.82(3H，雙峰，甲基)MS(m/z)242(M+H)163(M-苯環(huán))HPLC保留時(shí)間 8.33min流動(dòng)相 60％乙腈、20mM磷酸鈉(PH＝7.0)流速 1.0ml/min
檢測波長 254nm色譜柱 C18(3)伯氨的手性選擇性烷基化反應(yīng)將10.2g s-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯鹽酸鹽、80ml乙腈投入250ml三口反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫加入7.7g碳酸氫鈉，攪拌1小時(shí)，室溫下滴加12.9g的α-溴丙酸芐酯，并攪拌過夜；然后升溫，回流4小時(shí)，1H-NMR監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)完全。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑至干燥。加入100ml1N的HCl攪拌，加入無水乙醚萃??；分出水層，加11.4g碳酸氫鈉調(diào)PH值到中性，然后以3×100ml乙醚萃取，無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，濾出干燥劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑至干燥，得N-(1-乙氧羰基-3-羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸芐酯7.2g，收率47.7％，未作進(jìn)一步處理，直接投入下一步反應(yīng)。
(4)氫化法除去芐基和還原羰基將5.5g N-(1-乙氧羰基-3-羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸芐酯、220ml乙酸、1.5g5％Pd/c催化劑投入1升高壓釜，氫氣置換體系氣體三次，升溫?cái)嚢瑁?0～40℃、20～25atm條件下反應(yīng)7小時(shí)。將所得產(chǎn)物中的1.9g(濕重)溶于100ml二氯甲烷，于室溫下通氯化氫氣體至飽和，然后于室溫下攪拌過夜。濾出固體，依次用二氯甲烷、無水乙醚洗滌，得N-(1-(R)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽0.23g；濾液濃縮至干，殘留物用二氯甲烷溶解，用無水乙醚調(diào)至渾濁，放置，然后濾出析出固體，用無水乙醚洗滌，干燥，得N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽，0.47g，收率47％(母液中還含有未結(jié)晶出的產(chǎn)品)，[a]D20+32.0(L＝1，MeOH)、熔點(diǎn)134.5～137℃。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.24(5H，多重峰，苯環(huán))；δ4.14(2H，四重峰，乙基上的次甲基甲基)；δ4.05(1H，三重峰，與次甲基相連的碳上的氫)；δ3.85四重峰，與羧基相連的碳上的氫)δ2.76、2.24(多重峰，苯環(huán)支鏈上的兩個(gè)次甲基)；δ1.44(3H，雙峰，甲基)；δ1.19(3H，乙基上的甲基)。
HPLC保留時(shí)間 12.140min流動(dòng)相乙腈/水＝3/7、1‰的乙酸、1‰的三乙胺流速0.6ml/min檢測波長239nm色譜柱 C18(5)NEPA的制備將1g S，S構(gòu)型的N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽溶于40ml水，加碳酸鈉固體11g調(diào)PH值到5.0～5.5(體系中出現(xiàn)不溶物)，靜置，濾出析出晶體，烘干得N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸0.7g，純度99.166％(HPLC)、熔點(diǎn)124-130℃、[a]D20+29.67(c＝1 MeOH)。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.36(5H，單峰，苯環(huán))；δ5.20(2H，單峰，與苯環(huán)相連的次甲基)；δ4.33(1H，四重峰，a氫)；δ2.65(活潑氫)δ1.44(3H，雙峰，甲基)。
HPLC保留時(shí)間 11.368min流動(dòng)相乙腈/水＝3/7、1‰的乙酸、1‰的三乙胺流速 0.6ml/min檢測波長 239nm色譜柱C18MS(m/z)279.9(M+H)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)所示的N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸的方法， 所述方法包括以下四個(gè)步驟(1)將L-乳酸與鹵化芐反應(yīng)，合成L-乳酸芐酯；(2)將L-乳酸芐酯進(jìn)行溴化和手性翻轉(zhuǎn)；(3)將由步驟(2)得的D型的α-溴丙酸芐酯與α-氨基-γ-羰基-苯基丁酸乙酯或α-氨基4-苯基丁酸乙酯進(jìn)行手性選擇性烷基反應(yīng)；(4)將由步驟(3)得的N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯進(jìn)行催化氫化除去芐基和還原羰基，獲得NEPA。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(1)在縛酸劑和溶劑的存在下，將L-乳酸和鹵化芐反應(yīng)，制備L-乳酸芐酯；(2)L-乳酸芐酯在溶劑存在條件下，通入溴化氫氣體，進(jìn)行溴代和手性碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)反應(yīng)，制備D型α-溴化丙酸芐酯；(3)在堿存在下，將D型α-溴代丙酸芐酯與α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或α-氨基苯基丁酸乙酯進(jìn)行手性選擇的烷基化反應(yīng)，獲得N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基苯基丁酸乙酯；(4)在溶劑中，在催化劑作用下，脫除N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基芐基丁酸乙酯中芐基并還原羰基或脫去N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基4-苯基丁酸乙酯中的芐基，獲得式(I)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中(1)在三乙胺和乙酸乙酯存在下，將L-乳酸和氯化芐反應(yīng)，制備L-乳酸芐酯；(2)L-乳酸芐酯在氯化亞砜存在條件下，通入溴化氫氣體，進(jìn)行溴代和手性碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，獲得D型α-溴丙酸芐酯；(3)在碳酸氫鈉的存在下，將D型α-溴丙酸芐酯與s-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或s-α-氨基苯基丁酸乙酯進(jìn)行手性選擇的烷基化反應(yīng)，獲得(S，S)/(S，R)-N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯或(S，S)/(S，R)-N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-苯基丁酸乙酯；(4)以乙酸為溶劑，在Pd/c作用下，除去N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯中的芐基和還原羰基或除去(S，S)/(S，R)-N-(α-丙酸芐酯)-α-氨基-γ-羰基苯基丁酸乙酯中的芐基，獲得式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－(1－S－乙氧羰基－3－苯基丙基)－S－丙氨酸(NEPA)的制備方法，它是以L－乳酸和鹵化芐為原料，經(jīng)L－乳酸芐酯溴化和手性翻轉(zhuǎn)制得D型的α－溴丙酸芐酯，將之與α－氨基－γ－羰基－苯基丁酸乙酯或α－氨基苯基丁酸乙酯進(jìn)行手性選擇性烷基反應(yīng)，再將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行催化氫化除去芐氧基并還原羰基而制備NEPA的方法。本發(fā)明方法可采用廉價(jià)易得的手性原料和要求簡單的技術(shù)設(shè)備，通過手性選擇性合成的方法，低成本地制備N－(1－S－乙氧羰基－3－苯基丙基)－S－丙氨酸。
文檔編號(hào)C07C229/36GK1566078SQ0313707
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者朱文峰, 邢文麗, 孫宏斌, 陳聿, 李明成, 羅曉鳳, 尹應(yīng)武 申請(qǐng)人:北京清華紫光英力化工技術(shù)有限責(zé)任公司