專利名稱：新穎的天冬氨酰二肽酰胺衍生物和增甜劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的天冬氨酰二肽酰胺衍生物，其鹽類和將其作為活性成分的增甜劑。
近年來，隨著飲食的發(fā)展，要消耗比所需量多得多的糖，肥胖癥以及隨后發(fā)生的疾病已經(jīng)成為一個社會問題，由此需求一種低熱值增甜劑代替食糖。就安全性和甜味質(zhì)量而言，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯是一種優(yōu)良的常用的增甜劑，但存在穩(wěn)定性的問題。為改進(jìn)穩(wěn)定性和增加甜度，研究了一種不含酯鍵的天冬氨酰-D-氨基酸的酰胺衍生物，并發(fā)現(xiàn)了如美國專利US4411925或5286509中所描述的化合物。
本發(fā)明的一個目的是提供新穎的天冬氨酰二肽衍生物和其鹽類。
本發(fā)明的另一個目的是使用氨基酸組份和胺組份提供新穎的天冬氨酰二肽衍生物及其鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供高穩(wěn)定性，安全性的，并且以容易獲得的原料制備的新穎的天冬氨酰二肽衍生物和其鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供含有該新穎的天冬氨酰二肽衍生物和/或其生理上可接受鹽的增甜劑。
通過參考下文的描述更好地理解本發(fā)明，由此本發(fā)明的其它目的也是顯而易見的。
通過下文中通式(I)的天冬氨酰二肽酰胺衍生物達(dá)到上述目的，該類衍生物在穩(wěn)定性和甜味質(zhì)量兩方面都很好。
L-Asp-X-NH-C*HR1R2(I)這里，X是D-α-氨基酸殘基或DL-α-氨基酸殘基，選自D-丙氨酸，D-α-氨基丁酸，D-正纈氨酸，D-纈氨酸，D-正亮氨酸，D-亮氨酸，D-異亮氨酸，D-別異亮氨酸，D-t-亮氨酸，D-絲氨酸，D-O-甲基絲氨酸，D-蘇氨酸，D-O-甲基蘇氨酸，D-別蘇氨酸，D-O-甲基別蘇氨酸，D-苯基甘氨酸和D-或DL-呋喃基甘氨酸，或X是含有3至6個碳原子的環(huán)或非環(huán)α，α-二烷基氨基酸殘基；R1含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或在烷氧基部分含2至7個碳原子的烷氧基甲基；R2是-苯基，在其2，3或4位上含有一取代基，取代基選自F，Cl，Br，I，羥基，含有1至6個碳原子的直或支鏈烷氧基，氰基，硝基，乙?；被蛞阴０被?，或R2是-苯基基團(tuán)，在其2，3-或3，4-位上含有亞甲二氧基，1，3-亞丙基或四亞甲基，或R2是2，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻嗯基；當(dāng)R1是直鏈或支鏈烷基時通式(I)的C*的構(gòu)型是(S)或(RS)；當(dāng)R1是烷氧基甲基時構(gòu)型為(R)，(S)或(RS)；在式(I)中，L-Asp和X是α-鍵連的。例如，當(dāng)X是D-纈氨酸時，R是乙基而R2是4-羥基苯基，式(I)的化合物具有如下的結(jié)構(gòu)H2NCH(CH2COOH)CONHCH(CH(CH3)2)2CONHC*H(乙基)(C6H4OH)，這里C*是(S)或(RS)。光學(xué)純度(ee)優(yōu)選的范圍為大于50％，更優(yōu)選的為大于70％，而最優(yōu)選80，85，90，95或100％，包括所有其間的值。
通式(I)的化合物的鹽也包括在本發(fā)明中，包括堿金屬鹽，例如鈉和鉀，堿土金屬鹽，如Ca和Mg，胺鹽，例如單乙醇胺，無機(jī)酸鹽，例如鹽酸和硫酸和有機(jī)酸鹽，例如檸檬酸和乙酸。優(yōu)選生理上可接受的鹽。
本發(fā)明的天冬氨酰二酞衍生物完全可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)用常規(guī)的肽合成法獲取。見Izumiya等人的Basics of Peptide Synthesis and ExperimentsMaruen，Jan.20，1985，在此作為參考文獻(xiàn)。在氨基以相應(yīng)的胺保護(hù)的α-氨基酸縮合后，脫除保護(hù)基α-L-天冬氨酰-α-氨基酸酰胺能通過一種α-氨基酸酰胺和L-天冬氨酸縮合制備二肽酰胺而獲得，其中β-羧基和氨基被保護(hù)，然后除去保護(hù)基或用一種α-氨基酸與L-天冬氨酸的活性酯反應(yīng)，后者的β-羧基和氨基被保護(hù)，然后使生成的被保護(hù)的二肽與胺反應(yīng)并去掉保護(hù)基。但是，制備本發(fā)明化合物的方法不限于上述的方法，還包括(Attorney Docket No.)中所描述的那些方法，在此作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的β-烷氧基胺作為一種光學(xué)活性物質(zhì)用A.I.Meyere等人建議的方法很容易獲得(Journal of Organic Chemistry43，892，1978)，在本文中作為參考文獻(xiàn)，它還可以用其它方法合成。光學(xué)活性的苯甲基胺衍生物可以用C.K.Miao等人描述的方法(Tetrahedron Letters，34，2259，1993)獲得，這里用作參考，參考文獻(xiàn)也在其中。
由感覺評價表明通式(I)的化合物及其鹽具有與食糖相似的甜味品質(zhì)和很強(qiáng)的甜度。例如，α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(S)-α-乙基-對-羥基苯甲基酰胺具有的甜度為2000(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-羥基苯甲基酰胺具有甜度為1500(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-氯苯甲基酰胺具有甜度為1250(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(R)-α-甲氧基甲基-對-羥基苯甲基酰胺(胺的光學(xué)純度85％ee)具有的甜度為1500(蔗糖＝1)，α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(R)-α-甲氧基甲基-對-羥基苯甲基酰胺(胺的光學(xué)純度85％ee)具有甜度為1250(蔗糖＝1)。在磷酸鹽緩沖液(PH＝3)中加熱至70℃纈氨酸的衍生物的半衰期為8至9天(天冬酰苯丙氨酸甲酯約為1天)。
本發(fā)明的化合物具有很高的甜度和優(yōu)良的甜味品質(zhì)且沒有諸如苦味和余味等不良的品質(zhì)。
某些合成的本發(fā)明的天冬氨酰二肽衍生物的結(jié)構(gòu)和感覺評價結(jié)果示于表1中。
表1.
天冬氨酰二肽衍生物的結(jié)構(gòu)及其甜度X C*構(gòu)型 光學(xué)純度R1R2甜度％eeD-Abu2)(S)＞95 EtC6H5-p-OH 2000D-Val (S)＞95 EtC6H5-p-OH 1500D-Val (S)＞95 EtC6H5-p-Cl 1250D-Val (S)70MeC6H5-p-OH 1000D-Val (S)90Et4-pyridyl 300D-Abu (R)85OMe C6H5-p-OH 1500D-Val (R)＞90 OMe C6H5-p-OH 1250D-Val (R)＞95 OMe C6H5-p-OMe 250D-Val (RS) OMe 2-Furyl 2001)與4％蔗糖水溶液比較。
2)Abu＝α-氨基丁酸本發(fā)明的化合物及其鹽，優(yōu)選其生理上可接受的鹽類，除非特別說明，能與其它增甜劑相混合，可以作為增甜劑單獨(dú)使用或與一種或多種增甜劑結(jié)合使用，可以與在增甜劑技術(shù)中通用的載體、稀釋劑等混合。含有本發(fā)明的一種或多種化合物的增甜劑優(yōu)選含有一定量的上述一種或多種化合物以便足以賦于一定量的品嘗甜度。特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物具有在表1中測定出來的至少為100的甜度倍數(shù)，包括200，300，400，500，600，700，800，900，1000，2000和3000和其間的所有數(shù)值。
實施例1α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(S)-α-乙基-對-羥基苯甲基酰胺的合成取1.37克(3.1mmol)的N-芐氧基羰基-β-O-芐基-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸和0.74克(3.08毫摩爾；光學(xué)純度＞95％ee)的(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲基胺溶于30毫升的二氯甲烷中(溶液I)；0.65克(3.4毫摩爾)水溶性鹽酸碳化二亞胺和0.46克(3.4毫摩爾)HOBT在冷卻下加入溶液I中，混合物在冷卻條件下攪拌1小時，在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并向殘留物中加入100毫升乙酸乙酯，然后用50毫升5％的檸檬酸水溶液洗兩次該有機(jī)溶液，并用50毫升水洗一次，用50毫升5％碳酸氫鈉水溶液洗兩次和用50毫升的鹽水洗。當(dāng)有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，過濾硫酸鎂，濾液在減壓條件下濃縮從而獲取了1.46克(2.2毫摩爾)的固體N-芐氧基羰基-β-O-芐基-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲基酰胺。
將1.45克(2.18毫摩爾)的N-芐氧基羰基-β-O-芐基-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲酰胺溶解在35毫升的甲醇和10毫升水的混合液中，然后加入0.13毫升乙酸，隨后加入450毫克5％Pd-碳(含水量50％)，還原反應(yīng)在氫氣流中50℃持續(xù)3小時。過濾去除催化劑；過濾后在減壓下濃縮濾液獲得的殘留物從水中重結(jié)晶并干燥，得到0.44克(1.25毫摩爾)的α-L-天氨酰-D-α-氨基丁酸(S)-α-乙基-對-羥基苯甲酰胺。
1H NMR(D2O)δ0.73(t，3H)，0.79(t，3H)，1.50-1.70(m，4H)，2.53-2.70(m，2H)，4.05(t，1H)，4.07(t，1H)，4.46(t，1H)，6.72(d，2H)，7.07(d，2H)。
FAB-MS 352(MH+)甜度為2000(蔗糖＝1)實施例2α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(R)-α-甲氧基甲基-對-羥基苯甲酰胺的合成使用(R)-α-甲氧基甲基-對-芐氧基苯甲基胺(光學(xué)純度85％ee)代替(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲基胺并重復(fù)實施例1的方法。獲得的固體α-L-天冬氨酰-D-α-氨基丁酸(R)-α-甲氧基甲基-對-羥基苯甲酰胺總產(chǎn)率為43.7％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H)，1.48-1.72(m，2H)，2.24(dd，1H)，2.43(dd，1H)，3.22(s，3H)，3.70(dd，1H)，4.20-4.32(m，1H)，4.91(q，1H)，6.70(d，2H)，7.11(d，2H)，8.37(d，1H)，8.38-8.47(m，1H)。
FAB-MS 368(MH+)甜度1500(蔗糖＝1)實施例3α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-羥基苯甲酰胺的合成將0.67克(3.08毫摩爾)的N-叔-丁氧基羰基-D-纈氨酸和0.74克(3.08毫摩爾)的(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲基胺溶于25毫升二氯甲烷中(溶液II)，0.59克(3.08毫摩爾)水溶性鹽酸碳化二亞胺和0.42克(3.08毫摩爾)HOBt在冷卻的條件下加入到溶液II中并在冷卻條件下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮并向殘留物中加入50毫升5％檸檬酸水溶液，用50毫升的乙酸乙酯提取兩次，然后用20毫升水和25毫升5％碳酸氫鈉水溶液及20毫升鹽水沖洗有機(jī)層。在該有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥并過濾后，減壓濃縮濾液而制得1.12克(2.54毫摩爾)固體N-叔-丁氧基羰基-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲酰胺。
把13毫升的4N-HCl/二噁烷加入到1.11克(2.52毫摩爾)的N-叔-丁氧基羰基-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲酰胺中，并在室溫下攪拌溶液1小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘留物中加入30毫升乙醚并進(jìn)一步濃縮。加入25毫升二氯甲烷和0.39毫升(2.77毫摩爾)三乙胺溶解之，溶解之后加入0.99克(2.77毫摩爾)N-芐氧羰基-L-天冬氨酸-β-苯甲酯(溶液III)。在冷卻期間，加入0.53克(2.77毫摩爾)水溶性鹽酸碳化二亞胺和0.37克(2.77毫摩爾)的HOBt并冷卻攪拌1小時，再繼續(xù)攪拌一夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物并向殘留物中加入5％檸檬酸水溶液50毫升，用乙酸乙酯提取兩次后，以20毫升水、25毫升5％碳酸氫鈉水溶液和20毫升的鹽水沖洗有機(jī)層。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并過濾后，減壓濃縮過濾液，得到1.47克(2.16毫摩爾)的固體N-芐氧基羰基-β-O-芐基-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲酰胺。
1.46克(2.16毫摩爾)的N-芐氧基羰基-β-O-芐基-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲酰胺溶于30毫升甲醇和5毫升水的混合物中，然后加入0.45克5％Pd-碳(水含量50％)和乙酸，50℃在氫氣流中還原4小時。在加入40毫升水后，過濾掉催化劑，濾液減壓濃縮至約25％并過濾以分離出結(jié)晶并干燥，得到0.42克(1.15毫摩爾)的α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-羥基苯甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(m，9H)，1.59-1.68(m，2H)，1.90-2.01(m，1H)，2.21(dd，1H)，2.42(dd，1H)，3.75(dd，1H)，4.20-4.26(m，1H)，4.58(q，1H)，6.69(d，2H)，7.08(d，2H)，8.30(d，1H)，8.38(d，1H)。
FAB-MS 366(MH+)甜度1500(蔗糖＝1)實施例4α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(R)-α-甲氧基甲基-對-羥基苯甲酰胺的合成使用(R)-α-甲氧甲基-對-芐氧基苯甲基胺(光學(xué)純度約85％ee)代替(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲基胺，并重復(fù)實施例3的方法。所獲得的固體α-天冬氨酰-D-纈氨酸(R)-α-甲氧基甲基-對-羥基苯甲酰胺的總產(chǎn)率為33.7％。
1H MNR(D2O)δ0.79(t，6H)，1.87-1.98(m，1H)，2.55-2.71(m，2H)，3.20(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.95-4.15(m，2H)，4.86(t，1H)，6.73(d，2H)，7.09(d，2H)。
FAB-MS 382(MH+)甜度為1250(蔗糖＝1)實施例5α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(R)-α-甲基-對-羥基苯甲酰胺的合成使用(S)-α-甲基-對-芐氧基苯甲基胺(光學(xué)純度約70％ee)代替(S)-α-乙基-對-芐氧基苯甲基胺，并重復(fù)實施例3的方法。獲取固體α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-甲基-對-羥基苯甲酰胺的總產(chǎn)率為69.6％。
1H NMR(D2O)δ0.79(t，6H)，1.29(d，3H)，1.80-1.98(m，1H)，2.64-2.70(m，2H)，3.92-3.95(m，1H)，4.09-4.15(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.73(d，2H)，7.10(d，2H)，8.53(d，1H)。
FAB-MS 352(MH+)甜度為1000(蔗糖＝1)
實施例6α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-氯苯甲酰胺取0.82克(3.77毫摩爾)N-叔-丁氧羰基-D-纈氨酸和0.53克(3.77毫摩爾；光學(xué)純度＞95％ee)的(S)-α-乙基-對-氯苯甲基胺溶于25毫升二氯甲烷中(溶液IV)，在冷卻條件下，把0.72克(3.77毫摩爾)水溶性鹽酸碳化二亞胺和0.51克(3.77毫摩爾)HOBt加入溶液IV中，并在冷卻條件下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮并向殘留物中加入50毫升5％的檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯提取兩次，然后用20毫升的水、25毫升的5％碳酸氫鈉水溶液以及20毫升鹽水沖洗有機(jī)層。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后過濾，減壓濃縮濾液獲得1.04克(2.83毫摩爾)固體N-叔-丁氧基羰基-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-氯苯甲酰胺。
14毫升的4N-HCl/二噁烷溶液加入到1.03克(2.80毫摩爾)的N-叔-丁氧偌羰基-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-氯苯甲酰胺中，并在室溫下攪拌該溶液1小時。減壓濃縮該反應(yīng)溶液后加入30毫升乙醚，兩次濃縮。加入25毫升的二氯甲烷和1.41克(3.08毫摩爾)N-叔-丁氧基羰基-L-天冬氨酸-β-叔-丁酯DCHA鹽。在冷卻期間，加入0.59克(3.08毫摩爾)水溶性鹽酸碳化二亞胺和0.42克(3.08毫摩爾)HOBt并冷卻攪拌1小時，然后室溫攪拌一夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入50毫升5％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取兩次，然后用20毫升水、25毫升5％NaHCO3溶液和20毫升鹽水洗滌有機(jī)層。有機(jī)層用無水MgSO44]干燥并過濾，濾液減壓濃縮而得到1.30克(2.41毫摩爾)固體N-叔-丁氧基羰基-β-O-叔-丁基-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-氯苯甲酰胺。
10毫升4N-HCl/二噁烷溶液加入到1.30克(2.41毫摩爾)N-叔-丁氧基羰基-β-O-叔-丁基-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-氯苯甲酰胺殘留物上，并在室溫攪拌該溶液1小時。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，并用20毫升水和少量的28％氨水再次濃縮。
殘留物溶入50毫升水和30毫升甲醇的混合物中，減壓濃縮，過濾生成的晶體，干燥后得到0.84克(2.18毫摩爾)α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-乙基-對-氯苯甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(d，3H)，0.86(d，3H)，1.60-1.66(m，2H)，1.87-2.02(m，1H)，2.24(dd，1H)，2.44(dd，1H)，4.20-4.27(m，1H)，4.63-4.72(m，1H)，7.30-7.39(m，4H)，8.44(brs，1H)，8.49(d，1H)FAB-MS 384(MH+)甜度為1250(蔗糖＝1)實施例7α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-4-吡啶丙基酰胺的合成1.38克(6.35毫摩爾)N-叔-丁氧基羰基-D-纈氨酸和0.79克(5.77毫摩爾；光學(xué)純度90％ee)的(S)α-4-吡啶基丙基胺溶入40毫升二氯甲烷中(溶液V)。1.22克(6.35毫摩爾)水溶性鹽酸碳化二亞胺和0.86克(6.35毫摩爾)HOBt在冷卻條件下加入溶液V中，冷卻條件攪拌1小時，在室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物并向殘留物中加入50毫升5％檸檬酸水溶液，用50毫升的乙酸乙酯提取兩次，然后用20毫升水，25毫升5％NaHCO3水溶液和20毫升鹽水沖洗有機(jī)層。在用無水MgSO4干燥有機(jī)層和過濾之后，減壓濃縮濾液而獲得0.85克(2.52毫摩爾)的固體N-叔-丁氧基羰基-纈氨酸(S)-α-4-吡啶丙基酰胺。
13毫升4N-HCl/二噁烷溶液加入到0.85克(2.52毫摩爾)的N-叔-丁氧基羰基-D-纈氨酸(S)-α-4-吡啶丙基酰胺中，溶液在室溫下攪拌一小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘留物中加入30毫升乙醚以便進(jìn)一步濃縮。25毫升二氯甲烷和0.77毫升(5.56毫摩爾)三乙胺加入到殘留物中，使之溶解，然后加入0.99克(2.78毫摩爾)的N-芐基羰基-L-天冬氨酸-β-苯甲酯。在冷卻條件下，加入0.53克(2.78毫摩爾)水溶液鹽酸碳化二亞胺和0.38克(2.78毫摩爾)HOBt，并冷卻攪拌一小時，在室溫攪拌一夜。反應(yīng)混合物被減壓濃縮，并向殘留物中加入50毫升5％檸檬酸，用乙酸乙酯提取二次，然后用20毫升水、25毫升5％NaHCO3水溶液和20毫升鹽水沖洗有機(jī)層。在有機(jī)層用無水MgSO4干燥和過濾之后，減壓濃縮濾液，獲得1.12克(1.95毫摩爾)固體的N-芐氧基羰基-β-O-芐基-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-4-吡啶丙基酰胺。
1.12克(1.95毫摩爾)N-芐氧基羰基-β-O-芐基-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-4-吡啶丙基酰胺溶于40毫升甲醇和5毫升水的混合物中，加入0.40克5％Pd-碳(含水量50％)并在氫氣流中還原。加入40毫升水，催化劑被過濾除去，濾液被減壓濃縮至約25％，收集生成的結(jié)晶并干燥，得到0.60克(1.70毫摩爾)α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(S)-α-4-吡啶丙基酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83-0.90(m，9H)，1.63-1.74(m，2H)，1.95-2.06(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，4.01-4.05(m，1H)，4.25-4.33(m，1H)，4.70(q，1H)，7.31(d，2H)，8.47-8.52(m，3H)，8.63(brd，1H)。
FAB-MS 351(MH+)甜度約為300(蔗糖＝1)實施例8α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(R)-α-甲氧基甲基-對-甲氧基苯甲基酰胺的合成使用(R)-α-甲氧基甲基-對-甲氧基苯甲基胺(光學(xué)純度大于95％ee)代替(S)-α-4-吡啶丙基胺，重復(fù)實施例7的方法。獲得的固體α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(R)-α-甲氧基甲基-對-甲氧基苯甲酰胺的總產(chǎn)率為21.4％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(d，3H)，0.87(d，1H)，1.90-2.03(m，1H)，2.20(ddm 1H)，2.43(dd，1H)，3.23(s，3H)，3.39-3.50(m，2H)，3.69-3.76(m，1H)，3.72(s，3H)，4.20-4.26(m，1H)，4.94-5.03(m，1H)，6.88(d，2H)，7.25(d，2H)，8.43(brs，1H)，8.44(d，1H)FAB-MS 396(MW)甜度約為250(蔗糖＝1)實施例9α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(RS)-α-呋喃基-β-甲氧基乙酰胺的合成使用(RS)-α-呋喃基-β-甲氧基乙胺代替(S)-α-4-吡啶基丙胺，并重復(fù)實施例7中的方法。獲得的α-L-天冬氨酰-D-纈氨酸(RS)-α-呋喃基-β-甲氧基乙酰胺的總產(chǎn)率為55.4％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.77-0.87(m，6H)，1.90-2.00(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.22-3.27(m，3H)，3.53-3.58(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，5.05-5.17(m，1H)，6.27(dd，1H)，6.37-6.41(m，1H)，7.58(d，1H)，8.42-8.53(m，2H)。
FAB-MS 356(MH+)
甜度約為200(蔗糖＝1)本申請以日本專利申請144844/1995(1995年6月12日受理)為基礎(chǔ)，在此，將其作為參考文獻(xiàn)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的天冬氨酰二肽酰胺化合物L(fēng)-Asp-X-NH-C*HR1R2(I)和其鹽類，式中，X是D-α-氨基酸殘基或DL-α-氨基酸殘基，選自D-丙氨酸，D-α-氨基丁酸，D-正纈氨酸，D-纈氨酸，D-正亮氨酸，D-亮氨酸，D-異亮氨酸，D-別異亮氨酸，D-叔-亮氨酸，D-絲氨酸，D-O-甲基絲氨酸，D-蘇氨酸D-O-甲基蘇氨酸，D-別蘇氨酸，D-O-甲基別蘇氨酸，D-苯基甘氨酸和D-或DL呋喃基甘氨酸，或X是有3至6個碳原子的環(huán)的或非環(huán)的α，α-二烷基氨基酸殘基、R1是直鏈或支鏈烷基，含有1至6個碳原子，或烷氧甲基，在烷氧基部分含2至7個碳原子；R2是苯基，在其2，3-或4-位含有一取代基，取代基選自F，Cl，Br，I，羥基，含1至6個碳原子的直或支鏈烷氧基，氰基，硝基，乙?；被蛞阴０被?，或R2是苯基，在其2，3-或3，4-位上含有亞甲二氧基，三亞甲基或四亞甲基，或R2是2，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻嗯基；通式(I)的C*的構(gòu)型當(dāng)R1是直或支鏈烷基時是(S)或(RS)，當(dāng)R1是烷氧基甲基時為(R)。(S)，或(RS)；在通式(I)中L-Asp和X是α-鍵連的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-α-氨基丁酸殘基；R1是乙基；R2是對-羥苯基；且C*的構(gòu)型是(S)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，基中，X是D-纈氨酸殘基；R1是乙基；R2是對-羥苯基；且C*的構(gòu)型為(S)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-纈氨酸殘基；R1是乙基；R2是對-氯苯基；且C*的構(gòu)型為(S)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-纈氨酸殘基；R1是乙基；R2是4-吡啶基；且C*的構(gòu)型為(S)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-α-氨基丁酸殘基；R1是甲氧甲基；R2是對-羥苯基；且C*的構(gòu)型是(R)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-纈氨酸殘基；R1是甲氧甲基；R2是對-羥苯基；且C*的構(gòu)型是(R)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-纈氨酸殘基；R1是甲氧甲基；R2是對-甲氧基苯基；且C*的構(gòu)型是(R)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-纈氨酸殘基；R1是甲氧甲基；R2是2-呋喃基；且C*的構(gòu)型是(S)或(RS)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X是D-纈氨酸殘基；R1是甲基；R2是對-羥苯基；且C*的構(gòu)型是(S)。
11.一種增甜劑，含有至少一種通式(I)的天冬氨酰二肽酰胺衍生物和其鹽類L-Asp-X-NH-C*HR1R2(I)式中，X是D-α氨基酸殘基或DL-α-氨基酸殘基，選自D-丙氨酸，D-α-氨基丁酸，D-正纈氨酸，D-纈氨酸，D-正亮氨酸，D-亮氨酸，D-異亮氨酸，D-別異亮氨酸，D-叔-亮氨酸，D-絲氨酸，D-O-甲基絲氨酸，D-蘇氨酸，D-O-甲基蘇氨酸，D-別蘇氨酸，D-O-甲基別蘇氨酸，D-苯基甘氨酸和D-或DL呋喃基甘氨酸，或X是有3至6個碳原子的環(huán)的或非環(huán)的α，α-二烷基氨基酸殘基；R1是直鏈或支鏈烷基，含有1至6個碳原子，或烷氧基甲基基團(tuán)，在烷氧基部分含2至7個碳原子；R2是苯基，在其2，3-或4-位含有一取代基，取代基選自F，Cl，Br，I，羥基，含1至6碳原子的直或支鏈烷氧基，氰基，硝基，乙?；被蛞阴０被?，或R2是一個苯基，在其2，3-或3，4-位上含有亞甲二氧基，三亞甲基或四亞甲基，或R2是2，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻嗯基；在通式(I)中當(dāng)R1是直或支鏈烷基時C*的構(gòu)型，為(S)或(RS)；當(dāng)R1是烷氧甲基時，為(R)，(S)，或(RS)；在通式(I)中L-Asp和X是α鍵連的的。
全文摘要
新的具有通式(I)的天冬氨酰二肽酰胺衍生物及其鹽類L-Asp-X-NH-C
文檔編號C07K5/00GK1143648SQ95113200
公開日1997年2月26日 申請日期1995年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月12日
發(fā)明者竹本正, 網(wǎng)野裕右, 中村良一郎 申請人:味之素株式會社