本申請(qǐng)要求于2014年5月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/989,183的權(quán)益，該美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)通過(guò)引用整體并入本文。

發(fā)明背景

N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體(NMDAR)是突觸后離子型受體，其尤其響應(yīng)于興奮性氨基酸谷氨酸和甘氨酸以及合成的化合物NMDA。NMDA受體控制二價(jià)和一價(jià)離子通過(guò)受體相關(guān)通道流入突觸后神經(jīng)細(xì)胞中(Foster等人，Nature 1987,329：395-396；Mayer等人，Trends in Pharmacol.Sci.1990，11：254-260)。NMDA受體在特定神經(jīng)元建構(gòu)和突觸連接性的發(fā)展期間有涉及，并且可以參與經(jīng)驗(yàn)依賴(lài)性突觸修飾。另外，NMDA受體也被認(rèn)為參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。

NMDA受體在成為許多較高認(rèn)知功能如記憶獲得、保持和學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)的突觸可塑性中以及在某些認(rèn)知途徑和痛覺(jué)中發(fā)揮主要作用(Collingridge等人，The NMDA Receptor，Oxford University Press，1994)。另外，NMDA受體的某些性質(zhì)表明它們可能參與腦中成為意識(shí)本身的基礎(chǔ)的信息處理。

NMDA受體特別引人關(guān)注，因?yàn)槠渌坪鯀⑴c廣泛的CNS障礙。例如，在由中風(fēng)或創(chuàng)傷性損傷引起的腦缺血期間，從受損或缺氧的神經(jīng)元釋放過(guò)量的興奮性氨基酸谷氨酸。這一過(guò)量的谷氨酸結(jié)合到NMDA受體，這打開(kāi)了它們的配體-門(mén)控離子通道；鈣內(nèi)流進(jìn)而產(chǎn)生高水平的細(xì)胞內(nèi)鈣，所述細(xì)胞內(nèi)鈣活化生物化學(xué)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解和細(xì)胞死亡。該現(xiàn)象，稱(chēng)為興奮性中毒，也被認(rèn)為引起與低血糖癥和心臟停搏到癲癇的范圍的其它障礙相關(guān)的神經(jīng)損害。另外，有初步報(bào)告指出在亨廷頓氏病(Huntington′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s disease)的慢性神經(jīng)變性中存在類(lèi)似參與。NMDA受體的活化已顯示引起中風(fēng)后驚厥并且在某些癲癇模型中，NMDA受體的活化已顯示為產(chǎn)生癲癇發(fā)作所必需的。NMDA受體的神經(jīng)精神參與也已被認(rèn)識(shí)，因?yàn)閯?dòng)物麻醉劑PCP(苯環(huán)利定(phencyclidine))阻斷NMDA受體Ca⁺⁺通道在人類(lèi)中產(chǎn)生類(lèi)似于精神分裂癥的精神病狀態(tài)(綜述于Johnson，K和Jones，S.，1990中)。此外，NMDA受體也牽涉于某些類(lèi)型的空間學(xué)習(xí)中。

NMDA受體被認(rèn)為由嵌入突觸后膜中的若干蛋白質(zhì)鏈組成。到目前為止發(fā)現(xiàn)的前兩種類(lèi)型的亞單位形成大的細(xì)胞外區(qū)，所述細(xì)胞外區(qū)可能包含大多數(shù)變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，若干跨膜區(qū)成環(huán)并折疊以便形成孔或通道，所述孔或通道可滲透Ca⁺⁺和羧基末端區(qū)域。通過(guò)各種配體與駐留在細(xì)胞外表面上的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域(變構(gòu)位點(diǎn))的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)所述通道的打開(kāi)和關(guān)閉。所述配體的結(jié)合被認(rèn)為影響蛋白質(zhì)總體結(jié)構(gòu)的構(gòu)象變化，所述構(gòu)象變化最終反映為通道打開(kāi)、部分打開(kāi)、部分關(guān)閉或關(guān)閉。

NMDA受體拮抗劑用于拮抗或抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的作用。然而，受阻抑的NMDA受體功能可能與負(fù)面副作用相關(guān)，包括影響認(rèn)知能力的副作用。

最近，已報(bào)道稱(chēng)為GLYX-13的改善的NMDAR部分激動(dòng)劑。GLYX-13由以下結(jié)構(gòu)例示：

其具有分子量：413.47，和化學(xué)式：C₁₈H₃₁N₅O₆。GLYX-13展示益智、神經(jīng)保護(hù)和抗傷害感受的活性，并增強(qiáng)體內(nèi)的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知。

發(fā)明概要

本公開(kāi)的特征在于包含一種或多種NMDAR拮抗劑和GLYX-13(其每一種在本文中有時(shí)稱(chēng)為“組分”)的組合。所述組合的有益作用部分基于以下發(fā)現(xiàn)：施用GLYX-13(例如，單劑量)可以逆轉(zhuǎn)和/或預(yù)防NMDAR拮抗劑誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷(例如，NMDAR拮抗劑誘導(dǎo)的新物體識(shí)別中的損傷；例如，通過(guò)NMDAR拮抗劑的重復(fù)給藥而被誘導(dǎo))。所述組合可以進(jìn)一步包含一種或多種其它生物活性成分(例如一種或多種其它抗抑郁化合物)和/或一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。可以以依序方式(在不同時(shí)間施用每種組分)或以基本同時(shí)的方式向患者施用所述組合的組分(在本文中有時(shí)也稱(chēng)為化學(xué)實(shí)體或化學(xué)化合物)。應(yīng)當(dāng)理解，所述組分可以存在于相同的藥學(xué)上可接受的載體中，因此，可以被同時(shí)施用?；蛘?，每種組分可以存在于可以同時(shí)或依序施用的單獨(dú)的藥物載體中，例如常規(guī)口服劑型或胃腸外形式(或一種組分可以是口服的且另一種可以是腸胃外的)。在一些實(shí)施方案中，用GLYX-13預(yù)處理(即，在施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前給予)可以是特別有益的。

因此，在一個(gè)方面，提供了基本上逆轉(zhuǎn)或預(yù)防急性施用NMDAR拮抗劑的患者的認(rèn)知損傷的方法，其包括施用有效量的GLYX-13。

在另一方面，提供了治療有需要的患者的認(rèn)知損傷障礙的方法，其包括施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。認(rèn)知損傷障礙可以歸因于以下中的一種或多種：認(rèn)知能力的缺陷、先天性缺陷、環(huán)境因素或藥物誘導(dǎo)，且包括但不限于學(xué)習(xí)障礙和/或誦讀困難。在一些實(shí)施方案中，施用有效量的GLYX-13在急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后發(fā)生。在其它實(shí)施方案中，施用有效量的GLYX-13基本上與急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑同時(shí)發(fā)生。

在又一方面，提供了治療包括但不限于以下的障礙、病狀或疾病的方法：神經(jīng)性障礙或其它障礙(例如，中風(fēng)、精神病性障礙、疼痛(神經(jīng)性疼痛)、抑郁癥(重性抑郁癥)、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如，神經(jīng)變性疾病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷)；精神分裂癥和/或抑郁癥(例如難治性抑郁癥)，其包括施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，基本上同時(shí)施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在其它實(shí)施方案中，依序施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑，例如，在一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后施用GLYX-13。

在一個(gè)方面，提供了藥學(xué)上可接受的組合物，其包含GLYX-13、一種或多種NMDAR拮抗劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。

附圖簡(jiǎn)述

圖1是顯示新物體識(shí)別模型的概況的圖。

圖2顯示在用每天兩次注射氯胺酮(30mg/kg，腹膜內(nèi))連續(xù)7天并隨后在測(cè)試前1小時(shí)注射無(wú)菌鹽水媒介物(氯胺酮組)、在測(cè)試前1小時(shí)注射GLYX-13(1mg/kg，靜脈內(nèi))(GLYX-13+氯胺酮組)，或每天兩次注射無(wú)菌鹽水持續(xù)7天并在測(cè)試前1小時(shí)注射媒介物預(yù)處理的成年雄性C57BL/6雄性小鼠中的新物體識(shí)別試驗(yàn)中的平均值±SEM辨別指數(shù)得分。使用下式計(jì)算辨別指數(shù)：(探索新物體所耗費(fèi)的時(shí)間-探索熟悉物體所耗費(fèi)的時(shí)間)/(探索新物體和熟悉物體兩者所耗費(fèi)的總時(shí)間)。N＝8-10只/組。*p＜.001，與媒介物組相比DI顯著降低，#p＜0.001，與氯胺酮組相比DI顯著逆轉(zhuǎn)(費(fèi)雪氏PLSD事后檢驗(yàn)(Fisher′s PLSD post hoc test))。圖2中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(1mg/kg，靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識(shí)別中慢性氯胺酮誘導(dǎo)的損傷。

圖3顯示在用每天兩次注射PCP(10mg/kg，腹膜內(nèi))連續(xù)7天并隨后在測(cè)試前1小時(shí)注射無(wú)菌鹽水媒介物(PCP組)、在測(cè)試前1小時(shí)注射GLYX-13(1mg/kg，靜脈內(nèi))(GLYX-13+PCP組)，或每天兩次注射無(wú)菌鹽水持續(xù)7天并在測(cè)試前1小時(shí)注射媒介物預(yù)處理的成年雄性C57BL/6雄性小鼠中的新物體識(shí)別試驗(yàn)中的平均值±SEM辨別指數(shù)得分。使用下式計(jì)算辨別指數(shù)：(探索新物體所耗費(fèi)的時(shí)間-探索熟悉物體所耗費(fèi)的時(shí)間)/(探索新物體和熟悉物體兩者所耗費(fèi)的總時(shí)間)。N＝8-10只/組。*p＜.001，與媒介物組相比DI顯著降低，#p＜0.001，與PCP組相比DI顯著逆轉(zhuǎn)(費(fèi)雪氏PLSD事后檢驗(yàn))。圖3中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(1mg/kg，靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識(shí)別中慢性苯環(huán)利定誘導(dǎo)的損傷。

圖4顯示在軀體感覺(jué)皮質(zhì)中用3mpk和30mpk的GLYX-13、隨后用氯胺酮預(yù)處理的顯著減毒。

圖5顯示在氯胺酮(10mg/kg，皮下)前30min用GLYX-13(3mg/kg，靜脈內(nèi))預(yù)處理并在20min后測(cè)試的成年雄性C57BL/6雄性小鼠的新物體識(shí)別試驗(yàn)中的平均值±SEM辨別指數(shù)得分。使用下式計(jì)算辨別指數(shù)：(探索新物體所耗費(fèi)的時(shí)間-探索熟悉物體所耗費(fèi)的時(shí)間)/(探索新物體和熟悉物體兩者所耗費(fèi)的總時(shí)間)。N＝8-11只/組。***p＜.0001，與媒介物組相比DI顯著降低，##p＜0.01，與氯胺酮組相比DI顯著逆轉(zhuǎn)(費(fèi)雪氏PLSD事后檢驗(yàn))。圖5中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(3mg/kg，靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識(shí)別中急性氯胺酮(10mg/kg，皮下)誘導(dǎo)的損傷。

圖6顯示在氯胺酮(10mg/kg，靜脈內(nèi))前30min用GLYX-13(3mg/kg，靜脈內(nèi))預(yù)處理的2-3月齡雄性Sprague Dawley大鼠中在曠場(chǎng)中的刻板性行為(轉(zhuǎn)圈和頭部晃動(dòng)(head weaving))的平均(±SEM)數(shù)。媒介物處理的動(dòng)物接受鹽水媒介物注射而不是GLYX-13和氯胺酮注射。在最終劑量后立即將動(dòng)物置于曠場(chǎng)中，并分析行為20min。N＝8-12只。圖6中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(3mg/kg，靜脈內(nèi))抑制在大鼠中氯胺酮(10mg/kg，靜脈內(nèi))誘導(dǎo)的刻板性。

具體實(shí)施方式

本公開(kāi)的特征在于包含一種或多種NMDAR拮抗劑和GLYX-13(其每一種在本文中有時(shí)稱(chēng)為“組分”)的組合。所述組合的有益作用部分基于以下發(fā)現(xiàn)：施用GLYX-13(例如，單劑量)可以逆轉(zhuǎn)和/或預(yù)防NMDAR拮抗劑誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷(例如，NMDAR拮抗劑誘導(dǎo)的新物體識(shí)別中的損傷；例如，通過(guò)NMDAR拮抗劑的重復(fù)給藥而被誘導(dǎo))。所述組合可以進(jìn)一步包含一種或多種其它生物活性成分(例如一種或多種其它抗抑郁化合物)和/或一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體?？梢砸砸佬蚍绞?在不同時(shí)間施用每種組分)或以基本同時(shí)的方式向患者施用所述組合的組分(在本文中有時(shí)也稱(chēng)為化學(xué)實(shí)體或化學(xué)化合物)。應(yīng)當(dāng)理解，所述組分可以存在于相同的藥學(xué)上可接受的載體中，因此，可以被同時(shí)施用?；蛘?，每種組分可以存在于可以同時(shí)或依序施用的單獨(dú)的藥物載體中，例如常規(guī)口服劑型或胃腸外形式(或一種組分可以是口服的且另一種可以是腸胃外的)。在一些實(shí)施方案中，用GLYX-13預(yù)處理(即，在施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前給予)可以是特別有益的。

“GLYX-13”由下式表示：

并且包括上述化合物的多晶型物、水合物、溶劑合物、游離堿和/或合適的鹽形式。

“治療”包括使病狀、疾病、障礙等改善的任何效應(yīng)，例如減輕、降低、調(diào)節(jié)或消除。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指連接至氧的直鏈或支鏈烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于具有1-6或2-6個(gè)碳原子的烷氧基，在本文中分別稱(chēng)為C₁-C₆烷氧基和C₂-C₆烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴，如具有1-6、1-4或1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，在本文中分別稱(chēng)為C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷基和C₁-C₃烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烷基，其中所述烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”涵蓋其中烷基的所有氫原子被獨(dú)立選擇的鹵素取代的烷基(有時(shí)稱(chēng)為”全鹵代”烷基。示例性的鹵代烷基包括但不限于CH₂F、CH₂CH₂Cl、CF₃、CHFCH₂Cl。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”或”鹵素”是指F、Cl、Br或I。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“氧代”是指基團(tuán)＝O。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“NMDA受體拮抗劑”和“NMDAR拮抗劑”通常都是指能夠結(jié)合至NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)并且用于拮抗或抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的作用的化學(xué)實(shí)體。

“藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的”包括當(dāng)視情況向動(dòng)物或人施用時(shí)不產(chǎn)生不利的、過(guò)敏的或其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。對(duì)于人施用來(lái)說(shuō)，制劑應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足FDA生物制品標(biāo)準(zhǔn)局(FDA Office of Biologics standards)所要求的對(duì)無(wú)菌性、致熱原性、一般安全性和純度的標(biāo)準(zhǔn)。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指與藥物施用相容的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、等滲劑和吸收延遲劑等。此類(lèi)介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域熟知的。本文所述的組合還可以含有提供補(bǔ)充的、額外的或增強(qiáng)的治療功能的其它活性化合物。

如本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑一起配制的本文公開(kāi)的組合的至少一種組分的組合物。

“個(gè)體”、“患者”或“受試者”可互換使用，并且包括任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動(dòng)物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，且最優(yōu)選人。本發(fā)明的組合可以如本文所述被施用于哺乳動(dòng)物，如人，但還可以被施用于其它哺乳動(dòng)物，如需要獸醫(yī)治療的動(dòng)物，例如，家養(yǎng)動(dòng)物(例如，犬、貓等)、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如，奶牛、綿羊、豬、馬等)和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在一些實(shí)施方案中，在本發(fā)明的方法中治療的哺乳動(dòng)物是期望治療例如疼痛或抑郁癥的哺乳動(dòng)物。

術(shù)語(yǔ)“有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋求的將會(huì)誘發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的所述主題組分的量。舉例來(lái)說(shuō)，有效量可以是有效治療本文所述的任何疾病、障礙和病狀的量?；蛘?，有效量可以指實(shí)現(xiàn)期望的治療和/或預(yù)防效果所需的量，如使NMDAR拮抗劑誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷(例如，NMDAR拮抗劑誘導(dǎo)的新物體識(shí)別中的損傷；例如，通過(guò)NMDAR拮抗劑的重復(fù)給藥誘導(dǎo))逆轉(zhuǎn)和/或預(yù)防的GLYX-13的量。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指可以存在于本組合中所用的化合物中的酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)的鹽。包含在本組合中的性質(zhì)上為堿性的化合物能夠與各種無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種各樣的鹽?？梢杂糜谥苽浯祟?lèi)堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒酸加成鹽的那些，所述無(wú)毒酸加成鹽即含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，包括但不限于蘋(píng)果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。包含在本組合中的性質(zhì)上為酸性的化合物能夠與各種藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。此類(lèi)鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，且特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽和鐵鹽。包含在本組合中的包含堿性部分或酸性部分的化合物還可以與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。包含在本組合中的化合物可以含有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)兩者；例如，一個(gè)氨基和一個(gè)羧酸基。在這種情況下，所述化合物可以作為酸加成鹽、兩性離子或堿鹽存在。

包含在本組合中的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此作為幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體存在。對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體可以由符號(hào)“(+)”、“(-)”指定?！癛”或“S”，取決于立構(gòu)碳原子周?chē)娜〈臉?gòu)型，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到結(jié)構(gòu)可以隱含地表示手性中心。由碳-碳雙鍵周?chē)娜〈帕谢颦h(huán)烷基或雜環(huán)周?chē)娜〈帕挟a(chǎn)生的幾何異構(gòu)體也可以存在于本發(fā)明的化合物中。碳-碳雙鍵周?chē)娜〈恢付樘幱凇癦”或“E”構(gòu)型，其中術(shù)語(yǔ)“Z”和“E”根據(jù)IUPAC標(biāo)準(zhǔn)使用。除非另有說(shuō)明，否則描繪雙鍵的結(jié)構(gòu)涵蓋“E”和“Z”兩種異構(gòu)體。碳-碳雙鍵周?chē)娜〈蛘呖梢苑Q(chēng)為“順式”或“反式”，其中“順式”表示雙鍵的同側(cè)的取代基，而“反式”表示雙鍵的對(duì)側(cè)的取代基。碳環(huán)周?chē)娜〈帕幸部梢员恢付椤绊樖健被颉胺词健?。術(shù)語(yǔ)“順式”表示環(huán)的平面的同側(cè)的取代基，而術(shù)語(yǔ)“反式”表示環(huán)的平面的對(duì)側(cè)的取代基。其中取代基布置在環(huán)的平面的相同側(cè)和對(duì)側(cè)的化合物的混合物被指定為“順式/反式”。

包含在本組合中的化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等以溶劑化形式以及非溶劑化形式存在，并且本發(fā)明旨在涵蓋溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是無(wú)定形的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是單一多晶型物。在另一實(shí)施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一實(shí)施方案中，所述化合物呈結(jié)晶形式。

術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生所公開(kāi)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物。轉(zhuǎn)化可以在各種位置(如在腸腔中或在腸、血液或肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí))通過(guò)各種機(jī)制(如通過(guò)酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和/或還原性代謝)發(fā)生。前藥是本領(lǐng)域熟知的(例如，參見(jiàn)Rautio，Kumpulainen等人，Nature Reviews Drug Discovery 2008，7，255)。例如，如果本發(fā)明的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，則前藥可以包括通過(guò)用諸如以下的基團(tuán)替代酸基的氫原子而形成的酯：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲?；?(C₁-C₂)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉基(C₂-C₃)烷基。

組合組分

GLYX-13可以通過(guò)熟知的重組或合成方法獲得，所述方法如美國(guó)專(zhuān)利5,763,393和4,086,196中描述的那些，所述美國(guó)專(zhuān)利通過(guò)引用并入本文。還涵蓋GLYX 13的多晶型物、水合物、同系物、溶劑合物、游離堿和/或合適的鹽形式，例如但不限于乙酸鹽。肽可以是環(huán)化形式或非環(huán)化形式，如US 5,763,393中進(jìn)一步所描述。在一些實(shí)施方案中，GLYX-13類(lèi)似物可以包含在一個(gè)或多個(gè)Thr或Pro基團(tuán)上的部分的插入或缺失，如CH₂、OH或NH₂部分的缺失。在其它實(shí)施方案中，GLYX-13可以任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C₁-C₃烷基(任選地被鹵素或氨基取代)、羥基和/或氨基取代。涵蓋用于本文的其它化合物包括US 5,763,393、US 6,107,271和Wood等人，Neuro.Report，19，1059-1061，2008中所公開(kāi)的NMDAR的甘氨酸位點(diǎn)部分激動(dòng)劑，所述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

可以理解，本文所公開(kāi)的肽可以包括天然氨基酸和非天然氨基酸兩者，例如，所有天然氨基酸(或其衍生物)、所有非天然氨基酸(或其衍生物)，或天然氨基酸和非天然氨基酸的混合物。例如，GLYX-13中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氨基酸可以各自獨(dú)立地具有d-構(gòu)型或l-構(gòu)型。

在一些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑選自由以下組成的組：氯胺酮、美金剛(memantine)、拉尼西明(lanicemine)(AZD6765)、CERC-301、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、苯環(huán)利定、地佐環(huán)平(dizocilpine)(MK-801)、金剛烷胺、艾芬地爾(ifenprodil)、AV-101、AZD 6423和利魯唑(riluzole)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。還涵蓋上述NMDAR拮抗劑的衍生物。

在某些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑具有式(I)：

其中：

R₁是苯基、噻吩基或苯并噻吩基，其每一個(gè)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵代；-OH；NR^aR^b，其中R^a和R^b中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H和C₁-C₃烷基；C₁-C₃烷基；和C₁-C₃烷氧基；

R₂是-NR^cR^d，其中R^c和R^d中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H和C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任選地被-OH或C₁-C₃烷氧基取代；或R^c和R^d連同各自所連接的氮原子一起形成任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選擇的C₁-C₃烷基取代的5-7元環(huán)；并且

R₃是H、氧代或C₁-C₃烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。

在某些實(shí)施方案中，R₁是苯基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵代；-OH；NR^aR^b，其中R^a和R^b中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H和C₁-C₃烷基；C₁-C₃烷基；和C₁-C₃烷氧基。例如，R¹可以是苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基或2-氯苯基。在其它實(shí)施方案中，R₁是任選取代的噻吩基或任選取代的苯并噻吩基。

在某些實(shí)施方案中，R₂是-NR^cR^d，其中R^c和R^d中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H和任選地被-OH或C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₆烷基，例如，H和C₁-C₆烷基，例如，H和C₁-C₃烷基，例如，R^c和R^d中的一個(gè)是H，并且另一個(gè)是C₁-C₃烷基。例如，R₂可以是-NH(C₁-C₃烷基)，如-NH(CH₃)。在其它實(shí)施方案中，R₂是-NR^cR^d，其中R^c和R^d連同各自所連接的氮原子一起形成任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選擇的C₁-C₃烷基取代的5-7元環(huán)，如哌啶基。

在某些實(shí)施方案中，R₃是H或氧代。

在某些實(shí)施方案中：

R₁是苯基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵代；-OH；NR^aR^b，其中R^a和R^b中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H和C₁-C₃烷基；C₁-C₃烷基；和C₁-C₃烷氧基(例如，R₁是苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基或2-氯苯基)；

R₂是-NR^cR^d，其中R^c和R^d中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H和任選地被-OH或C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₆烷基；例如，H和C₁-C₆烷基，例如，H和C₁-C₃烷基；例如，R^c和R^d中的一個(gè)是H，并且另一個(gè)是C₁-C₃烷基；例如，R₂可以是-NH(C₁-C₃烷基)，如-NH(CH₃)；并且

R₃是H或氧代(例如，氧代)。

在某些實(shí)施方案中：

R₁是苯基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵代；-OH；NR^aR^b，其中R^a和R^b中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H和C₁-C₃烷基；C₁-C₃烷基；和C₁-C₃烷氧基(例如，R₁是苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基或2-氯苯基)；

R₂是-NR^cR^d，其中R^c和R^d連同各自所連接的氮原子一起形成任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選擇的C₁-C₃烷基取代的5-7元環(huán)，如哌啶基；并且R₃是H或氧代(例如，H)。

在某些實(shí)施方案中，R₁是苯基，R₂是哌啶基，并且R₃是H。例如，所述化合物可以是苯西克定。

在某些實(shí)施方案中，R₁是2-氯苯基，R₂是-NH(CH₃)，并且R₃是氧代。例如，所述化合物可以是氯胺酮，例如，(S)-氯胺酮。

在某些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑是美金剛或金剛烷胺。在某些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑是地佐環(huán)平(MK-801)。在某些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑是右美沙芬或右啡烷。在某些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑是拉尼西明(AZD6765)、CERC-301或艾芬地爾。在某些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑是AV-101或AZD 6423。

在一些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑選自由以下組成的組：一氧化二氮、托莫西汀(atomoxetine)、dextrallorphan、diphenidine、乙環(huán)利定(eticyclidine)、加環(huán)利定(gacyclidine)、伊波加因(ibogaine)、methoxetamine、硝基美金剛(nitromemantine)、咯環(huán)利定(rolicyclidine)、替諾環(huán)定(tenocyclidine)、methoxydine、替來(lái)他明(tiletamine)、奈拉美生(neramexane)、依利羅地(eliprodil)、乙苯噁啶(etoxadrol)、右?jiàn)W沙屈(dexoxadrol)、美沙酮(methadone)、WMS-2539、NEFA、瑞馬西胺(remacemide)、德蘆西明(delucemine)、8A-PDHQ、阿替加奈(aptiganel)(Cerestat，CNS-1102)、HU-211、瑞馬西胺、鉤藤堿、TK-40、曲索羅地(Traxoprodil)(CP-101，606)、1-氨基環(huán)丙烷羧酸(ACPC)、犬尿喹啉酸或其衍生物、2-羧基四氫喹啉或其衍生物、2-羧基吲哚或其衍生物、4-羥基-2-喹啉或其衍生物、4-羥基喹啉或其衍生物、喹噁啉-2，3-二酮或其衍生物、三環(huán)拮抗劑(trycyclic antagonist)、拉考沙胺(lacosamide)、L-苯丙氨酸、米達(dá)福太(midafotel)和阿替加奈或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。

還參見(jiàn)例如Kvist等人，J.Biol.Chem.2013 288：33124-33135中所描述的那些，該文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入本文。還參見(jiàn)例如Traynelis等人，Pharmacological Reviews 2010，62，405中所描述的那些，該文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入本文(例如，CGP-61594；CGP-58411；ACEA-1011和1021；L-701，324；(R)-AP5；(R)-AP7；PMPA；(R)-CPP；NVP-AAM077；PPDA；(R)-a-AA；PBPD；UBP141；CGS-19755(基福太(selfotel))；CGP-43487；CGP-40116；芋螺睡眠肽(Conantokin)，例如，Br、G、Pr1、Pr2、Pr3、R和T；雷迪普洛迪爾(radiprodil)；和MK-0657)。

在某些實(shí)施方案中，NMDAR拮抗劑是犬尿喹啉酸或其衍生物、2-羧基四氫喹啉或其衍生物、2-羧基吲哚或其衍生物、4-羥基-2-喹啉或其衍生物、4-羥基喹啉或其衍生物、喹噁啉-2，3-二酮或其衍生物或三環(huán)拮抗劑。此類(lèi)化合物的實(shí)例描述于本文以及例如Danysz等人，Pharmacological Reviews 1998，50，597中，該文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入本文。

方法

在一個(gè)方面，提供了基本上逆轉(zhuǎn)或預(yù)防急性施用NMDAR拮抗劑的患者的認(rèn)知損傷的方法，其包括施用有效量的GLYX-13。

在另一方面，提供了治療有需要的患者的認(rèn)知損傷障礙的方法，其包括施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。認(rèn)知損傷障礙可以歸因于以下中的一種或多種：認(rèn)知能力的缺陷、先天性缺陷、環(huán)境因素或藥物誘導(dǎo)，且包括但不限于學(xué)習(xí)障礙和/或誦讀困難。在一些實(shí)施方案中，有效量的GLYX-13在急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后發(fā)生。在其它實(shí)施方案中，有效量的GLYX-13基本上與急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑同時(shí)發(fā)生。

在又一方面，提供了治療包括但不限于以下的障礙、病狀或疾病的方法：神經(jīng)性障礙或其它障礙(例如，中風(fēng)、精神病性障礙、疼痛(例如，神經(jīng)性疼痛)、抑郁癥(例如，重性抑郁癥)、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如，神經(jīng)變性疾病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷)；精神分裂癥和/或抑郁癥(例如難治性抑郁癥)，所述方法包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。其它示例性病狀包括但不限于學(xué)習(xí)障礙、孤獨(dú)性障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、焦慮癥、偏頭痛、圖雷特氏綜合征(Tourette′s syndrome)、恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、癡呆癥、與衰老相關(guān)的記憶缺陷、AIDS癡呆癥、亨廷頓氏病、痙攣狀態(tài)、肌陣攣、肌肉痙攣、雙相型障礙、神經(jīng)性疼痛、物質(zhì)濫用障礙、尿失禁、缺血、特殊學(xué)習(xí)障礙、癲癇發(fā)作、中風(fēng)后驚厥、腦缺血、低血糖癥、心臟停搏和癲癇。在一些實(shí)施方案中，基本上同時(shí)施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在其它實(shí)施方案中，依序施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑，例如，在一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后施用GLYX-13。

涵蓋的方法包括治療有需要的患者的孤獨(dú)癥和/或孤獨(dú)癥譜系障礙的方法，其包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，涵蓋用于降低有需要的患者的孤獨(dú)癥癥狀的方法，其包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。例如，在施用后，所述組合可以降低孤獨(dú)癥的一種或多種癥狀的發(fā)生率，所述病癥如目光接觸回避、不能社交、注意缺陷、不良心情、多動(dòng)、異常聲音敏感性、不適當(dāng)?shù)难哉Z(yǔ)、中斷睡眠和持續(xù)動(dòng)作。這種降低的發(fā)生率可以相對(duì)于所述未治療個(gè)體或一個(gè)或多個(gè)未治療個(gè)體的發(fā)生率來(lái)測(cè)量。

在一些實(shí)施方案中，患有孤獨(dú)癥的患者還患有另一醫(yī)學(xué)病狀，如脆性X綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、先天性風(fēng)疹綜合征和未治療的苯丙酮尿癥。

在一些實(shí)施方案中，涵蓋治療有需要的患者的障礙的方法，其中所述障礙選自由以下組成的組：腦缺血、中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、腦腫瘤、急性神經(jīng)性疼痛、慢性神經(jīng)性疼痛、睡眠障礙、藥物成癮、抑郁癥、某些視覺(jué)障礙、酒精戒斷、焦慮癥、記憶和學(xué)習(xí)失能、孤獨(dú)癥、癲癇、AIDS癡呆癥、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上麻痹、弗里德里希共濟(jì)失調(diào)(Friedrich′s ataxia)、唐氏綜合征(Down’s syndrome)、脆性X綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、橄欖體-腦橋性小腦萎縮、大腦性麻痹、藥物誘導(dǎo)的視神經(jīng)炎、周?chē)窠?jīng)病變、骨髓病變、缺血性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、心臟停搏、行為障礙、沖動(dòng)控制障礙、阿爾茨海默氏病、伴隨早期阿爾茨海默氏病的記憶喪失、注意缺陷障礙、ADHD、精神分裂癥、阿片制劑(opiate)、尼古丁成癮、酒精成癮的改善、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征和亨廷頓氏舞蹈癥(Huntington’s chorea)，所述方法包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。

在一些實(shí)施方案中，本文涵蓋治療有此需要的患者的注意缺陷障礙、ADHD(注意缺陷多動(dòng)障礙)、精神分裂癥、焦慮癥、阿片制劑、尼古丁和/或酒精成癮的改善(例如治療此類(lèi)成癮或改善來(lái)自此類(lèi)成癮的戒斷副作用的方法)、脊髓損傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、創(chuàng)傷性腦損傷、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征和/或亨廷頓氏舞蹈癥的方法，其包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。例如，患有精神分裂癥、成癮(例如酒精或阿片制劑)、孤獨(dú)癥、亨廷頓氏舞蹈癥、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者可能全部遭受改變的NMDA受體表達(dá)或功能。

例如，本文提供治療有需要的患者的抑郁癥的方法，其包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，耐受治療的患者被鑒別為在施用本文所述的組合之前已經(jīng)用至少兩種類(lèi)型的抗抑郁治療進(jìn)行治療的患者。在其它實(shí)施方案中，耐受治療的患者是被鑒別為不愿或不能耐受至少一種類(lèi)型的抗抑郁治療的副作用的患者。

最常見(jiàn)的抑郁病狀包括重性抑郁障礙和心境惡劣障礙。其它抑郁病狀在獨(dú)特的情況下發(fā)生。此類(lèi)抑郁病狀包括但不限于精神病性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、季節(jié)性情感障礙(SAD)、情緒障礙、由慢性醫(yī)學(xué)病狀如癌癥或慢性疼痛、化療、慢性應(yīng)激引起的抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和雙極障礙(或躁狂抑郁障礙)。

難治性抑郁癥發(fā)生在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)治療有抗性的患有抑郁癥的患者中，所述標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)治療包括三環(huán)抗抑郁劑、MAOI、SSRI、及雙重和三重?cái)z取抑制劑和/或抗焦慮藥、以及非藥理學(xué)治療如心理療法、電驚厥療法、迷走神經(jīng)刺激和/或經(jīng)顱磁刺激。耐受治療的患者可以被鑒別為盡管經(jīng)受一種或多種標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)或非藥理學(xué)治療，但未能經(jīng)歷抑郁癥的一種或多種癥狀(例如，持續(xù)的焦慮感或悲傷感、無(wú)助感、絕望感、悲觀(guān)感)緩和的患者。在某些實(shí)施方案中，耐受治療的患者是即使經(jīng)受用兩種不同的抗抑郁藥治療也未能經(jīng)歷抑郁癥的一種或多種癥狀緩和的患者。在其它實(shí)施方案中，耐受治療的患者是即使經(jīng)受用四種不同的抗抑郁藥治療也未能經(jīng)歷抑郁癥的一種或多種癥狀緩和的患者。耐受治療的患者還可以被鑒別為不愿或不能耐受一種或多種標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)或非藥理學(xué)治療的副作用的患者。

在另一方面，提供了用于增強(qiáng)動(dòng)物的疼痛緩解和用于向動(dòng)物提供鎮(zhèn)痛的方法。在一些實(shí)施方案中，提供了用于治療神經(jīng)性疼痛的方法。神經(jīng)性疼痛可以是急性或慢性的。在一些情況下，神經(jīng)性疼痛可以與諸如以下的病狀相關(guān)：皰疹、HIV、創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、中風(fēng)、缺血后、纖維肌痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、復(fù)雜性局部疼痛綜合征、脊髓損傷、坐骨神經(jīng)痛、幻肢痛、糖尿病性神經(jīng)病變和癌癥化療誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛。還涵蓋用于增強(qiáng)患者的疼痛緩解和用于向患者提供鎮(zhèn)痛的方法。

在某些實(shí)施方案中，提供了用于治療精神分裂癥的方法。例如，可以使用本文所涵蓋的方法和組合物治療偏執(zhí)型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥(即，青春型精神分裂癥)、緊張型精神分裂癥、未分化型精神分裂癥、殘余型精神分裂癥、精神分裂癥后抑郁癥和單純型精神分裂癥。還可以使用本文所涵蓋的組合物治療精神病性障礙，如分裂情感性障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神病性障礙、共有型精神病性障礙和具有妄想或幻覺(jué)的精神病性障礙。

偏執(zhí)型精神分裂癥的特征可以在于其中存在妄想或幻聽(tīng)，但不存在思維障礙、錯(cuò)亂行為(disorganized behavior)或情感冷淡。妄想可以是迫害和/或夸大的，但除了這些之外，還可以存在其它主題如嫉妒、宗教性或軀體化。

錯(cuò)亂型精神分裂癥的特征可以在于其中思維障礙和情感冷淡一起存在。

緊張型精神分裂癥的特征可以在于其中受試者可以幾乎不動(dòng)或表現(xiàn)出激動(dòng)的無(wú)目的運(yùn)動(dòng)。癥狀可以包括緊張性木僵和蠟樣屈曲。

未分化型精神分裂癥的特征可以在于其中存在精神病性癥狀，但尚未滿(mǎn)足偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型或緊張型的準(zhǔn)則。

殘余型精神分裂癥的特征可以在于其中陽(yáng)性癥狀僅以低強(qiáng)度存在。

精神分裂癥后抑郁癥的特征可以在于其中在精神分裂癥疾患之后出現(xiàn)抑郁發(fā)作，其中一些低水平的精神分裂癥癥狀可能仍然存在。

單純型精神分裂癥的特征可以在于顯著陰性癥狀的隱襲的和進(jìn)行性的發(fā)展，且沒(méi)有精神病發(fā)作史。

在一些實(shí)施方案中，提供了用于治療可以存在于其它精神障礙中的精神病性癥狀的方法，所述其它精神障礙包括但不限于雙相型障礙、邊緣型人格障礙、藥物中毒和藥物誘發(fā)的精神病。

在另一實(shí)施方案中，提供了用于治療可以存在于例如妄想性障礙中的妄想(例如，“非古怪型”)的方法。

還提供了用于治療包括但不限于社交焦慮癥、回避型人格障礙和精神分裂型人格障礙的病狀中的回避社交的方法。

另外，提供了用于治療強(qiáng)迫性障礙(OCD)的方法。

本文還提供了調(diào)節(jié)細(xì)胞中孤獨(dú)癥靶基因表達(dá)的方法，其包括使細(xì)胞與本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑接觸。孤獨(dú)癥基因表達(dá)可以例如選自ABAT、APOE、CHRNA4、GABRA5、GFAP、GRIN2A、PDYN和PENK。在另一實(shí)施方案中，提供了調(diào)節(jié)患有突觸可塑性相關(guān)障礙的患者的突觸可塑性的方法，其包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。

在另一實(shí)施方案中，提供了治療有此需要的患者的阿爾茨海默氏病或例如治療例如伴隨早期阿爾茨海默氏病的記憶喪失的方法，其包括施用本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。本文還提供了在體外或體內(nèi)(例如，在細(xì)胞中)調(diào)節(jié)阿爾茨海默氏淀粉樣蛋白質(zhì)(例如，β淀粉樣肽，例如同種型Aβ_1-42)的方法，其包括使所述蛋白質(zhì)與本文所述的組合，例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑接觸。例如，在一些實(shí)施方案中，GLYX-13或另一種公開(kāi)的化合物可以阻斷此類(lèi)淀粉樣蛋白質(zhì)抑制海馬腦片中的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)以及凋亡性神經(jīng)元細(xì)胞死亡的能力。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物(例如GLYX-13)可以向有需要的阿爾茨海默氏病患者提供神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)，例如，可以對(duì)晚期阿爾茨海默氏病相關(guān)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡提供治療作用。

在一些實(shí)施方案中，患者是人，例如人兒科患者。

本公開(kāi)涵蓋“組合療法”，其包括(但不限于)共同施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑，作為特定治療方案的一部分，意在提供來(lái)自這些治療劑的共同作用的有益效果。所述組合的有益效果包括但不限于由治療劑的組合產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)共同作用。這些治療劑的組合施用通常在限定的時(shí)間段(通常是數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年，這取決于所選擇的組合)內(nèi)實(shí)施。組合療法意在涵蓋以依序方式施用多種治療劑，即其中在不同的時(shí)間施用每種治療劑，以及以基本上同時(shí)的方式施用這些治療劑或至少兩種治療劑。基本上同時(shí)施用可以例如通過(guò)向受試者施用具有固定比率的每種治療劑的單個(gè)片劑或膠囊或在用于每種治療劑的多個(gè)單一膠囊中實(shí)現(xiàn)。每種治療劑的依序或基本上同時(shí)施用可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩絹?lái)實(shí)現(xiàn)，所述途徑包括但不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌肉內(nèi)途徑和通過(guò)粘膜組織直接吸收。治療劑可以通過(guò)相同的途徑或通過(guò)不同的途徑施用。例如，所選擇的組合的第一治療劑可以通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用，而所述組合的其它治療劑可以口服施用?；蛘?，例如，所有治療劑可以口服施用或所有治療劑可以通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用。

組合療法還可以涵蓋如上所述的治療劑與其它生物活性成分和非藥物療法進(jìn)一步組合施用。當(dāng)組合療法進(jìn)一步包括非藥物治療時(shí)，非藥物治療可以在任何合適的時(shí)間進(jìn)行，只要實(shí)現(xiàn)來(lái)自治療劑和非藥物治療的組合的共同作用的有益效果即可。例如，在適當(dāng)情況下，當(dāng)暫時(shí)從治療劑的施用中去除非藥物治療可能達(dá)到數(shù)天或甚至數(shù)周時(shí)，仍然實(shí)現(xiàn)有益效果。

在一些實(shí)施方案中，本文所述組合的一種或多種組分可以經(jīng)胃腸外向患者施用，包括但不限于皮下和靜脈內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，本文所述組合的一種或多種組分還可以通過(guò)緩慢控制的靜脈內(nèi)輸注或通過(guò)從植入裝置釋放來(lái)施用。在一些實(shí)施方案中，在一次(單次)劑量施用GLYX-13的1小時(shí)后、2小時(shí)后、4小時(shí)后、8小時(shí)后、12小時(shí)后、1天后、1周后、2天后、3天后、4天后、5天后、6天后，或甚至8天后，患者具有例如認(rèn)知損傷的實(shí)質(zhì)性改善。

用于療法所需的所公開(kāi)化合物的治療有效量隨著所治療的孤獨(dú)癥病狀的性質(zhì)、期望的治療時(shí)間長(zhǎng)度、患者的年齡和狀況而變化，并且最終由主治醫(yī)師確定。然而，一般來(lái)說(shuō)，用于成人治療的劑量通常在每天約0.01mg/kg至約1000mg/kg(例如，每天約0.01mg/kg至約100mg/kg、每天約0.01mg/kg至約10mg/kg、每天約0.1mg/kg至約100mg/kg、每天約0.1mg/kg至約50mg/kg、每天約0.1mg/kg至約10mg/kg)的本文所述的組合的每種組分的范圍。在某些實(shí)施方案中，用于成人治療的GLYX-13的劑量通常在每天約0.01mg/kg至約100mg/kg(例如，每天約0.01mg/kg至約10mg/kg、每天約0.1mg/kg至約100mg/kg、每天約0.1mg/kg至約50mg/kg、每天約0.1mg/kg至約10mg/kg、每天約0.1mg/kg至約1mg/kg)的范圍。在某些實(shí)施方案中，用于成人治療的NMDAR拮抗劑的劑量通常在每天約0.01mg/kg至約100mg/kg(例如，每天約0.1mg/kg至約100mg/kg、每天約0.1mg/kg至約50mg/kg、每天約10mg/kg或每天約30mg/kg)的范圍。期望的劑量可以方便地以單劑量施用，或作為以適當(dāng)間隔施用的多次劑量施用，例如作為每天兩次、三次、四次或更多次子劑量(sub-dose)施用。

許多因素可以導(dǎo)致本文所述的組合的每種組分在寬劑量范圍內(nèi)施用。當(dāng)與其它治療劑組合給予時(shí)，本發(fā)明化合物的劑量可以以相對(duì)較低的劑量給予。在某些實(shí)施方案中，GLYX-13的劑量可以是約1ng/kg至約100mg/kg。GLYX-13的劑量可以是任何劑量，包括但不限于約1ug/kg、25ug/kg、50ug/kg、75ug/kg、100u ug/kg、125ug/kg、150ug/kg、175ug/kg、200ug/kg、225ug/kg、250ug/kg、275ug/kg、300ug/kg、325ug/kg、350ug/kg、375ug/kg、400ug/kg、425ug/kg、450ug/kg、475ug/kg、500ug/kg、525ug/kg、550ug/kg、575ug/kg、600ug/kg、625ug/kg、650ug/kg、675ug/kg、700ug/kg、725ug/kg、750ug/kg、775ug/kg、800ug/kg、825ug/kg、850ug/kg、875ug/kg、900ug/kg、925ug/kg、950ug/kg、975ug/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。

在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物，例如GLYX-13，可以以逆轉(zhuǎn)或預(yù)防認(rèn)知損傷的量給藥。

所公開(kāi)的化合物可以作為液體或固體配制物的一部分提供，所述配制物例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿和/或酏劑。所述組合物還可以被配制成干產(chǎn)品，以供在使用前用水或其它合適的載體構(gòu)造。此類(lèi)液體制劑可以含有添加劑，包括但不限于懸浮劑、乳化劑、非水性媒介物和防腐劑。懸浮劑包括但不限于山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪。乳化劑包括但不限于卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯和阿拉伯膠。非水性媒介物包括但不限于食用油、杏仁油、分餾的椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇。防腐劑包括但不限于羥基苯甲酸甲酯或羥基苯甲酸丙酯和山梨酸。所涵蓋的化合物還可以被配制用于腸胃外施用，包括但不限于通過(guò)注射或連續(xù)輸注。注射用配制物可以呈油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制劑，包括但不限于懸浮劑、穩(wěn)定劑和分散劑。所述組合物還可以以粉末形式提供，以供用合適的媒介物重構(gòu)，所述媒介物包括但不限于無(wú)菌的無(wú)熱原水(例如，注射用水)。

在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物，例如GLYX-13，可以作為適于靜脈內(nèi)注射的水性組合物的一部分提供。在某些實(shí)施方案中，此類(lèi)組合物可以包含：(i)60mg/mL至約200mg/mL(例如，約125mg/mL至約175mg/mL；例如，約150mg/mL或約75mg/mL)的具有下式的藥物活性化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ii)水(例如，注射用水)；和(iii)酸；其中穩(wěn)定的水性組合物在25℃下具有約3.9至約5.5(例如，約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.1至約4.7、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)的pH。在某些實(shí)施方案中，此類(lèi)組合物可以被布置在容器(例如，預(yù)填充的注射器或小瓶)內(nèi)，其中所述化合物的量可作為至少一個(gè)單劑量推斷。在某些實(shí)施方案中，單劑量可以具有約1mL至約4mL(例如，3mL)的體積。

在某些實(shí)施方案中，水性組合物可以包含約200mg至約500mg(例如，約450mg；約375mg或約225mg)的藥物活性化合物。

在某些實(shí)施方案中，酸可以選自由以下組成的組：富馬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、硝酸、硫酸和抗壞血酸。在某些實(shí)施方案中，酸提供水性組合物中的氯離子(例如，鹽酸)。

在某些實(shí)施方案中，在向患者施用一定劑量的包含約150mg/mL藥物活性化合物并且具有約3mL的體積的水性液體組合物后，在該患者中獲得約800mOsmol/kg至約900mOsmol/kg的生理滲透壓。在其它實(shí)施方案中，在向患者施用一定劑量的包含約75mg/mL藥物活性化合物并且具有約3mL的體積的穩(wěn)定的水性液體組合物后，在該患者中獲得約375mOsmol/kg至約475mOsmol/kg的生理滲透壓。

實(shí)施例

小鼠中的新物體識(shí)別試驗(yàn)(“NOR”)測(cè)試改編自(Hashimoto K，F(xiàn)ujita Y，Shimizu E，Iyo M(2005).Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of clozapine，but not haloperidol.European journal of pharmacology519(1-2)：114-117)。還參見(jiàn)例如Rajagopal等人，Current Pharmaceutical Design 2014，20，1。NOR箱是由Plexiglas制成的開(kāi)放箱(52cm L；52cm W；31cm H)。我們針對(duì)小鼠使用的箱的尺寸與用于大鼠的箱相同。所述箱被放置在地板上方約30cm處。與大鼠NOR研究中的黑色背景相反，所述箱的壁具有白色背景。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與黑色背景比較時(shí)，C57BL/6小鼠在白色背景中探索得更多。在測(cè)試前三天，使小鼠適應(yīng)于空的NOR場(chǎng)地1小時(shí)。小鼠中的NOR測(cè)試類(lèi)似于先前用于研究大鼠NOR的NOR測(cè)試，只是獲得和保持測(cè)試的持續(xù)時(shí)間為10min，然后是24小時(shí)的試驗(yàn)間間隔(ITI)，在此期間，使小鼠返回它們的居住籠，而在大鼠中，獲得和保持測(cè)試的持續(xù)時(shí)間為3min，間隔1min ITI(Horiguchi M，Meltzer HY(2012).The role of 5-HT1A receptors in phencyclidine(PCP)-induced novel object recognition(NOR)deficit in rats.Psychopharmacology 221(2)：205-215)。我們針對(duì)獲得和保持測(cè)試探索比較了3min、5min和10min，并且發(fā)現(xiàn)10分鐘對(duì)于可靠的數(shù)據(jù)收集是最佳的。兩種測(cè)試均被記錄用于隨后的盲法評(píng)分。

所有數(shù)據(jù)均表示為平均值±S.E.M。通過(guò)雙因素方差分析(ANOVA)來(lái)分探索數(shù)據(jù)。這檢測(cè)了藥物治療的主要效果、任務(wù)的主要效果以及藥物治療與物體探索之間的相互作用。當(dāng)發(fā)現(xiàn)顯著效果時(shí)，進(jìn)行通過(guò)事后學(xué)生t檢驗(yàn)的進(jìn)一步分析以比較探索新物體和熟悉物體所耗費(fèi)的時(shí)間。主要端點(diǎn)是辨別指數(shù)(DI)。當(dāng)通過(guò)ANOVA檢測(cè)到顯著效果時(shí)，使用單因素ANOVA，隨后使用Bonferroni檢驗(yàn)分析DI(新-熟悉/新+熟悉)數(shù)據(jù)。

圖2中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(1mg/kg，靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識(shí)別中慢性氯胺酮誘導(dǎo)的損傷。圖3中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(1mg/kg，靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識(shí)別中慢性苯環(huán)利定誘導(dǎo)的損傷。圖4顯示在軀體感覺(jué)皮質(zhì)中用3mpk和30mpk的GLYX-13、隨后用氯胺酮預(yù)處理的顯著減毒。圖5中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(3mg/kg，靜脈內(nèi))預(yù)處理逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識(shí)別中急性氯胺酮(10mg/kg，皮下)誘導(dǎo)的損傷。圖6中的數(shù)據(jù)證實(shí)GLYX-13(3mg/kg，靜脈內(nèi))抑制在大鼠中氯胺酮(10mg/kg，靜脈內(nèi))誘導(dǎo)的刻板性。

本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可識(shí)別或能夠確定本文所述的本發(fā)明具體實(shí)施方案的許多等同物。所述等同物意在被所附權(quán)利要求涵蓋。

本文引用的所有專(zhuān)利、公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)、網(wǎng)站和其它參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)引用整體明確并入本文。