專(zhuān)利名稱(chēng)：一種羥尼酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種羥尼酮的制備方法。

背景技術(shù)：
肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展中的共同病理基礎(chǔ)，各種慢性損傷引起肝細(xì)胞變性、壞死，纖維結(jié)締組織異常增生并過(guò)度沉積，包裹再生的肝細(xì)胞，形成“假小葉”破壞肝臟原有的組織結(jié)構(gòu)，最終使肝臟形成結(jié)節(jié)狀、變硬，肝臟功能隨之受損，乃至完全消失，形成肝硬化。全世界每年死于肝硬化者達(dá)近百萬(wàn)，且仍成上升趨勢(shì)，在歐美、日本、中國(guó)，肝硬化均為主要死亡原因之一，僅次于腦血管意外、心血管疾病、惡性腫瘤之后。
多種慢性疾病均可引起肝纖維化，如慢性病毒性肝炎、慢性酒精中毒、膽汁淤積、先天性酶缺陷的代謝障礙性疾病、長(zhǎng)期接觸毒物和藥物等。其中，慢性病毒性肝炎是最常見(jiàn)的原因，中國(guó)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，約有76％的肝硬化肝組織可檢出HBV抗原。根據(jù)科學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全世界有5億多乙型肝炎病毒攜帶者，我國(guó)有60％的人群受過(guò)HBV感染，1.2億人為HBsAg攜帶者，患慢性乙型肝炎的病人超過(guò)3000萬(wàn)，其中20-30％以上經(jīng)過(guò)5-10年將發(fā)展成為肝硬化，而肝硬化中約20％將轉(zhuǎn)為原發(fā)性肝癌。鑒于乙肝病毒、肝硬化、肝癌之間的連鎖關(guān)系，每年我國(guó)因乙肝后肝硬化、肝癌死亡者約40萬(wàn)人。肝纖維化、肝硬化是影響肝病患者生活質(zhì)量、醫(yī)療費(fèi)用支出的主要原因之一。保肝護(hù)肝用藥的市場(chǎng)需求量逐年增加。目前可用于肝纖維化治療的藥物較少，病人和醫(yī)生對(duì)安全有效的藥物需求較大。預(yù)計(jì)在中國(guó)肝纖維化藥物市場(chǎng)份額約有24億美元，在日本約有19億美元。迄今國(guó)際上還沒(méi)有以肝纖維化為適應(yīng)癥的化學(xué)藥品，早期對(duì)羥尼酮(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為式I化合物，其分子式如式I所示)的研究表明其具有良好的藥理學(xué)和毒理學(xué)特性，是治療和預(yù)防肝纖維化和肝硬化的理想口服藥物。中國(guó)專(zhuān)利(CN2003000968)公開(kāi)了式I化合物的一種合成方法，以2-氨基-5甲基吡啶為起始原料，該方法用Me作為酚羥基保護(hù)基，其脫保護(hù)所用的試劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)過(guò)程中容易形成劇毒氣體，且污水廢物處理繁瑣，操作繁瑣，產(chǎn)率低(40％) 因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種羥尼酮的制備方法，它簡(jiǎn)便、易于操作，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高，更安全且適用于大生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種羥尼酮的制備方法。
本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，
所述的方法包括步驟 (1)將5一甲基吡啶酮和如式II的化合物混合得到如式III的化合物；和
(2)將如式III的化合物和脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到如式I的化合物； 其中R是醚基；
在另一優(yōu)選例中，所述的R選自芐基醚、環(huán)己基醚、叔丁基醚、4-吡啶甲基醚、或四氫吡喃醚。
在另一優(yōu)選例中，所述的脫羥基保護(hù)試劑選自下組的一種或多種Pd-C/H2、氟化氫、無(wú)水三氟乙酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(1)前還包括步驟 (1′)將對(duì)溴苯酚和羥基保護(hù)劑混合得到如式II的化合物；所述的羥基保護(hù)劑選自下組溴芐、環(huán)己烯、異丁烯、4-氯甲基吡啶、或2，3-二氫吡喃。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法包括步驟 (a)將5-甲基吡啶酮和化合物2混合、反應(yīng)得到化合物5；和

化合物2

化合物5 (b)將化合物5和脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到如式I的化合物； 所述的脫羥基保護(hù)試劑選自對(duì)甲苯磺酸或草酸；
在另一優(yōu)選例中，在步驟(a)前還包括步驟 (a′)將對(duì)溴苯酚和2，3-二氫吡喃混合得到化合物2
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)在二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鉀和碘化亞銅的存在下進(jìn)行。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所述的脫羥基保護(hù)試劑是對(duì)甲苯磺酸，在20-30℃反應(yīng)0.5-3小時(shí)。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所述的脫羥基保護(hù)試劑是草酸水溶液，在40-95℃反應(yīng)0.5-3小時(shí)。
在另一優(yōu)選例中，將對(duì)溴苯酚和2，3-二氫吡喃在含有二氯甲烷和對(duì)甲苯磺酸的溶液中混合得到化合物2。
據(jù)此，本發(fā)明提供了一種羥尼酮的制備方法，它簡(jiǎn)便、易于操作，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高，更安全且適用于大生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)以式II的化合物作為起始物同5-甲基吡啶酮反應(yīng)制備式I化合物，操作簡(jiǎn)便，由于式II化合物中的R是醚基，在后續(xù)的脫羥基保護(hù)中所用的試劑成本低；尤其是當(dāng)R為四氫吡喃醚時(shí)，第二步的脫保護(hù)試劑對(duì)甲苯磺酸成本比現(xiàn)有技術(shù)中用于脫去Me的試劑BBr3低廉很多。
本發(fā)明所涉及的主要化合物的列表如下 結(jié)構(gòu)式 結(jié)構(gòu)式代碼

本發(fā)明提供的式I化合物的制備方法，是將5-甲基吡啶酮(式4化合物，或稱(chēng)化合物4)和式II化合物混合得到式III化合物后，經(jīng)與脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到式I化合物
其中式II化合物的R是醚基，選自芐基醚(-OCH2C6H5)、環(huán)己基醚

叔丁基醚(-OC(CH3)3)、4-吡啶甲基醚

或四氫吡喃醚(-OTHP或
將5-甲基吡啶酮和式II化合物反應(yīng)得到式III化合物，可以在本領(lǐng)域常規(guī)的條件下進(jìn)行，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中是在二甲基甲酰胺(DMF)、無(wú)水碳酸鉀和碘化亞銅的存在下進(jìn)行的
本發(fā)明根據(jù)式III化合物中R的不同，在與脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到式I化合物的步驟中，所使用的脫羥基保護(hù)試劑不同，其反應(yīng)條件也不同 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，R是芐基醚，使用的脫羥基保護(hù)試劑是Pd-C，H2，在20-30℃(優(yōu)選25℃)反應(yīng)2-10小時(shí)(優(yōu)選5小時(shí))。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，R是環(huán)己基醚，使用的脫羥基保護(hù)試劑是HF，在0-5℃(優(yōu)選0℃)反應(yīng)15-60分鐘(優(yōu)選30分鐘)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，R是叔丁基醚，使用的脫羥基保護(hù)試劑是無(wú)水CF3CO2H，在20-30℃(優(yōu)選25℃)反應(yīng)8-30小時(shí)(優(yōu)選16小時(shí))。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，R是4-吡啶甲基醚，使用的脫羥基保護(hù)試劑是0.2-1.ON的H2SO4(優(yōu)選0.5N)，進(jìn)行電解。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，R是四氫吡喃醚，使用的脫羥基保護(hù)試劑是TsOH(對(duì)甲苯磺酸)/MeOH，在20-30℃(優(yōu)選25℃)反應(yīng)0.5-3小時(shí)(優(yōu)選1-2小時(shí))。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，R是四氫吡喃醚，使用的脫羥基保護(hù)試劑是草酸水溶液/MeOH，在40-95℃(優(yōu)選50-90℃)反應(yīng)0.5-3小時(shí)(優(yōu)選1-2小時(shí))。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，式I化合物的制備方法是先將對(duì)溴苯酚(式1化合物，或稱(chēng)化合物1)和羥基保護(hù)劑(R′)混合得到式II化合物，式II化合物再同5-甲基吡啶酮混合得到式III化合物后，經(jīng)與脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到式I化合物
其中R′選自溴芐、環(huán)己烯、異丁烯、4-氯甲基吡啶、或2，3-二氫吡喃。
在本發(fā)明的一個(gè)最佳例中，式I化合物的制備方法包括以下步驟 (a)將對(duì)溴苯酚和2，3-二氫吡喃混合得到式2化合物(或稱(chēng)化合物2)； (b)將式2化合物和5-甲基吡啶酮混合得到式5化合物(或稱(chēng)化合物5)； (c)將式5化合物和脫羥基保護(hù)試劑混合得到式I化合物；所述的脫羥基保護(hù)試劑選自對(duì)甲苯磺酸(TsOH)或草酸
本發(fā)明提供的制備方法所得到的羥尼酮，可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法得到一系列具有抗纖維化作用的化合物，例如但不限于如式IV所示的化合物
當(dāng)n＝1時(shí)，S表示氟、氯、溴、碘、硝基、烷基、氧代烷基、鹵代烷基； 當(dāng)n＝2時(shí)，S表示氟、氯、溴、碘、烷基、氧代烷基、鹵代烷基。
用本發(fā)明提供的方法制備式I化合物，在產(chǎn)物中可能會(huì)存在少量的式III化合物
其中R是醚基，選自芐基醚(-OCH2C6H5)、環(huán)己基醚

叔丁基醚(-OC(CH3)3)、4-吡啶甲基醚

或四氫吡喃醚(-OTHP或
本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說(shuō)明書(shū)所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說(shuō)明書(shū)中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于 本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)捷而更經(jīng)濟(jì)的羥尼酮的有機(jī)合成制備及純化方法，其合成路線科學(xué)、合理、易于操作，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并具有極大實(shí)用價(jià)值，能產(chǎn)生較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。
除非另行定義，文中所使用的所有專(zhuān)業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
實(shí)施例1 式I化合物制備例1
在15mL的DMF中，加入5g的5-甲基吡啶酮(化合物4)，17.7g對(duì)溴苯四氫吡喃醚(化合物2，購(gòu)自Si gma)，7.6g無(wú)水K2CO3，1.06g CuI，將該混合物加熱到140度，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TCL監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，冷至室溫，過(guò)濾。濾渣用DMF洗，合并濾液，固體棄掉。減壓蒸除DMF，殘余物用乙酸乙酯溶解，水洗，然后用飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，干燥得類(lèi)白色到淺灰色固體，即化合物5(9.7g，收率74％)。
將5g化合物5溶于30mL的乙醇中，加入0.05g對(duì)甲苯磺酸。室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)畢，反應(yīng)液濃縮至15ml，加入活性炭，回流30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液冷卻析出固體，過(guò)濾得式I化合物(2.9g，80％)。
實(shí)施例2 式I化合物制備例2
采用同實(shí)施例1基本相同的方法制備得到化合物7(收率69％)，只是將對(duì)溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為溴苯芐基醚(化合物6)。
將5g化合物7溶于30mL的四氫呋喃中，通入氫氣，加入0.5g的10％Pd/C。室溫?cái)嚢杓s5小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)畢，過(guò)濾，濃縮濾液。向殘余物中加入15ml乙醇，重結(jié)晶，過(guò)濾得式I化合物(2.7g，78％)。
實(shí)施例3 式I化合物制備例3
采用同實(shí)施例1基本相同的方法制備得到化合物9(收率64％)，只是將對(duì)溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為對(duì)溴苯叔丁醚(化合物8)。
將5g化合物9溶于100mL的干燥二氯甲烷中，加入20mL無(wú)水三氟乙酸，室溫?cái)嚢杓s16小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)畢，濃縮溶劑。向殘余物中加入15ml乙醇，重結(jié)晶，過(guò)濾得式I化合物(2.78g，71％)。
實(shí)施例4 式I化合物制備例4
1.化合物2的合成
向20g的對(duì)溴苯酚，0.2g對(duì)甲苯磺酸，150mL二氯甲烷的溶液中，滴加32ml的2，3-二氫吡喃，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用5％的氫氧化鈉溶液洗，然后用飽和食鹽水洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到白色固體化合物2(27.4g，收率92％)，不用進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
2.化合物4的合成
將11.4g的濃硫酸加入36ml水中，將配好的稀硫酸溶液滴加到11.4g的2-氨基-5-甲基吡啶中，控制溫度在5～10℃之間。將8.9g的NaNO2溶液溶于30ml水中，緩慢滴加到溶液中，保持溫度在10℃以下。滴畢，升溫回流2小時(shí)，TLC顯示完畢。然后冷至室溫，用NaOH溶液調(diào)中和?；鞈乙河靡宜嵋阴ポ腿。喜⒂袡C(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色固體化合物4(6.5g，收率56％)。
3.化合物5的合成
在15mL的DMF中，加入5g的5-甲基吡啶酮，17.7g對(duì)溴苯四氫吡喃醚，7.6g無(wú)水K2CO3，1.06g CuI，將該混合物加熱到140度，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TCL監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，冷至室溫，過(guò)濾。濾渣用DMF洗，合并濾液，固體棄掉。減壓蒸除DMF，殘余物用乙酸乙酯溶解，水洗，然后用飽和食鹽水，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。干燥得到的固體即化合物5(9.7g，收率74％)。
4.式I化合物的合成
將5g化合物5溶于30mL的乙醇中，加入0.05g對(duì)甲苯磺酸。室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)畢，反應(yīng)液濃縮至15ml，加入活性炭，回流30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液冷卻析出固體，過(guò)濾得式I化合物(2.9g，80％)。
實(shí)施例5 式I化合物制備例5
1.化合物6的合成
將20g的對(duì)溴苯酚，20.8g碳酸鉀，19.8g溴芐加入200mL丙酮的溶液中，升溫回流4小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷至室溫，過(guò)濾，濃縮濾液，得到固體化合物6(24.3g，收率80％)，不用進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
2.化合物4的合成
同實(shí)施例4中的方法得到化合物4。
3.化合物7的合成
采用同實(shí)施例1基本相同的方法制備得到化合物7(收率69％)，只是將對(duì)溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為溴苯芐基醚(化合物6)。
4.式I化合物的合成
將5g化合物7溶于30mL的四氫呋喃中，通入氫氣，加入0.5g的10％Pd/C。室溫?cái)嚢杓s5小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)畢，過(guò)濾，濃縮濾液。向殘余物中加入15ml乙醇，重結(jié)晶，過(guò)濾得式I化合物(2.7g，78％)。
實(shí)施例6 式I化合物制備例6
1.化合物8的合成
將20g對(duì)溴苯酚溶于150mL干燥二氯甲烷的溶液中，控制溫度在-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入93ml異丁烯，1ml三氟甲磺酸，加畢，保持溫度-78℃，攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。TCL監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，加入1.3g三乙胺，升溫至室溫。濃縮反應(yīng)液，殘余物用硅膠柱純化，得到化合物8(19.6g，收率74％)。
2.化合物4的合成
同實(shí)施例4中的方法得到化合物4。
3.化合物9的合成
采用同實(shí)施例1基本相同的方法制備得到化合物9(收率70％)，只是將對(duì)溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為對(duì)溴苯叔丁醚(化合物8)。
4.式I化合物的合成
將5g化合物9溶于100mL的干燥二氯甲烷中，加入20mL無(wú)水三氟乙酸，室溫?cái)嚢杓s16小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)畢，濃縮溶劑。向殘余物中加入15ml乙醇，重結(jié)晶，過(guò)濾得式I化合物(2.78g，71％)。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物的制備方法，
其特征在于，所述的方法包括步驟
(1)將5-甲基吡啶酮和如式II的化合物混合得到如式III的化合物；和
(2)將如式III的化合物和脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到如式I的化合物；
其中R是醚基；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的R選自芐基醚、環(huán)己基醚、叔丁基醚、4-吡啶甲基醚、或四氫吡喃醚。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的脫羥基保護(hù)試劑選自下組的一種或多種Pd-C/H2、氟化氫、無(wú)水三氟乙酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)前還包括步驟
(1′)將對(duì)溴苯酚和羥基保護(hù)劑混合得到如式II的化合物；所述的羥基保護(hù)劑選自下組溴芐、環(huán)己烯、異丁烯、4-氯甲基吡啶、或2，3-二氫吡喃。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟
(a)將5-甲基吡啶酮和化合物2混合、反應(yīng)得到化合物5；和
化合物2
化合物5
(b)將化合物5和脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到如式I的化合物；
所述的脫羥基保護(hù)試劑選自對(duì)甲苯磺酸或草酸；
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)前還包括步驟
(a′)將對(duì)溴苯酚和2，3-二氫吡喃混合得到化合物2
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)在二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鉀和碘化亞銅的存在下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的脫羥基保護(hù)試劑是對(duì)甲苯磺酸，在20-30℃反應(yīng)0.5-3小時(shí)。
9.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的脫羥基保護(hù)試劑是草酸水溶液，在40-95℃反應(yīng)0.5-3小時(shí)。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，將對(duì)溴苯酚和2，3-二氫吡喃在含有二氯甲烷和對(duì)甲苯磺酸的溶液中混合得到化合物2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種羥尼酮的制備方法。本發(fā)明公開(kāi)了一種式I化合物的制備方法，，所述的方法包括步驟(1)將5-甲基吡啶酮和如式II的化合物混合得到如式III的化合物；和；(2)將如式III的化合物和脫羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到如式I的化合物；其中R是醚基；。
文檔編號(hào)C07D213/64GK101723883SQ20081020170
公開(kāi)日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者吳駿, 羅楹, 田彥偉, 金銳 申請(qǐng)人:上海睿星基因技術(shù)有限公司