鹽酸羥考酮緩控釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種日服2次的鹽酸羥考酮控釋制劑及熔融制粒的制備方法。它包括給病人口服固體控釋劑量10mg至40mg，在服用后2～4.5小時該制劑給出平均最大血藥濃度6至60mg/mL，每12小時重復服用以達穩(wěn)定狀態(tài)。該新穎口服制劑具有可變調節(jié)釋放特性，可實現(xiàn)鹽酸羥考酮從速釋至延遲釋放的特性，獲得平穩(wěn)的血藥濃度；減少服用次數(shù)，提高患者用藥順應性；減少胃腸道副作用，提高用藥安全性。
【專利說明】鹽酸羥考酮緩控釋制劑及其制備方法

【技術領域】 [0001] ：本發(fā)明涉及鹽酸羥考酮的一種劑型，用于緩解持續(xù)的中度到重度疼痛 的制劑及其制備方法。

【背景技術】 [0002] ：癌癥是當今嚴重威脅人類健康的疾病之一，癌痛也已成為世界性問題。 近年來世界衛(wèi)生組織（WHO)的統(tǒng)計資料顯示，50%接受治療的癌癥患者伴有不同程度的疼 痛；WHO預測，到2015年，全世界每年新發(fā)生癌癥病例將達到1500萬人左右，其中，70 %將 分布在發(fā)展中國家。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計資料顯示，中國目前有癌癥患者約450萬，每年新診斷 癌癥患者約180萬，死于癌癥的人數(shù)高達140萬，其中，伴有不同程度疼痛的癌癥病人占到 51 %?61. 6%。有關數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內約有300萬?400萬癌癥患者因無法得到及時 治療而飽受疼痛的折磨。由于人口眾多，經(jīng)濟發(fā)展不平衡等原因，我國的癌痛治療仍然面臨 認識上和實施方面的諸多問題。據(jù)權威部門證實，目前我國能夠得到科學、規(guī)范的癌痛治療 的患者不足30%，因此有效的鎮(zhèn)痛治療以提高癌癥患者的生存質量，是目前癌癥治療領域 的一個工作重點。藥物治療是WHO推薦的治療癌痛的主要手段，近年來的市場調查數(shù)據(jù)表 明，我國癌痛治療藥物市場增長迅速。
[0003] 鹽酸羥考酮控釋片是一種阿片類止痛藥，該藥是一種純阿片受體激動劑，其鎮(zhèn)痛 作用比可待因強10倍，口服效力較高。
[0004] 鹽酸羥考酮控釋片口服用藥吸收較充分，吸收幾乎不受食物種類及胃腸道pH值 的影響和干擾?？诜锢枚葹?0%?87%，生物利用度的個體差異較小。鹽酸羥考酮 控釋片與其它阿片類藥物的生物利用度相比，其口服生物利用度有明顯優(yōu)勢，嗎啡的生物 利用度為24%、哌替啶為52%、丁丙諾啡為14%。鹽酸羥考酮控釋片在人體內的血藥濃度 穩(wěn)定，波動幅度小?？诜笪者_峰值時間明顯早于嗎啡控釋片，吸收速率穩(wěn)定性也優(yōu)于嗎 啡控釋片。藥物達穩(wěn)態(tài)血藥濃度后峰谷波動幅度低于嗎啡控釋片。由于清除半衰期短，使 藥物血藥濃度迅速達到穩(wěn)態(tài)。在口服用藥時，藥物入腦速率非常慢，呼吸抑制和欣快感基本 不會發(fā)生。
[0005] 鹽酸羥考酮控釋片由美國萌蒂集團研制的新劑型，并于1995年在美國上市，商品 名：OXYCOTIN? CR。
[0006] 萌蒂公司關于鹽酸輕考酮控釋片的專利（CN1165307C)米用AcroContin控釋技術 制備該制劑，其步驟采用流化床制粒工藝制備顆粒，再進行壓片，該工藝步驟較為繁瑣，且 存在重現(xiàn)性較差等缺點。
[0007] 針對現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明采用尤特奇RS P0進行熔融制粒，工藝過程更為 簡單，易于實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
[0008] 此發(fā)明利用制劑學上新技術口服控釋技術來達到藥物零級釋放，從而獲得平穩(wěn)的 有效血濃、減少給藥次數(shù)，降低毒副作用、提高患者順應性。
[0009] Beagle犬體內藥動學試驗結果證明本發(fā)明的鹽酸羥考酮控釋片與市售片 (OXYCOTIN? CR)相比，Cmax、Tmax以及AUC均無統(tǒng)計學差異，顯示該制劑為較成功的鹽酸羥 考酮控釋片，且較已有技術更簡便，更安全，更能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內容】
[0010] ：本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸羥考酮緩控釋制劑及其制備方法。
[0011] 本發(fā)明提供了一種每日服用2次的鹽酸羥考酮控釋制劑，該制劑制備方法如下：
[0012] (a)含有羥考酮或其鹽10mg于組合物中，所述組合物選自：
[0013] (1)至少一種活性成分，所述的羥考酮或其鹽占所述劑型的8?10重量％ ;
[0014] (2)8?30重量％丙烯酸樹脂和8?40重量％至少一種C12~36的脂肪醇；
[0015] ⑶至少一種惰性稀釋劑。
[0016] (b)采用熔融制粒使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑。
[0017] (c)其中b步驟中熔融所需要的溫度約為50°C到80°C。
[0018] 本發(fā)明中的C12 ~ 36的脂肪醇選自十六烷醇，十八烷醇，鯨蠟十八烷醇或它們的組合 物。
[0019] 本發(fā)明中惰性稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素等。
[0020] 本發(fā)明中增塑劑可提高片劑的柔韌性，其特征在于選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一種或多種。
[0021] 本發(fā)明中潤滑劑可以改善壓片過程中顆粒的流動性及片芯的外觀，其特征在于選 自滑石粉，硬脂酸鎂。
[0022] 本發(fā)明中制備方法，其特征在于所述的羥考酮及其鹽與所述的丙烯酸樹脂進行混 合，形成混合物。所述的至少一種C 12~36脂肪醇在基本液體狀態(tài)下，將所述的增塑劑加到所 述的脂肪醇中混合形成液體混合物，再將所述的混合物加入上述脂肪醇液體混合物中形成 顆粒，壓制所述的顆粒，并使之成形。
[0023] 本發(fā)明的一個目的提供了一種從實質上改進止痛療效及質量的方法。
[0024] 本發(fā)明的另一目的是提供了一種能從實質上改進止痛療效及質量的配方。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是減少病人服藥次數(shù)，降低毒副作用、提高患者順應性。
[0026] 本發(fā)明的另一目的是提供了更為簡單的制備技術，不僅減少成本和工藝步驟，且 質量較為可靠，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0027] 上述目的及其他目的可憑借本發(fā)明得以實現(xiàn)，本發(fā)明涉及固體控釋口服劑型，該 劑型包括l〇mg鹽酸羥考酮，其中劑型的體外釋放率（用USP Paddle方法在lOOrpm下于 900ml水質緩沖溶液（pH在1. 0?7. 0)中37°C下測定）1小時后釋放的羥考酮為29%? 49 %，4小時后釋放了 58 %?78 %，12小時釋放了不少于85 %，體外釋放率基本上是不依賴 pH值的。

【專利附圖】

【附圖說明】：
[0028] 圖1為實施例1鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0029] 圖2為實施例1鹽酸羥考酮控釋片在四種介質中的釋放曲線
[0030] 圖3為實施例2鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0031] 圖4為實施例3鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0032] 圖5為實施例4鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0033] 圖6為受試制劑和參比制劑中鹽酸羥考酮在Beagle犬體內的血藥濃度-時間曲 線

【具體實施方式】：
[0034] 實施例1
[0035] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 10 PVP K30 5 乳糖 49 Eudragit? RS PO 25 三乙酸甘油酯 5.0 十八醇 25 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0036] 實施例1-實施例4鹽酸羥考酮控釋片制備工藝：
[0037] ①將處方量的鹽酸羥考酮，PVPK30,Eudragit?RS P0粉末按等量遞增混合，，形成混 合物，備用。
[0038] ②將處方量的三乙酸甘油酯加入在約70°C下熔融所需要的十八醇中，通過混合， 將上述混合物加入十八醇中，不斷攪拌，形成顆粒，如果需要減少結塊，則將顆粒通過一定 的篩網(wǎng)，將該顆粒轉移至干燥器中，干燥至室溫或更低的溫度。然后將該顆粒置于混合器 中，用所需要的滑石粉和硬脂酸鎂潤滑2分鐘，再在適當?shù)膲浩瑱C上壓制成片劑。
[0039] 實施例1-實施例4鹽酸羥考酮控釋片釋放度的測定方法：
[0040] 按照中國藥典2010年版二部附錄XC溶出度測定法第一法的規(guī)定進行試驗。取鹽 酸羥考酮控釋片置于轉籃中，以900ml的0. lmol/L鹽酸溶液為溶出介質，轉速為lOOrpm，溫 度為（37±0. 5)°C，分別于l、2、4、6、8、12、24h取液5ml，同時補充等量同溫新鮮介質。所取 樣品經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液稀釋至適宜濃度。按照含量測定項下 條件進行測定，另取對照品適量，同法測定，以外標法計算，同法測定，按照外標法以峰面積 計算累積釋放度，應符合規(guī)定。
[0041] 實施例1中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖1，表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % PVPK30，39. 2 %乳糖，20 % Eudragit? RS P0,4 %三乙酸甘油酯，20 %十八醇，鹽酸羥考酮具有 良好的控釋效果。
[0042] 實施例2
[0043] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 1〇 PVP K30 5 乳糖 43 Eudragit?RS PO 30 三乙酸甘油酯 6.0 十八醇 25 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0044] 實施例2中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖3,表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % ?￥卩1(30,34.4%乳糖，24^^1^瓜§丨1@1--0,4.8%三乙酸甘油酯，20%十八醇，鹽酸羥考酮釋 放較慢。
[0045] 實施例3
[0046] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 1〇 PVP K30 5 乳糖 55 Eudragit? RS PO 20 三乙酸甘油酯 4.0 十八醇 25 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0047] 實施例3中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖4,表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % PVPK30,44%乳糖，16%Eudragit?RS P0,3. 2%三乙酸甘油酯，20%十八醇，鹽酸羥考酮釋放 較快。
[0048] 實施例4
[0049] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 1〇 PVP K30 5 乳糖 50 Eudragit? RS PO 20 三乙酸甘油酯 4.0 十八醇 30 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0050] 實施例4中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖5,表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % PVPK30,16% %乳糖，20 % Eudragit? RS P0,3. 2 %三乙酸甘油酯，24 %十八醇，鹽酸羥考酮釋 放較慢。
[0051] 下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動力學的試驗數(shù)據(jù)：
[0052] 選擇六條平均體重為（12. 0±2· 0)kg的雄性Beagle犬作為受試動物。隨機雙交 叉口服本發(fā)明的鹽酸羥考酮控釋片6片（每片含鹽酸羥考酮10mg，受試制劑，實施例1方法 制備）和萌蒂公司的OXYCOTIN? CR6片（每片含鹽酸羥考酮10mg，參比制劑）。服藥前 禁食12h。于早晨8點空腹給藥，給藥前抽取空白血。受試和參比制劑組均于0. 25、0. 5、1、 1. 5、2、3、4、6、7、8、12、24、取上肢靜脈血31111置肝素抗凝管內，4000印111離心101^11，取上層 血漿，置_70°C冷凍保存?zhèn)溆谩?br> [0053] 血漿樣品處理：取含藥血漿50μ 1，加入150μ 1蛋白沉淀劑（50/50ng/ml兩種 內標的乙腈溶液），振蕩3min沉淀蛋白，兩次離心（15000rpm · mir^X lOmin離心第一次， 18000rpm · η?ηΗχδη?η離心第二次）后，轉移80 μ 1上清液至進樣瓶，10 μ 1進樣，采用 LC-MS/MS測定樣品含量。
[0054] 受試制劑和參比制劑中鹽酸羥考酮在Beagle犬體內的血藥濃度-時間曲線分別 見圖6。
[0055] 體內試驗證明，本發(fā)明的鹽酸羥考酮控釋片與市售片（OXYCOTIN? CR)相比， Cmax、Tmax以及AUC均無統(tǒng)計學差異，鹽酸羥考酮能達到控釋釋放的效果。
【權利要求】
1. 一種每日服用2次的鹽酸羥考酮控釋制劑，該制劑制備方法如下： (a) 含有羥考酮或其鹽10mg于組合物中，所述組合物選自： (1) 至少一種活性成分，所述的羥考酮或其鹽占所述劑型的8?10重量％ ; (2) 8?30重量％丙烯酸樹脂和8?40重量％至少一種C12~36的脂肪醇； (3) 至少一種惰性稀釋劑。 (b) 采用熔融制粒使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑。 (c) 其中b步驟中熔融所需要的溫度約為50°C到80°C。
2. 根據(jù)權利要求1所述的制劑中，其C12~36的脂肪醇選自十六烷醇，十八烷醇，鯨蠟 十八烷醇或它們的組合物。
3. 根據(jù)權利要求1所述的制劑，其惰性稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素等。
4. 根據(jù)權利要求1所述的制劑，其特征在于進一步包括潤滑劑。
5. 根據(jù)權利要求4所述的潤滑劑，其特征在于選自滑石粉，硬脂酸鎂。
6. 根據(jù)權利要求1所述的制劑，其特征在于進一步包括增塑劑。
7. 根據(jù)權利要求6所述的增塑劑，其特征在于選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯 二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一種或多種。
8. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的羥考酮及其鹽與所述的丙烯酸 樹脂進行混合，形成粉末混合物。所述的至少一種C 12~36脂肪醇在基本液體狀態(tài)下，將所述 的增塑劑加到所述的脂肪醇中混合形成液體混合物，再將所述的粉末混合物加入上述脂肪 醇液體混合物中形成顆粒，壓制所述的顆粒，并使之成形。
【文檔編號】A61K9/22GK104042581SQ201310082607
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權日:2013年3月15日
【發(fā)明者】尹莉芳, 張陸勇, 顧春燕, 王廣基, 朱春莉, 何偉, 馮燕麗, 蒲道俊, 余春梅, 徐潔 申請人:中國藥科大學, 西南藥業(yè)股份有限公司