含有羥考酮和納洛酮的劑型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，其通過特定的體內(nèi)參數(shù)，如tmax、Cmax、AUCt值、平均腸功能分?jǐn)?shù)和/或鎮(zhèn)痛效力持續(xù)時間進(jìn)行表征。
【專利說明】含有羥考酮和納洛酮的劑型
[0001]本申請是申請日為2006年2月28日、申請?zhí)枮椤?00680005969.1”、發(fā)明名稱為“含有羥考酮和納洛酮的劑型”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/EP2006/060341的中國國家階段申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，其通過特定的體內(nèi)參數(shù)，如tmax、Cfflax,AUCt值、平均腸功能分?jǐn)?shù)和/或鎮(zhèn)痛效力持續(xù)時間進(jìn)行表征。
【背景技術(shù)】
[0003]治療由疾病如癌癥、風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎引起的重度疼痛是治療這些疾病的中心問題。腫瘤患者承受的疼痛包括骨膜和骨本身的疼痛以及內(nèi)臟痛和軟組織痛。所有的這些疼痛形式使患者的日常生活難以忍受，并且經(jīng)常導(dǎo)致抑郁狀態(tài)。因此，導(dǎo)致持久地改善患者生活質(zhì)量的成功的疼痛治療對于成功的綜合治療來說是同等重要的，如同治療疾病的實(shí)際病
因一樣。
[0004]考慮到成功的疼痛治療的重要性，世界衛(wèi)生組織(WHO)已經(jīng)開發(fā)了用于治療腫瘤痛患者的四步模式。已經(jīng)證明該模型在日常常規(guī)實(shí)踐中有效，并且可以擴(kuò)展到患有慢性痛或由除癌癥以外其他疾病引起的疼痛形式的患者。取決于疼痛的強(qiáng)度、種類和位置，在該治療中區(qū)分了四個步驟，其中每當(dāng)所使用的疼痛緩解劑的效力不足時，就需要進(jìn)行下一個步驟(EbelI, H.J.；Bayer A.編輯:Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten,Thiemel994 (Supportive Mai^nahmen in der Onkologie, Band3)和 Zech, D.；Grond,S.；Lynch, J.；Hertel, D.；Lehmann, K.!Validat1n of World Health Organisat1nGuidelines for Cancer Pain Relief:al0-year prospective study, Pain(1995),63,65-76)。
[0005]根據(jù)WHO的這一 4步模式，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥在疼痛治療中發(fā)揮中心作用。除了嗎啡(代表這些藥物活性劑的原型)之外，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥還包括羥考酮、氫嗎啡酮、尼可嗎啡、雙氫可待因、二乙酰嗎啡、阿片全堿、可待因、乙基嗎啡、苯基哌啶及其衍生物；美沙酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、噴他佐辛、替利定、曲馬多和氫可酮。WHO的ATCC分類(解剖學(xué)治療學(xué)化學(xué)分類)表明了藥物活性劑是否為阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥。阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥顯著的疼痛緩解效應(yīng)是由于其模仿了內(nèi)源嗎啡樣作用物質(zhì)(“內(nèi)源阿片樣物質(zhì)”)的效應(yīng)，后者的生理功能是控制痛覺刺激的接收和處理。
[0006]阿片樣物質(zhì)抑制痛覺刺激的傳播。除了直接抑制脊髓中阿片樣物質(zhì)引起的神經(jīng)刺激信號的傳導(dǎo)之外，活化由腦干伸入脊髓的神經(jīng)束也發(fā)揮作用。這種活化導(dǎo)致抑制痛覺在脊髓中傳播。此外，阿片樣物質(zhì)限制丘腦的痛覺接收，并且它們通過影響邊緣系統(tǒng)來影響感性疼痛評估。
[0007] 阿片樣物質(zhì)受體可見于體內(nèi)不同部位。腸和腦的受體對于通過阿片樣物質(zhì)進(jìn)行疼痛治療尤其重要，特別是它們的存在會引起不同的副作用。[0008]如果阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥以高親和力與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合并誘導(dǎo)對痛覺接收的強(qiáng)抑制，則認(rèn)為它們是強(qiáng)激動劑。也以高親和力與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合，但不導(dǎo)致痛覺接收降低并且由此抵抗阿片樣物質(zhì)激動劑作用的物質(zhì)稱為拮抗劑。取決于結(jié)合行為和誘導(dǎo)的活性，阿片樣物質(zhì)可以分為純激動劑、混合激動劑/拮抗劑和純拮抗劑。純拮抗劑包括如納曲酮、納洛酮、納美芬、烯丙嗎啡、納布啡、naloxoneazinen、甲基納曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorphimine、naltrindol、6_ β -納洛酉享(naloxol)和 6_ β _納曲酉享(naltrexol) (Forth ff.；Henschler, D.；RummeI ff.；Starke, K.:Allgemeine undSpezielle Pharmakologie und Toxikologie,7.AufIage,1996, Spektrum AkademischerVerlag，Heidelberg Berlin Oxford)。
[0009]由于其良好的鎮(zhèn)痛效力，化合物如羥考酮、替利定、丁丙諾啡和噴他佐辛已經(jīng)以藥物的形式用于疼痛治療。已經(jīng)證明藥物如含有羥考酮作為鎮(zhèn)痛活性化合物的Oxygesic?
和含有替利定作為鎮(zhèn)痛活性化合物的Valoron?.在疼痛治療中是有價(jià)值的。
[0010]然而，使用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行疼痛治療可能伴隨著不期望的副作用。例如長期使用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥可引起心理和生理上的依賴性。 [0011]特別是遭受疼痛的患者對阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的生理依賴性可能導(dǎo)致發(fā)生耐受，SP在長期攝入后，患者必須服用劑量越來越高的疼痛緩解劑以緩解疼痛。阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的致欣快效應(yīng)可能引起疼痛緩解藥的濫用。藥物濫用和心理依賴性在青少年中尤為嚴(yán)重。然而，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥合法地用于醫(yī)學(xué)目的，醫(yī)學(xué)中不能缺少它們。
[0012]除了上述缺點(diǎn)以外，使用高效阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行疼痛治療還經(jīng)常引起不期望的副作用，例如便秘、呼吸抑制、惡心和鎮(zhèn)靜作用。較不經(jīng)常地觀察到尿急或小便障礙。
[0013]已經(jīng)進(jìn)行了不同的嘗試來對抗疼痛治療中發(fā)生的習(xí)慣性過程和其他副作用。這可以通過如常規(guī)治療方法來實(shí)現(xiàn)。對于藥物成癮的情況這可以是藥物撤除治療，對于便秘的情況則可以通過施用輕瀉藥來實(shí)現(xiàn)。
[0014]其他嘗試著眼于通過施用對抗阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的拮抗劑來使阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的成癮和習(xí)慣性形成可能以及其他副作用最小化。這些拮抗劑可以是納曲酮或納洛酮。
[0015]已經(jīng)存在眾多關(guān)于如何使用上述活性化合物避免不期望的習(xí)慣性和依賴性或甚至成癮的提議和建議。
[0016]US 3，773，955和US 3，966，940提出將鎮(zhèn)痛藥與納洛酮組合配制，據(jù)稱用于在胃腸外給藥時防止依賴性促進(jìn)效應(yīng)如欣快感。沒有提到避免副作用如便秘。
[0017]為了限制口服形式的胃腸外濫用，US 4，457，933提出使用限定范圍內(nèi)的嗎啡與納洛酮的組合。該專利中也沒有提到避免副作用如便秘。
[0018]也是為了避免濫用，US專利N0.4，582，835描述了胃腸外或舌下給藥的制劑，所述制劑包含丁丙諾啡與納洛酮的組合。
[0019]EP O 352 361 Al涉及通過口服阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和一種拮抗劑來治療疼痛治療中的便秘。避免濫用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥不是該申請的主題。
[0020]DE 43 25 465 Al也涉及使用包含阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和拮抗劑的制劑治療疼痛治療中的便秘。根據(jù)其公開內(nèi)容，拮抗劑(可以為納洛酮)可以以高于阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥(優(yōu)選嗎啡)的量存在。避免濫用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥不是DE 43 25 465 Al的主題。[0021]為了避免疼痛藥物的濫用，已經(jīng)在市場上引入了可以口服并且包含阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和阿片樣物質(zhì)拮抗劑納洛酮的制劑。Windrop/Sterling的藥物Talwill?包含噴他佐
辛和納洛酮。Giideke的藥物Valoron?包含替利定-納洛酮組合。
[0022]除了高效鎮(zhèn)痛效果、降低成癮可能和避免副作用之外，適于成功的疼痛治療的藥物還應(yīng)該具有其他特征。
[0023]一般而言，必須以使活性化合物在標(biāo)準(zhǔn)保存條件下盡可能長期穩(wěn)定的方式配制藥物。還必須以長期保存時活性化合物的預(yù)期釋放譜不發(fā)生變化的方式配制藥物。
[0024]適于疼痛治療的藥物所含有活性化合物的量或其配制方式應(yīng)該使患者僅以長的時間間隔使用。疼痛緩解劑的應(yīng)用方案越簡單、對患者而言為什么使用和以何種頻率使用何種片劑越明確，他就能越準(zhǔn)確地遵照醫(yī)囑。僅需要不頻繁地使用疼痛緩解劑會使患者使用疼痛緩解劑的意愿(順應(yīng)性)提高。
[0025]藥物Oxygesic?,是以持續(xù)方式釋放阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥羥考酮的制劑。Oxygesic?不含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
[0026]根據(jù)EP O 352 361 Al，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和拮抗劑均不配制為以持續(xù)方式釋放。因此，這些制劑的有效時間段是有限的，每天必須多次使用制劑。沒有實(shí)現(xiàn)期望的患者順應(yīng)性。EP O 352 361 Al 也沒有公開特征在于活性化合物時間穩(wěn)定性和獨(dú)立釋放的制劑配方的優(yōu)勢。該公開內(nèi)容也沒有提到這些制劑的保存穩(wěn)定性。
[0027]DE 43 25 465 Al公開了通過以下方法防止疼痛治療中出現(xiàn)便秘的配方:持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)激動劑，而過量存在的拮抗劑不以持續(xù)方式釋放。由于納洛酮的高首過效應(yīng)，因此必須使用相對大量的該化合物。然而，DE 43 25 465 Al未公開特征在于時間穩(wěn)定性和獨(dú)立釋放的活性化合物的制劑。其中也沒有描述這些制劑的保存穩(wěn)定性。
[0028]包含替利定納洛酮組合的疼痛緩解劑以商標(biāo)Valoron?面市。根據(jù)產(chǎn)品文獻(xiàn)，使
用了其中兩種活性化合物均以持續(xù)方式釋放的配方。使用的基質(zhì)包含顯著量的水可溶脹材料，即HPMC。然而，假若替利定和納洛酮的質(zhì)量比相同但絕對量不同，該配方顯示不同的釋放譜。激動劑和拮抗劑的釋放率并不彼此獨(dú)立。因此，如果希望提高劑量，盡管替利定:納洛酮的質(zhì)量比不變，醫(yī)師也必需對每個個體患者進(jìn)行大量的滴定實(shí)驗(yàn)，因?yàn)椴荒芗俣▋煞N組分的釋放譜會保持恒定。因此適用于治療的鎮(zhèn)痛藥的量的范圍是有限的。
[0029]W003/084520描述了用于疼痛治療的保存穩(wěn)定性藥物制劑，所述制劑包含羥考酮和納洛酮，活性化合物以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從制劑中釋放。
[0030]存在對以下列體內(nèi)參數(shù)為特征的羥考酮納洛酮劑型的需要:提供迅速且持久的鎮(zhèn)痛效果，同時防止和/或治療疼痛治療中的副作用并且還防止或減少藥物濫用的體內(nèi)參數(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031]因此本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型提供迅速的鎮(zhèn)痛效果，并且同時適用于慢性維持療法。
[0032]本發(fā)明的另一目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型適于防止和/或治療疼痛治療中的副作用，例如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘，而不顯著降低羥考酮的鎮(zhèn)痛效果。
[0033]此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型適于防止疼痛治療中習(xí)慣性和/或成癮的促成作用而不顯著降低羥考酮的鎮(zhèn)痛效果。
[0034]本發(fā)明的另一目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型適于防止制劑被例如藥癮者濫用。
[0035]特別地，本發(fā)明的目的在于提供用于疼痛治療的劑型，除了高鎮(zhèn)痛活性之外，其特征在于降低的濫用可能和降低的副作用，所述劑型特征還在于施用頻率降低，從而保證患者順應(yīng)性提高以及便于對每個患者進(jìn)行劑量的個體適應(yīng)。
[0036]本發(fā)明的另一目的在于提供持續(xù)釋放的羥考酮納洛酮配方，所述配方也可用于滴定接受羥考酮治療的患者，并且同時在滴定患者后適用于慢性維持治療。
[0037]此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型在患者或健康人受試者中不引發(fā)臨床顯著的阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀。
[0038]此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，如果例如通過靜脈或鼻腔途徑施用，所述劑型在阿片樣物質(zhì)成癮個體和阿片樣物質(zhì)濫用者中引發(fā)阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀。
[0039]此外，本發(fā)明的目的在于提供降低輕瀉藥攝入的羥考酮納洛酮劑型。 [0040]此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型就不良作用如腹瀉而言是可接受的。
[0041]此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型在穩(wěn)態(tài)中降低所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的嚴(yán)重性，但不顯著提高所引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性。
[0042]此外，本發(fā)明的目的在于提供顯示良好的效力和耐受性的羥考酮納洛酮劑型。
[0043]此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型就藥代動力學(xué)參數(shù)如AUC, tmax和Cmax而目不在進(jìn)食聞脂肪飲食后顯不臨床相關(guān)的食物效應(yīng)。
[0044]此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型可以以在沒有納洛酮的情況下施用羥考酮時無需指出的量在患者或個體中使用。
[0045]本發(fā)明一個特別的目的在于提供持續(xù)釋放的藥物劑型，其包含羥考酮和納洛酮的比例特別適合于同時確保鎮(zhèn)痛效力和耐受性、降低和/或防止副作用以及減少和/或防止濫用或習(xí)慣性作用和/或成癮促成作用。
[0046]獨(dú)立權(quán)利要求的特征組合用于獲得這些及其他可從本發(fā)明以下描述中搜集的目的。在從屬權(quán)利要求中定義了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
[0047]在本發(fā)明的一個方面中，提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對人患者或健康人受試者給藥后對羥考酮提供約I至約17小時、約2至約15小時、約3至約8小時或約4至約5小時的平均tmax。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型在以單劑量或穩(wěn)態(tài)對健康人受試者或人患者給藥后對羥考酮提供3小時、3.5小時或4.0小時的平均tmax。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最聞每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0048]在本發(fā)明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在疼痛治療中提供腸功能的改善，特別是與單獨(dú)施用羥考酮相比。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優(yōu)選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0049]在本發(fā)明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對人患者或健康人受試者給藥后提供至少約12小時或至少約24小時的鎮(zhèn)痛效果。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基 質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0050]在本發(fā)明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對人患者或健康人受試者給藥后對輕考酮提供約10ng.h/mL至約600ng.h/mL 或約 300ng *h/mL 至約 580ng *h/mL 或約 400ng *h/mL 至約 550ng *h/mL 或約 450ng *h/mL至約510ng +/mL的平均AUCt值。在一個實(shí)施方案中，若以單劑量或在穩(wěn)態(tài)中施用10mg、20mg或最高40mg羥考酮的劑量強(qiáng)度，則獲得這些值。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優(yōu)選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0051]在本發(fā)明的一個方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對人患者或健康人受試者給藥后對羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL或約20ng/mL至約40ng/mL或約30ng/mL或約35ng/mL的平均Cmax。在一個實(shí)施方案中，若以單劑量或在穩(wěn)態(tài)中施用10mg、20mg或最高40mg羥考酮的劑量強(qiáng)度，則獲得這些值。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0052]在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型就效力而言由多于50%的患者、優(yōu)選多于70%的患者評為好或很好。
[0053]在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型就可耐受性而言由超過60%的患者、優(yōu)選超過70%或甚至80%的患者評為好或很好。
[0054]在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在輕瀉藥攝入天數(shù)上提供至少10 %、優(yōu)選至少20 %、更優(yōu)選至少25 %并甚至更優(yōu)選至少30 %的減少。一些本發(fā)明的劑型甚至允許至少35%或至少40%的減少。
[0055]在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型就不良事件而言是臨床可接受的。
[0056]在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型降低所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的嚴(yán)重程度，但不顯著提高所引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重程度。
[0057]本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮劑型制劑，優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型制劑不顯示顯著的食物效應(yīng)。
[0058]本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮劑型制劑，所述劑型制劑優(yōu)選在通過靜脈或通過鼻腔途徑施用制劑時在阿片樣物質(zhì)依賴性人中促成戒斷癥狀。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型與單獨(dú)的納洛酮相比促成持續(xù)更久的戒斷效果。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0059]根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了通過施用本發(fā)明的劑型來治療患者的中度至重度疼痛的方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最聞每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0060]根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了如下方法:通過施用本發(fā)明的劑型來治療中度至重度疼痛和/或降低和/或防止和/或治療在疼痛治療中發(fā)生的副作用，如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘，和/或不良事件如腹瀉和/或輕瀉藥攝入。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0061] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了通過施用本發(fā)明的劑型來治療患者的中度至重度疼痛同時防止或減少濫用的方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優(yōu)選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型可以以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0062]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供了如下方法:通過施用本發(fā)明的劑型來治療患者的中度至重度疼痛同時確保可耐受性并防止或減少濫用和副作用，如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘、腹瀉等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg輕考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0063]根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了治療中度至重度疼痛的方法，其中在穩(wěn)態(tài)中降低了所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的嚴(yán)重性，而所引發(fā)的納洛酮典型不良事件沒有增加，并基本保持相同。
[0064]根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了治療患者組的中度至重度疼痛的方法，其中能施用的羥考酮的量在不存在納洛酮時將是被禁止的。在一個實(shí)施方案中，這些方法用于在初次接受阿片樣物質(zhì)的患者或老年患者中治療中度至重度疼痛。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0065]圖1顯示用于評估 腸功能指標(biāo)(BFI3)的紙單，其適用于評估腸功能的方法。
[0066]圖2顯示環(huán)形腸功能指標(biāo)(BFI3)計(jì)，其適用于評估腸功能的方法。
[0067]圖3和4顯示實(shí)施例1中測試的患者組的人口統(tǒng)計(jì)。
[0068]圖5顯不用于實(shí)施例1的臨床研究的研究設(shè)計(jì)不意圖。
[0069]圖6至8為概述在實(shí)施例1的ITT群體中以劑量比、以納洛酮絕對劑量和以給出相同羥考酮/納洛酮劑量比的納洛酮絕對劑量劃分的各個研究訪視時的平均腸功能值的圖表。
[0070]圖9為概述測試實(shí)施例1中各劑量納洛酮與安慰劑相比的差異的圖表。
[0071]圖10顯示基于實(shí)施例1的模型參數(shù)的RSREG估值來研究的完整劑量范圍的面曲線。
[0072]圖11顯示根據(jù)實(shí)施例1有造粒10的腸功能的輪廓曲線。
[0073]圖12至15顯示實(shí)施例1中測試的制劑的總體評價(jià)結(jié)果。
[0074]圖16和17顯不實(shí)施例1所述臨床試驗(yàn)中輕?與藥攝入的結(jié)果。
[0075]圖18至21顯示實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件的結(jié)果。
[0076]圖22至28顯示根據(jù)實(shí)施例2觀察到的羥考酮、納洛酮_3_葡糖苷酸、納洛酮、去甲輕考麗(noroxycodone)、輕嗎啡麗、去甲輕嗎啡麗(noroxymorphone)和6-β-納洛醇的平均血漿濃度-時間曲線。
[0077]圖29展示實(shí)施例3的臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。
[0078]圖30至37顯示實(shí)施例3的臨床試驗(yàn)中觀察到的羥考酮、納洛酮_3_葡糖苷酸和納洛酮的藥代動力學(xué)參數(shù)的結(jié)果。[0079]圖38展示實(shí)施例4的臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。
[0080]圖39和40展示實(shí)施例4的實(shí)驗(yàn)疼痛模型及其中測量的參數(shù)。
[0081]圖41至43顯示實(shí)施例4中測量的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位和平均持續(xù)性痛分?jǐn)?shù)。
[0082]圖44和45顯示實(shí)施例5的大鼠中靜脈注射羥考酮的藥代動力學(xué)參數(shù)測定和劑量應(yīng)答曲線。
[0083]圖46至48顯示實(shí)施例5中戒斷癥狀出現(xiàn)的結(jié)果。
[0084]圖49至52顯示實(shí)驗(yàn)I中測定的所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件和所引發(fā)的納洛酮典型不良事件的總分。
【具體實(shí)施方式】
[0085]羥考酮是在1998年作為控釋配方(Oxygcsic?)引入德國市場的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥。其適應(yīng)證為惡性和非惡性來源的重度至最重度疼痛。然而，像所有的阿片樣物質(zhì)一樣，羥考酮有濫用的可能。世界范圍內(nèi)對麻醉藥的限制使阿片樣物質(zhì)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的用途受到限制，并且阻礙了使用強(qiáng)阿片樣物質(zhì)進(jìn)行慢性痛患者的疼痛治療。根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)該將習(xí)慣性和成癮的發(fā)生以及頑固性便秘和呼吸抑制考慮為有鎮(zhèn)痛效果的阿片樣物質(zhì)激動劑如羥考酮的副作用。
[0086]納洛酮是市售的靜脈麻醉拮抗劑，其標(biāo)明用于阻斷外源施用的阿片樣物質(zhì)。它作用于所有的阿片樣物質(zhì)受體位點(diǎn)(μ、K和δ )?？诜o藥后，納洛酮(在5-30分鐘內(nèi))被快速吸收，但是由于廣泛 的首過代謝，其具有< 3%的極低的口服生物利用率。在低口服劑量下，納洛酮不全身有效，而是主要作用于在胃腸道中的局部阿片樣物質(zhì)受體。
[0087]根據(jù)本發(fā)明，可以通過施用本發(fā)明的羥考酮/納洛酮劑型來治療重度至中度痛，同時防止和/或治療疼痛治療中的副作用，例如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘，和/或同時防止或減少藥物濫用。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型消除了將患者轉(zhuǎn)換到用于慢性治療的持續(xù)釋放劑型之前首先對患者就立即釋放羥考酮劑型進(jìn)行滴定的需要。
[0088]通過施用本發(fā)明的劑型而與納洛酮一起共施用羥考酮賦予了關(guān)于一些藥物副作用的優(yōu)勢。與單獨(dú)的羥考酮相比，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮劑型降低了阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘的頻率和強(qiáng)度。此外，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮劑型減少了羥考酮的口月艮、鼻內(nèi)和靜脈注射濫用。由于預(yù)計(jì)納洛酮不進(jìn)入腦中，因此本發(fā)明的劑型不抑制羥考酮的疼痛緩解作用。組合產(chǎn)物中納洛酮的量優(yōu)選高至足以促成戒斷效果或至少為強(qiáng)厭惡感。
[0089]可以通過參數(shù)如CniaxUniax和AUC來描述濃度梯度或血漿曲線。這些參數(shù)在特定藥物配方的藥代動力學(xué)特性描述中是很重要的。
[0090]Cfflax值表示活性劑即羥考酮和/或納洛酮的最高血漿濃度。
[0091]tmax值表示達(dá)到Cmax值的時間點(diǎn)。換言之，tmax是觀察到最高血漿濃度的時間點(diǎn)。就持續(xù)釋放配方而言，一般期望具有遲tmax的血濃度梯度，因?yàn)榧俣ㄖ挥羞@樣才能保證延長的效果。然而，遲tmax值的缺點(diǎn)可能為實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果所需的長時間。
[0092]AUC (曲線下面積)值對應(yīng)于濃度曲線的面積。AUC值與吸收進(jìn)血液循環(huán)的活性劑即羥考酮和納洛酮的總量成比例，因此是生物利用率的量度。
[0093]AUCt值是血漿濃度-時間曲線下從施用時間至最后一個可測量濃度的面積的值。通常使用線性梯形法計(jì)算AUCt?？梢允褂谜J(rèn)為在末端對數(shù)線性(lock-linear)段中的那些點(diǎn)來估計(jì)末期速率常數(shù)λ Z0 一般由1η2與λ Z的比來確定表觀末期半衰期tl/2Z。可以由最終觀察血漿濃度(Cijs)與λ Z的比來計(jì)算血漿濃度-時間曲線下最后測量點(diǎn)與無窮大之間的面積。然后將其與AUCt相加獲得AUCinf，它是血漿濃度-時間曲線下從施用時間至無窮大的面積。
[0094]可以通過首先對大量測試人一次性施用活性劑如羥考酮和納洛酮在臨床試驗(yàn)中獲得描述血漿曲線的參數(shù)。接著對個體測試人的血漿值取平均，獲得如平均AUC、Cmax和tmax值。在本發(fā)明的上下文中，藥代動力學(xué)參數(shù)如AUC、Cniax和指平均值。此外，在本發(fā)明的上下文中，體內(nèi)參數(shù)如AUC、Cfflax, tmax、腸功能或鎮(zhèn)痛效力的值是指以穩(wěn)態(tài)或單劑量對人患者和/或健康人受試者給藥后獲得的參數(shù)或值。
[0095]如果對健康人受試者測量藥代動力學(xué)參數(shù)如平均tmax、cmax和AUC，則通常通過測量約16至24個健康人受試者的測試群體中血漿值隨時間的發(fā)展來獲得所述參數(shù)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)如歐洲藥品審評委員會(EMEA)或食品與藥物管理局(FDA)通常會接受得自如20或24個測試人的數(shù)據(jù)。
[0096]在此上下文中術(shù)語“健康”人受試者指通常為白種人來源的典型男性或女性，其就身高、體重和生理參數(shù)如血壓等而言為平均值。根據(jù)基于臨床試驗(yàn)國際協(xié)調(diào)會議(ICH)的推薦并與其一致的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇用于本發(fā)明目的的健康人受試者。就本發(fā)明目的而言，可以根據(jù)實(shí)施例2、3、4和6中列出的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)來鑒別健康人受試者。
[0097]因此，納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡在≥18且≤ 45歲之間；BMI在19_29kg/m2范圍內(nèi)；男性體重在60-100kg范圍內(nèi)，女性為55-90kg ;女性必須為非哺乳期、未懷孕，并在接受研究藥物前24小時內(nèi)提供陰性尿β-hCG妊娠測試；通過病史、身體檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、生命體征和ECG等無顯著異常所見證明為總體健康。
[0098]排除標(biāo)準(zhǔn)包括在研究藥物第一次給藥3個月內(nèi)接觸任何試驗(yàn)藥或安慰劑；在研究藥物第一次給藥前30天內(nèi)的任何明顯疾?。徊∈?、身體檢查或?qū)嶒?yàn)室分析的研究前篩選中鑒別出的任何臨床明顯異常；在研究藥物第一次給藥前21天內(nèi)使用任何處方藥(除了絕經(jīng)后女性的HRT和避孕藥)，或7天內(nèi)使用任何非處方藥包括控酸藥、維生素、草本產(chǎn)品和/或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；已知干擾胃腸藥物吸收(如胃排空延遲、吸收不良綜合征)、分布(如肥胖癥)、代謝或排泄(如肝炎、腎小球腎炎)的當(dāng)前醫(yī)學(xué)病癥；研究者認(rèn)為會危害受試者安全完成研究的能力的病史或當(dāng)前醫(yī)學(xué)病癥；使患者需要藥物治療的癲癇病史；每天多于5支香煙的當(dāng)前吸煙史；根據(jù)DSM-1V標(biāo)準(zhǔn)有藥物濫用或酒精濫用當(dāng)前或既往史證據(jù)的受試者；報(bào)告每天規(guī)律地消費(fèi)2或更多酒精飲料或篩選時血液乙醇水平≥ 0.5%的受試者；在研究藥物第一次給藥前3個月內(nèi)獻(xiàn)血或血液產(chǎn)品多于500mL或其他重大失血；篩選時采集的尿樣在預(yù)先研究篩選中對于乙醇、阿片制劑類、巴比妥酸鹽類、安非他明類、可卡因代謝物、美
沙酮、右丙氧芬、苯環(huán)利定、苯二氮$類和大麻素類的任何陽性結(jié)果；已知對羥考酮、納洛
酮或相關(guān)化合物等的敏感性。
[0099] 如果在患者中獲得藥代動力學(xué)參數(shù)如平均tmax、Cfflax和AUC，則患者組將包含10至200個之間的患者。合理的患者數(shù)為例如10、20、30、40、50、75、100、125或150個患者?；颊吒鶕?jù)待治療病癥的癥狀進(jìn)行選擇。就本發(fā)明目的而言，可以根據(jù)實(shí)施例1的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇患者。因此，患者將為≥18歲，患嚴(yán)重的腫瘤和非腫瘤來源的慢性痛，用WHO II或II鎮(zhèn)痛藥等顯示效力不足和/或可耐受性。如果有當(dāng)前酒精或藥物濫用、當(dāng)前嚴(yán)重的心血管和呼吸疾病、嚴(yán)重的肝和腎機(jī)能不全等的指征，則不考慮將患者用于藥代動力學(xué)參數(shù)的測定。
[0100]應(yīng)該理解，上文和下文指出的藥代動力學(xué)參數(shù)值是基于實(shí)驗(yàn)2、3、4和6獲得的數(shù)據(jù)推導(dǎo)的，所述實(shí)驗(yàn)均涉及健康人受試者中的單劑量研究。但是，假定在健康人受試者中穩(wěn)態(tài)給藥或在人患者中單劑量和穩(wěn)態(tài)給藥后會獲得相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。加以必要修改后，可同樣用于參數(shù)如鎮(zhèn)痛效力、可耐受性、輕瀉藥攝入、不良事件的發(fā)生等，所述參數(shù)在實(shí)施例1中通過在穩(wěn)態(tài)患者中測試本發(fā)明制劑來測定。
[0101]可以使用WinNonlin企業(yè)版，4.1版進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算。
[0102]就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“生物利用率”定義為活性劑如羥考酮和納洛酮從單位劑型中吸收的程度。
[0103]就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“持續(xù)釋放”定義為羥考酮和/或納洛酮以使血液水平在約8小時、或約12小時、或約24小時或甚至更長的時間段內(nèi)維持在治療范圍內(nèi)而在毒性水平以下的速率釋 放。術(shù)語“持續(xù)釋放”將本發(fā)明的制劑與“立即釋放”制劑區(qū)分開來。
[0104]就本發(fā)明目的而言，涉及羥考酮血漿濃度的語句“(初始)迅速升高”定義為表示在給藥時患有可測量的(如果不是顯著的)疼痛的患者中迅速達(dá)到最低的有效鎮(zhèn)痛濃度。具體地，這可以通過施用本發(fā)明的劑型來實(shí)現(xiàn)，所述劑型提供最高為17小時、優(yōu)選最高為10小時、更優(yōu)選最高為6小時或甚至更短，如最高為5小時或最高為4小時或最高為3小時的 tmax。
[0105]就本發(fā)明目的而言，術(shù)語T1/2定義為羥考酮和/或納洛酮可吸收劑量的一半轉(zhuǎn)移至血漿所需的時間量。該值可以計(jì)算為“真實(shí)”值(應(yīng)該考慮清洗過程的影響)，而不是“表觀”吸收半衰期。
[0106]術(shù)語“穩(wěn)態(tài)”指已經(jīng)達(dá)到給定藥物的血漿水平，并用隨后的藥物劑量維持在最低有效治療水平或大于最低有效治療水平的水平，并且對羥考酮而言在最低毒性血漿水平以下。就阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥如羥考酮而言，最低有效治療水平可以通過在給定患者中實(shí)現(xiàn)疼痛緩解的量來部分測定。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解，疼痛測量是高度主觀的，并且在患者中可能出現(xiàn)很大的個體差異。顯然，在施用每一劑量以后，濃度經(jīng)過最大值然后又下降至最小值。
[0107]穩(wěn)態(tài)可以描述如下:在時間t = 0，即施用第一個劑量時，濃度C也為O。其后濃度經(jīng)過第一個最大值并接著下降至第一個最小值。在濃度下降至O以前施用另一劑量，以使?jié)舛鹊牡诙紊卟粡腛開始。在第一個濃度最小值的基礎(chǔ)上，曲線在施用第二個劑量之后經(jīng)過在第一個最大值以上的第二個最大值，并下降至在第一個最小值以上的第二個最小值。因此血漿曲線由于重復(fù)劑量和伴隨的活性劑的逐步累積而逐步升高，直至在吸收和清洗達(dá)到平衡的點(diǎn)變平。吸收和清洗保持平衡、并且濃度在確定的最小值和確定的最大值之間恒定地波動的這種狀態(tài)稱為穩(wěn)態(tài)。
[0108]就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“維持治療”和“慢性治療”定義為在用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥對患者滴定至上文定義的穩(wěn)態(tài)以后對患者施用的藥物治療。
[0109]在本發(fā)明上下文中，“激動劑”或“鎮(zhèn)痛藥”均指羥考酮，“拮抗劑”均指納洛酮。本發(fā)明的活性化合物為羥考酮和/或納洛酮和/或其藥學(xué)可接受的鹽。除非另外明確指出，否則本文所述活性化合物的量和比例均指實(shí)際使用的形式，即游離堿或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，除非另外明確指出，否則本文所述活性化合物的量和比例均指化合物的無水形式。
[0110]在一個方面中，本發(fā)明提供包含羥考酮和納洛酮的劑型，所述劑型在對健康人受試者或患者以單劑量或穩(wěn)態(tài)給藥后，對羥考酮提供約I至約17小時、約2至約2至約15小時、約3至約8小時或約4至約5小時的平均t_。還優(yōu)選約6、約7、約9、約10、約11、約
12、約13、約15、約16小時或更長的羥考酮的平均tmax值。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。這些制劑優(yōu)選以每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用。特別優(yōu)選以每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0111]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型提供疼痛治療中腸功能的改善。在本發(fā)明上下文中，疼痛治療中腸功能的改善通常指與單獨(dú)施用羥考酮相比腸功能得到改善，例如與納洛酮安慰劑組合。
[0112]一般通過與腸功能相關(guān)的觀察參數(shù)來評估腸功能。具體地，可以基于選自以下的參數(shù)測定腸功能:排便的容易或困難、腸排空不完全感和/或患者對于便秘的個人評價(jià)?？梢宰鳛樘娲鼗蚋郊拥貋碛^察以評估患者腸功能的其他參數(shù)包括排便頻率、排便一致性、痙攣和排便疼痛。
[0113]優(yōu)選通過使用這些參數(shù)的數(shù)值模擬標(biāo)度(NAS)來測量腸功能相關(guān)參數(shù)，以測定腸功能，因?yàn)檫@樣可以提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。這在評估接受鎮(zhèn)痛藥治療的患者的腸功能時特別有利，因?yàn)樗幬锏逆?zhèn)痛效力一般使用數(shù)值模擬標(biāo)度進(jìn)行評估。由此，使用接受鎮(zhèn)痛藥治療的患者來處理數(shù)值模擬標(biāo) 度，用于獲得有意義的結(jié)果。
[0114]在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對人患者或健康人受試者施用后提供腸功能的改善，所述改善的特征在于平均腸功能分?jǐn)?shù)提高至少5、至少約8、至少約10或至少約15，其中使用范圍從O至100的數(shù)值模擬標(biāo)度來衡量平均腸功能分?jǐn)?shù)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最聞為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型可以以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0115]根據(jù)本發(fā)明，可以通過優(yōu)選在患者中測量的腸功能指數(shù)(BFI)來評估腸功能。在該上下文中，可以使用實(shí)施例1的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇患者。類似地，可以使用與實(shí)施例1中相當(dāng)?shù)幕颊邤?shù)測量BFI。
[0116]就本發(fā)明目的而言，術(shù)語BFI和BFI3可互換使用。
[0117]具體地，通過用于評估患者腸功能的方法測定平均腸功能分?jǐn)?shù)，所述方法包括以下步驟:
[0118]-為患者提供至少一種參數(shù)的數(shù)值模擬標(biāo)度，所述參數(shù)與腸功能相關(guān)；
[0119]-使患者在數(shù)值模擬標(biāo)度上標(biāo)出所經(jīng)歷的該參數(shù)的量和/或強(qiáng)度；和
[0120]-觀察數(shù)值模擬標(biāo)度上標(biāo)出的至少一種參數(shù)的量和/或強(qiáng)度，以評估腸功能。
[0121 ] —般使患者標(biāo)出在最后幾天或幾周中，如在最后1、2、3、4、5、6、7、10或14天中，經(jīng)歷的參數(shù)的量和/或強(qiáng)度。
[0122]患者標(biāo)出其對觀察參數(shù)的主觀經(jīng)歷的數(shù)值模擬標(biāo)度可以是任何大小或形式，范圍可以從O或任何其他數(shù)字至任何數(shù)字，如從O至10或從O至50或從O至300或從I至10。
[0123]如果觀察一個以上的參數(shù)，則可以以數(shù)值的形式獲得平均腸功能，其為所觀察參數(shù)如用于排便容易或困難、腸排空不完全感和便秘評價(jià)的三個數(shù)值模擬標(biāo)度值的平均值。平均腸功能也稱為平均腸功能分?jǐn)?shù)、腸功能指數(shù)或BFI3 (如果觀察三個參數(shù))。
[0124]是腸功能的量度或與腸功能相關(guān)的參數(shù)可包括阿片樣物質(zhì)腸功能障礙(OBD)綜合征。OBD經(jīng)常是與強(qiáng)阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥治療如羥考酮相關(guān)的嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)，限制了疼痛患者的連續(xù)治療。OBD主要伴隨便秘，但也伴隨腹部痙攣、胃氣脹和胃食管反流。
[0125]具體地，可以基于以下三個參數(shù)測定腸功能:
[0126]-根據(jù)患者評估的排便容易或困難，例如最近7天中，其中O對應(yīng)于無困難，100對應(yīng)于嚴(yán)重的困難；
[0127]-根據(jù)患者評估的腸排空不完全感，例如最近7天中，其中O對應(yīng)于無腸排空不完全感，100對應(yīng)于非常強(qiáng)烈的腸排空不完全感；
[0128]-患者對于便秘的個人評價(jià)，例如最近7天中，其中O對應(yīng)于完全不便秘，100對應(yīng)于非常嚴(yán)重的便秘。
[0129]可以以數(shù)值的 形式獲得平均腸功能，所述數(shù)值為所觀察參數(shù)例如排便容易或困難、腸排空不完全感和便秘評價(jià)的三個數(shù)值模擬標(biāo)度值的平均值。
[0130]具體地，通過使用下文所述的設(shè)備或類似標(biāo)度實(shí)施評估腸功能的方法。
[0131]在一個實(shí)施方案中，呈現(xiàn)于患者的參數(shù)標(biāo)度或數(shù)值模擬標(biāo)度可以是連續(xù)線，所述連續(xù)線不含有除了在末端表示未經(jīng)歷或非常強(qiáng)烈地經(jīng)歷待觀察參數(shù)以外的指示或標(biāo)記。接著使患者通過在連續(xù)線上畫杠來標(biāo)出感知的參數(shù)的量和/或強(qiáng)度。接著健康護(hù)理提供者或醫(yī)師可以測量從所述杠到表示未經(jīng)歷的末端或到表示非常強(qiáng)烈經(jīng)歷的末端的距離，并用該度量除以兩個末端之間的距離。該結(jié)果為腸功能分?jǐn)?shù)的數(shù)值。如果觀察一種以上的參數(shù)，則一般通過平均每一參數(shù)的數(shù)值模擬標(biāo)度值來測定平均腸功能分?jǐn)?shù)。如果觀察三個參數(shù)，該平均腸功能分?jǐn)?shù)也稱為腸功能指數(shù)或BFI3?？梢酝ㄟ^該標(biāo)度檢測Rome II標(biāo)準(zhǔn)。
[0132]在另一實(shí)施方案中，圖1展示了可用于評估腸功能指數(shù)或平均腸功能分?jǐn)?shù)的紙單實(shí)例。具體地，可以要求患者或負(fù)責(zé)該患者的醫(yī)師回答紙單上提出的問題，所述問題涉及腸功能相關(guān)參數(shù)如排便容易或困難(如最近1、3、7或14天中)、腸排空不完全感(如最近1、
3、7或14天中)和患者關(guān)于便秘的個人評價(jià)(同樣例如最近1、3、7或14天中)。在該實(shí)施方案中，通過在線上O和100之間作標(biāo)記來回答問題，其中O對應(yīng)于無困難且100對應(yīng)于嚴(yán)重的排便困難和/或其中O對應(yīng)于根本無腸排空不完全感且100對應(yīng)于非常強(qiáng)的腸排空不完全感和/或其中O對應(yīng)于根本不便秘且100對應(yīng)于非常重的便秘。當(dāng)然，標(biāo)度的范圍可以從O或任何數(shù)字至任何數(shù)字,如從O至10或O至50或O至300或I至10?？梢酝ㄟ^測量從標(biāo)記到表示未經(jīng)歷的末端或到表示非常嚴(yán)重經(jīng)歷的末端的距離并用該量度除以兩末端之間的距離來獲得這三個數(shù)值，接著優(yōu)選將其相加并除以3，以獲得平均腸功能分?jǐn)?shù)或平均腸功能指數(shù)(BFI)或BFI3。
[0133]在另一實(shí)施方案中，圖2展示了用于測定平均腸功能分?jǐn)?shù)的環(huán)形BFI計(jì)。優(yōu)選地，環(huán)形BFI計(jì)含有帶問題的紙單，所述問題涉及患者對一種或多種上述腸功能相關(guān)參數(shù)的評估。此外，這些環(huán)形BFI計(jì)優(yōu)選在內(nèi)環(huán)上含有數(shù)值標(biāo)度并在外環(huán)標(biāo)度上含有數(shù)值標(biāo)度。數(shù)值標(biāo)度優(yōu)選彼此相關(guān)，從而一個標(biāo)度上的值是另一標(biāo)度上相應(yīng)值的倍數(shù)，其中所述因子對應(yīng)于所觀察參數(shù)的數(shù)目。例如，如果觀察三個參數(shù)，則一個標(biāo)度上的值顯示另一標(biāo)度上除以或乘以3的相應(yīng)值。此外，BFI計(jì)含有針或指針，所述針或指針附在環(huán)中間并可圍繞環(huán)移動，以便于關(guān)聯(lián)內(nèi)環(huán)和外環(huán)上的數(shù)值標(biāo)度上的相應(yīng)值。
[0134]例如，在BFI計(jì)環(huán)上的內(nèi)部區(qū)域給出三個問題以獲得BFI3，所述問題涉及排便容易或困難，如最近7天中，其中O對應(yīng)于無困難且100對應(yīng)于非常困難；根據(jù)患者評估的腸排空不完全感，如最近7天中，其中O對應(yīng)于一點(diǎn)也不且100對應(yīng)于非常強(qiáng)烈；以及患者關(guān)于便秘的個人評價(jià)。在內(nèi)環(huán)⑶上排列了按順時針方向從O至300的標(biāo)度。在外環(huán)(4)上排列了按順時針方向從O至100的標(biāo)度，其與內(nèi)環(huán)標(biāo)度的標(biāo)記一致并顯示內(nèi)環(huán)的值除以3。為了便于計(jì)算，在環(huán)中間附帶了可以圍繞環(huán)移動的針或指針(I)。在針的外端為框定內(nèi)環(huán)和外環(huán)數(shù)字的窗口(2)。為了評估平均腸功能，可以將針移至內(nèi)環(huán)上問題I結(jié)果的數(shù)字。接著通過將針移至內(nèi)環(huán)的那一點(diǎn)來加上問題2的結(jié)果。在第三步中通過將針移至所得的內(nèi)環(huán)上的點(diǎn)來加入問題3的結(jié)果。結(jié)果在外環(huán)上可見平均腸功能分?jǐn)?shù)。
[0135]在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，可以使用如US 6，258，042 BI和W003/073937 Al所述的模擬標(biāo)度來實(shí)施本發(fā)明的方法，所述標(biāo)度需要調(diào)適以用于上文所述設(shè)備或模擬標(biāo)度。這兩篇參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過參考并入本文。
[0136]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量施用于人患者之后提供至少8小時、更優(yōu)選至少12小時或最優(yōu)選至少約24小時的鎮(zhèn)痛效果。
[0137]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量施用于人患者或健康人受試者之后對羥考酮提供約I至約17小時、約2至約15小時、約3至約8小時或約4至約5小時的平均t max。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量施用于人健康受試者或人患者之后對羥考酮提供約3小時、3.5小時或4.0小時的平均tmax。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0138]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量施用于人患者或健康人受試者之后對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約0.25至約15小時、約0.5至約12小時、約I至約4小時或約I至約3小時的平均tmax。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量施用于人健康受試者或人患者之后對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約0.5小時、I小時或2.0小時的平均1_。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優(yōu)選包含約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。[0139]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約10ng.h/mL 或約 200ng.h/mL 或約 300ng.h/mL 至約 600ng.h/mL、更優(yōu)選約 400ng.h/mL 至約550ng.h/mL、最優(yōu)選從約450ng.h/mL至約510ng.h/mL的AUCt值。優(yōu)選地，這些輕考酮的平均AUCt值是指本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0140]就包含少于40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽的本發(fā)明羥考酮納洛酮劑型而言，羥考酮的平均AUCt值可較低，如50ng.h/mL或75ng.h/mL。這可以是施用20mg輕考酮和1mg納洛酮或者1mg羥考酮和5mg納洛酮的情況(參閱如實(shí)施例3和4)。這些值同樣涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。
[0141]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約1ng -h/mL mg至約 15ng.h/mL mg、優(yōu)選約 1ng.h/mL mg 至約 14ng.h/mL mg 并最優(yōu)選從約 11.2ng.h/mL mg至約14ng *h/mL的平 均AUCt/mg輕考酮值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0142]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約10ng.h/mL 或約 200ng.h/mL 或約 300ng.h/mL 至約 750ng.h/mL、更優(yōu)選約 400ng.h/mL至約700ng.h/mL并最優(yōu)選從約500ng.h/mL至約600ng.h/mL的平均AUCt值。優(yōu)選地，這些納洛酮-3-葡糖苷酸的平均AUCt值是指本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0143]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約20ng *h/mL mg 至約 35ng *h/mL mg、優(yōu)選約 25ng *h/mL mg 至約 30ng *h/mL mg 的平均 AUCt/mg納洛酮值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0144]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL、更優(yōu)選約20ng/mL至40ng/mL或最優(yōu)選約30ng/mL至約35ng/mL的平均Cmax值。優(yōu)選地，這些羥考酮的平均Cmax值是指本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0145]就包含少于40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽的本發(fā)明羥考酮納洛酮劑型而言，羥考酮的平均Cmax值可較低，如Ing/mL或3ng/mL。這可以是施用20mg輕考酮和1mg納洛酮或者1mg羥考酮和5mg納洛酮的情況(參閱如實(shí)施例3和4)。
[0146]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約0.125ng/mLmg輕考酮至約1.25ng/mL mg輕考酮、更優(yōu)選約0.5ng/mL mg輕考酮至Ing/mL mg輕考酮或最優(yōu)選約0.75ng/mL mg輕考酮至約0.875ng/mL mg輕考酮的平均Cmax值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0147]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約10pg/mL 至約 100pg/mL、更優(yōu)選約 40pg/mL 至 90pg/mL 或最優(yōu)選約 60pg/mL 至約 90pg/mL的平均Cmax值。優(yōu)選地，對于羥考酮的這些平均Cmax值參考本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。 [0148]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約2pg/mL mg納洛酮至約4.5pg/mL mg納洛酮、更優(yōu)選約3pg/mL mg納洛酮至4.5pg/mL mg納洛酮的平均Cmax值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0149]本發(fā)明的羥考酮納洛酮配方優(yōu)勢在于實(shí)現(xiàn)迅速且更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效力，所述配方提供初始迅速的血漿濃度上升速率和/或具有例如最高8小時、優(yōu)選最高6小時或最高5小時或甚至最高4小時的tmax值。不顯示基本平坦的血清濃度曲線，而是提供更迅速的初始阿片樣物質(zhì)釋放，從而可以在許多患者中更迅速地達(dá)到最低有效鎮(zhèn)痛濃度。通過避免對首先用立即釋放羥考酮納洛酮劑型進(jìn)行滴定的需要，這使得本發(fā)明劑型也適用于在將患者切換至用于長期治療的持續(xù)釋放劑型之前對患者進(jìn)行滴定。上述tmax值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優(yōu)選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0150]優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型提供由患者評價(jià)為與包含相同量羥考酮但不包含納洛酮的制劑的效力和可耐受性同等良好的效力和可耐受性。
[0151]可以使用O至7的數(shù)值模擬標(biāo)度在患者中測量效力總體評估(I =很好，2 =好，3=稍好，4=中，5 =稍差，6 =差，7 =很差)?？梢允褂孟嗤腛至7數(shù)值模擬標(biāo)度在患者中測量可耐受性?？梢钥紤]的另一參數(shù)為使用O至3NAS的就研究藥物的效力/可耐受性而言的維持(羥考酮/納洛酮組合)或滴定/導(dǎo)入(run-1n)(僅羥考酮)的優(yōu)選性(I =滴定/導(dǎo)入，2 =維持,3 =無優(yōu)選性)。
[0152]就效力的總體評估而言，接著可以根據(jù)本發(fā)明就以下組別進(jìn)行可耐受性和優(yōu)選性概括統(tǒng)計(jì):羥考酮和納洛酮劑量比、納洛酮絕對劑量和給出相同羥考酮/納洛酮之比的納洛酮絕對劑量。
[0153]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供羥考酮納洛酮劑型，如果使用上述NAS，則所述劑型就效力而言由50%以上的患者、優(yōu)選由70%以上的患者評為好或很好。
[0154]附加地或作 為替代地，本發(fā)明的劑型包含羥考酮和納洛酮，并且如果使用上述NAS，則所述劑型就可耐受性而言由60%以上的患者、優(yōu)選由70%或甚至80%以上的患者評為好或很好。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0155]優(yōu)選地或作為替代地，與僅包含羥考酮而不包含納洛酮的制劑相比，本發(fā)明的羥考酮納洛酮劑型使得可以降低輕瀉藥攝入的劑量和頻率。
[0156]OBD癥狀如便秘是阿片樣物質(zhì)給藥的典型副作用，一般通過施用輕瀉藥進(jìn)行治療。然而，尚不了解是否存在不僅確保效力和可耐受性，而且還使得可以同時防止或至少降低OBD癥狀如便秘的獨(dú)特的阿片樣物質(zhì)激動劑與拮抗劑的比例。
[0157]可以根據(jù)本發(fā)明由患者的報(bào)告計(jì)算輕瀉藥攝入/平均輕瀉藥劑量的發(fā)展。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，對患者進(jìn)行最近7天中平均輕瀉藥劑量和/或排便事件的分析。在此上下文中，可以通過WHO ATC代碼A06A來鑒別輕瀉藥。就輕瀉藥攝入而言，可以計(jì)算每次研究訪視最近7天中的排便天數(shù)以及最近7天中的排便天數(shù)百分比。此外，可以計(jì)算完整的維持期中和隨訪期中排便天數(shù)的百分比。實(shí)施例1提供了確定對輕瀉藥攝入的需要和本發(fā)明制劑的影響的實(shí)例。
[0158]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供羥考酮和納洛酮劑型，所述劑型提供輕瀉藥攝入天數(shù)減少至少10%、優(yōu)選至少20%更優(yōu)選至少25%并甚至更優(yōu)選至少30%。一些本發(fā)明劑型甚至允許減少至少35%或至少40%。這應(yīng)該同樣適用于輕瀉藥攝入的劑量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0159]本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮劑型制劑，優(yōu)選地或作為替代地，所述制劑不在患者或健康人受試者中誘導(dǎo)顯著的戒斷癥狀，即阿片樣物質(zhì)使用者組不會與阿片樣物質(zhì)成癮者或藥物濫用者混淆。
[0160]將納洛酮與羥考酮組合使用的原理之一是阻止本發(fā)明制劑被這些阿片樣物質(zhì)依賴性個體或藥物濫用者濫用。然而，當(dāng)對需要疼痛治療的患者施用包含阿片樣物質(zhì)激動劑和拮抗劑的制劑時不應(yīng)發(fā)生戒斷癥狀。本發(fā)明顯示存在具有獨(dú)特比例的羥考酮和納洛酮制劑，令人吃驚地，所述制劑確保鎮(zhèn)痛效力、非常為患者所喜歡、使得可以特異性地治療副作用如便秘和輕瀉藥攝入，并且同時不引起顯著的戒斷癥狀。
[0161]本發(fā)明的戒斷主觀癥狀(SOWS)可 以由患者每天在日志中記錄，并可包括如下參數(shù):我焦慮；我打呵欠；我在流汗；我在流淚；我在流鼻涕；我起雞皮疙瘩；我在發(fā)抖；我感覺熱；我感覺冷；我的骨頭和肌肉痛；我好動；我覺得惡心；我嘔吐；我的肌肉在顫搐；我有腹部痙攣；我無法靜坐?？梢酝ㄟ^NAS評價(jià)這些癥狀，如“O =完全沒有”、“I =很少”、“2 =中度”、“3 =強(qiáng)烈”或“4 =極端強(qiáng)烈”。
[0162]在Iv實(shí)施方案中，在維持期的最初7天中記錄SOWS。接著可以對每一患者和每一天計(jì)算SOWS選項(xiàng)的總分(=分?jǐn)?shù)總和)。
[0163]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供羥考酮和納洛酮的持續(xù)釋放劑型，所述劑型在臨床相關(guān)范圍內(nèi)不引起sows總分的顯著提高，因此不在患者或健康人受試者中產(chǎn)生安全性問題。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0164]本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮劑型制劑，優(yōu)選地或作為替代地，所述制劑就不良事件如腹瀉的發(fā)生而言是臨床可接受的。
[0165]就本發(fā)明目的而言，不良事件可以認(rèn)為是施用藥物產(chǎn)品，包括安慰劑，的患者或臨床研究受試者中的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，它不一定與治療有因果關(guān)系。實(shí)施例1中詳細(xì)描述了分類、測量和評估不良事件如腹瀉的方法，在上下文中，所述實(shí)施例不應(yīng)理解為受限于所測試的具體制劑。
[0166]引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件認(rèn)為是如《Medical Dict1nary for RegulatoryAffairs》(MeDRA)中確定的惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、皮膚反應(yīng)。引發(fā)的納洛酮典型不良事件認(rèn)為是如MeDRA所給出定義的腹痛、痙攣和腹瀉。
[0167]這些不良事件的嚴(yán)重性可以通過總分來衡量，通過指定例如最近7天中發(fā)生的上述不良事件的分?jǐn)?shù)來計(jì)算所述總分。如果在最近7天中未觀察到各個副作用則指定為O分，如果不良事件為輕度則給I分，如果不良事件為中度則為2分，如果不良事件為重度則為3分。這意味著引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的最高總分為12，而引發(fā)的納洛酮典型不良事件最聞總分為9。[0168]已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，與僅使用羥考酮的治療相比，本發(fā)明制劑在維持期即穩(wěn)態(tài)中提供引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件嚴(yán)重性的降低，而引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性沒有顯著提高，即與僅使用羥考酮的治療相同或有所降低。
[0169]因此本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，所述劑型提供改善的副作用譜，即在與施用僅含羥考酮的劑型相比，在穩(wěn)態(tài)給藥中引起通過計(jì)算總分來衡量的所引發(fā)阿片樣物質(zhì)典型不良事件嚴(yán)重性的降低，而不提高引發(fā)的納洛酮典型不良事件的
嚴(yán)重性。
[0170]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最聞每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0171]本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮劑型制劑，優(yōu)選地或作為替代地，所述制劑不顯示顯著的食物效應(yīng)。
[0172]根據(jù)本發(fā)明，通過在單劑量或穩(wěn)態(tài)給藥后測量健康人受試者或患者中所確定的藥代動力學(xué)參數(shù)如AUC、Cmax和tmax來測定食物效應(yīng)。已經(jīng)觀察到，本發(fā)明的劑型不引起納洛酮藥代動力學(xué)參數(shù)的提高。這是很重要的，因?yàn)槠滹@示食物不會對本發(fā)明制劑的鎮(zhèn)痛效力產(chǎn)生不利影響。 [0173]如果FDA高脂肪飲食之后的藥代動力學(xué)參數(shù)顯著地，即臨床相關(guān)程度上，在AUC、Cfflax和tmax生物等效性90%置信限以外，則會觀察到食物效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)3中描述了測定食物效應(yīng)的一種方法，所述實(shí)驗(yàn)3在該上下文中不應(yīng)理解為限于所測試的具體制劑。
[0174]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，不顯示顯著的食物效應(yīng)的劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優(yōu)選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0175]本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮劑型制劑，所述制劑在阿片樣物質(zhì)依賴性人中促成戒斷癥狀。在優(yōu)選實(shí)施方案中，如所預(yù)期的一樣，本發(fā)明劑型促成的戒斷效果比納洛酮更顯著更持久。這些劑型特別適用于防止通過如靜脈內(nèi)應(yīng)用或通過鼻腔途徑給藥來濫用該劑型。
[0176]可提供以上特征的阿片樣物質(zhì)激動劑和拮抗劑制劑是非常理想的，所述特征即良好的鎮(zhèn)痛效力、良好的可耐受性、BFI的改善、輕瀉藥攝入的減少、患者無戒斷癥狀、無食物效應(yīng)，但同時在阿片樣物質(zhì)依賴性個體如藥物濫用者中誘發(fā)戒斷癥狀。
[0177]實(shí)驗(yàn)5顯示靜脈注射施用2:1比例的羥考酮:納洛酮在羥考酮依賴性大鼠中促成戒斷癥狀。由于2:1比例在上述參數(shù)上的優(yōu)點(diǎn)，考慮到實(shí)施例5的數(shù)據(jù)，假定本發(fā)明的制劑也會在阿片樣物質(zhì)依賴性人個體中促成戒斷癥狀。2:1比例令人吃驚的特征是盡管存在羥考酮，但是組合產(chǎn)物的戒斷癥狀事實(shí)上延長了，并且更為顯著。[0178]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有在阿片樣物質(zhì)依賴性人中促成戒斷效果延長的能力的劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，這些劑型甚至能在成癮者中延長促成的戒斷效果，導(dǎo)致長期持續(xù)的戒斷癥狀。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優(yōu)選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0179]本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明制劑用于人個體特別是通常不用更高量的羥考酮進(jìn)行治療的患者的用途。例如，80mg和160mg劑量強(qiáng)度的OxyContin不用于治療初次使用阿片樣物質(zhì)的患者，因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)呼吸抑制。類似的，醫(yī)師非常不愿意用上述高量的羥考酮治療老年患者。然而，如果存在納洛酮，則本發(fā)明制劑可以以SOmg和最高160mg羥考酮的量用于治療初次使用阿片樣物質(zhì)的個體和/或老年患者。這特別適用于2:1比例的羥考酮:納洛酮。因此，本發(fā)明還提供在目前不能用相當(dāng)?shù)拇髣┝苛u考酮治療的患者組中治療中度至重度疼痛的方法。大劑量羥考酮認(rèn)為是80mg以上、優(yōu)選10mg以上、更優(yōu)選120mg以上、甚至更優(yōu)選140mg以上的羥考酮，最優(yōu)選160mg以上的羥考酮。這是可以的，因?yàn)榇嬖诩{洛酮，優(yōu)選以2:1的羥考酮:納洛酮比例存在。
[0180]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型用于提供改善的副作用譜的用途，即用于在穩(wěn)態(tài)給藥中提供引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件嚴(yán)重性的降低，而不增加引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性。
[0181]如上文所提到的，已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)可以獲得羥考酮和納洛酮持續(xù)釋放制劑，所述制劑允許(I)有效且 持久的疼痛治療，即最高24小時；(2)顯示腸功能的改善；(3)顯示優(yōu)異的可耐受性；(4)不在患者和健康人受試者中顯示阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀總分的顯著提高；(5)考慮減少輕瀉藥攝入；(6)就不良事件如腹瀉而言是臨床可接受的；(7)不顯示食物效應(yīng)并且(8)可能在阿片樣物質(zhì)成癮個體中促成戒斷癥狀。
[0182]實(shí)驗(yàn)I至6清楚地顯示羥考酮:納洛酮比例為2:1的羥考酮納洛酮制劑特別適于這些不同的目的。所述實(shí)驗(yàn)還清楚地確定，如果優(yōu)選每天施用SOmg羥考酮和40mg納洛酮，則羥考酮與納洛酮2:1的比例特別適用于實(shí)現(xiàn)以上目的。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，以40mg羥考酮和20mg納洛酮的日劑量施用該2:1比例劑型。該比例看來是組合實(shí)現(xiàn)上述效果的最優(yōu)條件。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑可包含40mg羥考酮或等當(dāng)量的藥學(xué)可接受鹽以及20mg納洛酮或等當(dāng)量的藥學(xué)可接受鹽。這些制劑將優(yōu)選包含包埋進(jìn)基本不可膨脹的非侵蝕性分散基質(zhì)中的活性成分，所述分散基質(zhì)就其基本釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0183]此外，沒有出現(xiàn)顯著更高的副作用如便秘的發(fā)生率，這通常是由于初始迅速的血漿濃度上升速率而出現(xiàn)的更高的峰值血漿濃度所預(yù)計(jì)發(fā)生的。
[0184]此外，特別地，如果本發(fā)明的劑型為基質(zhì)配方，則確保激動劑即羥考酮以及拮抗劑即納洛酮總是以預(yù)定的百分比釋放，并且其釋放速率不互相影響。因此防止了以可以選擇性地從配方中提取羥考酮為先決條件的藥物濫用。因此本發(fā)明的配方使得不能從劑型中選擇性地提取羥考酮而沒有相應(yīng)量的拮抗劑納洛酮，與所選擇的激動劑和拮抗劑的絕對和相
對量無關(guān)。[0185]因此，本發(fā)明的劑型也適用于用持續(xù)釋放的羥考酮納洛酮配方對人患者進(jìn)行滴定的方法。該實(shí)施方案的第一步包括對人患者施用(例如在每天兩次或每天一次的基礎(chǔ)上)單位劑量的上文和以下段落中所述的持續(xù)釋放羥考酮/納洛酮劑型。其后本實(shí)施方案包括另一步驟，所述步驟為監(jiān)測所述人患者中該配方引發(fā)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，并在重復(fù)基礎(chǔ)上確定所述藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)參數(shù)是否適于治療該患者。如果確定所述藥代動力學(xué)和/或所述藥效學(xué)參數(shù)不令人滿意，則通過調(diào)整對患者施用的羥考酮和/或納洛酮的劑量對患者進(jìn)行滴定，所述調(diào)整通過施用單位劑量的含有不同量羥考酮和/或納洛酮的本發(fā)明劑型來進(jìn)行；或者如果認(rèn)為所述藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)參數(shù)合適，則以先前施用的量來維持單位劑量中羥考酮和/或納洛酮的劑量。通過進(jìn)一步調(diào)整羥考酮和/或納洛酮的劑量繼續(xù)進(jìn)行滴定，直至在患者中獲得合適的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)。其后繼續(xù)施用本發(fā)明持續(xù)釋放劑型中的羥考酮和/或納洛酮劑量(如在每天兩次或每天一次的基礎(chǔ)上)，直至治療結(jié)束。
[0186]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，羥考酮和/或納洛酮以持續(xù)、不變和/或獨(dú)立的方式從本發(fā)明劑型中釋放。
[0187]本實(shí)施方案保證了，如果相對量相同，則活性化合物顯示相同的釋放譜，與存在的絕對量無關(guān)。如果已知最佳的激動劑/拮抗劑之比，那么這樣的獨(dú)立釋放行為就為醫(yī)師提供了廣泛的鎮(zhèn)痛活性物質(zhì)可用絕對量。因此可以通過逐步提高劑量或必要時逐步降低劑量來方便地為每個個體患者調(diào)整劑量。從醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)來看，這種為個體患者調(diào)整劑量的能力是非常有用的。 [0188]活性化合物即羥考酮和納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的持續(xù)、不變和/或獨(dú)立釋放還保證了根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的藥物制劑特征為低給藥頻率，從而實(shí)現(xiàn)高的患者順應(yīng)性。此外，本發(fā)明的制劑允許醫(yī)師為個體患者調(diào)整劑量。本發(fā)明的制劑允許就活性化合物的可用絕對量而言在廣泛的范圍內(nèi)使用，并且保證了甚至在長期保存后活性化合物以相同的釋放譜生效。
[0189]根據(jù)本發(fā)明，羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的持續(xù)釋放指藥物活性物質(zhì)在比已知立即釋放(immediate release)配方更長的時間段中從藥物中釋放。根據(jù)USP槳法測量時，立即釋放制劑一般在約30分鐘內(nèi)釋放基本上所有的活性成分。
[0190]在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，4小時后的劑型釋放為羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的25%至65%之間，優(yōu)選在30%至60%之間，更優(yōu)選在35%至55%之間，甚至更優(yōu)選在40%至50%之間。
[0191]本發(fā)明的其他具體實(shí)施方案涉及一種劑型，所述劑型在8小時后釋放羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的70%至100%之間，優(yōu)選75%至100%之間，更優(yōu)選80%至95%之間，甚至更優(yōu)選80%至85%之間、85%至90%之間或90%至95%之間。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案還涉及一種劑型，所述劑型在8小時后釋放羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的約80%、約85%、約90%或約95%。
[0192]根據(jù)本發(fā)明，保證這種活性化合物從制劑或劑型中持續(xù)釋放的藥物劑型或配方稱為延緩配方、持續(xù)釋放配方或延長釋放配方。根據(jù)本發(fā)明，活性化合物的釋放優(yōu)選以獨(dú)立于pH的方式發(fā)生。
[0193]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“基本獨(dú)立于pH”指在任何給定時間，pHl.2下釋放的羥考酮量與pH6.8下釋放的量(在900ml水性緩沖液中以10rpm使用USP籃法體外測量時)之間的差異為20%，優(yōu)選15%，更優(yōu)選10% (以重量計(jì)，基于劑型中的羥考酮或其鹽的總量)或更低。同樣的方法加以必要修改后適用于納洛酮。特定時間點(diǎn)的釋放值一般是基于5次測量的平均值。
[0194]此外，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“持續(xù)釋放”指活性化合物在延長的時間段中從藥物中釋放。它并不暗示在規(guī)定地點(diǎn)的控釋；因此這不意味著活性化合物僅在胃或腸中釋放。
[0195]根據(jù)本發(fā)明，“獨(dú)立釋放”指如果存在至少兩種活性化合物，則一種化合物絕對量的改變不影響其他化合物的釋放譜，從而其他化合物的釋放譜不發(fā)生改變。就本發(fā)明劑型或配方而言，這些獨(dú)立釋放行為獨(dú)立于測定釋放的PH值或生產(chǎn)方法。pH獨(dú)立性特別適用于酸性范圍，即< 7的pH值。釋放譜或釋放行為定義為活性化合物從配方中的釋放隨時間的改變，所釋放的每種活性化合物的量以活性化合物總量的百分比提供。
[0196]可以通過已知的測試測定釋放譜。優(yōu)選地，通過USP籃法使用HPLC以pHl.2或PH6.5測定活性化合物從持續(xù)釋放配方中的釋放。
[0197]例如，這意味著含12mg羥考酮和4mg納洛酮的羥考酮/納洛酮組合所觀察到的羥考酮釋放譜沒有與具有包含12mg羥考酮和6mg納洛酮的相同配方的相應(yīng)制劑不同。
[0198]如果比較具有基本相同組成的制劑的釋放譜，則獨(dú)立釋放是有意義的?；鞠嗤M成的制劑的活性化合物的量不同，但就顯著影響釋放行為的組合物組分而言基本相同。
[0199]例如，如果比較的是上述制劑(第一種制劑包含12mg羥考酮和4mg納洛酮，第二種制劑包含12mg羥考酮和6mg納洛酮)，在其總重量相同的條件下，如果納洛酮量上的差異被配方中一般不影響釋 放行為的組分代替，那么兩種制劑都將對羥考酮和納洛酮提供相同的釋放譜。
[0200]本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，如果兩種劑型中活性化合物的差異量被配方中釋放行為所必需的物質(zhì)如乙基纖維素或脂肪醇代替，則釋放行為會出現(xiàn)差異。因此，所述劑型優(yōu)選提供獨(dú)立釋放，所述劑型活性化合物的量不同，但就顯著影響釋放行為的組分而言相同或至少高度近似(在比較總重量相同的配方的條件下)。
[0201]根據(jù)本發(fā)明，“不變的釋放行為”或“不變的釋放譜”定義如下:如果改變活性化合物的絕對量，則每個時間單位中釋放的每種活性化合物絕對量的百分比不顯著改變，并充分保持恒定。充分恒定的百分比指每個時間單位中釋放的百分比偏離平均值不高于20%，優(yōu)選不高于15%，特別優(yōu)選不高于10%?？梢杂舍尫抛V的六個測量結(jié)果計(jì)算平均值。當(dāng)然，每個時間單位中釋放的量必須滿足法律法規(guī)的要求。
[0202]例如，這意味著給定12mg羥考酮和4mg納洛酮的羥考酮/納洛酮組合，在前4個小時中釋放了 25%的羥考酮和20%的納洛酮。如果羥考酮/納洛酮組合含有24mg羥考酮和8mg納洛酮，則在前4個小時中仍然釋放25%的羥考酮和20%的納洛酮。在兩種情況下與平均值的偏差均不高于20% (在該實(shí)例中為25%羥考酮和20%納洛酮)。
[0203]如同獨(dú)立釋放行為中所指出的一樣，不變的釋放在比較基本相同組成的制劑時特別有意義。這些制劑在活性化合物的量上存在差異，但就制劑中影響釋放的組分而言組成相同或至少高度近似。活性化合物量的差異一般被不顯著影響制劑釋放行為的藥物惰性賦形劑的量代替。這些藥物惰性賦形劑可以為乳糖，它是藥物制劑中的典型填充劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，在活性化合物量的差異被已知顯著影響制劑釋放行為的物質(zhì)如乙基纖維素或脂肪醇代替的制劑中可能不提供不變的釋放。
[0204]根據(jù)本發(fā)明，“保存穩(wěn)定”或“保存穩(wěn)定性”指在標(biāo)準(zhǔn)條件下保存時(在室溫和通常濕度下保存至少兩年)，藥物配方中活性化合物的量與原始量之間的偏差不高于普通藥典的說明或指導(dǎo)中給出的值。根據(jù)本發(fā)明，保存穩(wěn)定性還指根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的制劑可以在標(biāo)準(zhǔn)條件(60%相對濕度，25°C)下保存，這是上市許可所必需的。
[0205]根據(jù)本發(fā)明，“保存穩(wěn)定”或“時間穩(wěn)定”還指在標(biāo)準(zhǔn)條件下保存后，活性化合物顯示與不保存而立即使用時相同的釋放譜。根據(jù)本發(fā)明，可以容許的釋放譜波動其特征為每個時間單位中釋放的量波動不高于平均值的20%，優(yōu)選不高于15%，特別優(yōu)選不高于10%。由釋放譜的六個測量結(jié)果計(jì)算平均值。
[0206]優(yōu)選通過USP槳法使用HPLC以pHl.2測定保存穩(wěn)定性。
[0207]根據(jù)本發(fā)明， “不可膨脹”或“基本不可膨脹”的分散基質(zhì)指基質(zhì)配方，其中活性化合物的釋放不受(或至少不到相關(guān)程度)基質(zhì)膨脹(特別是在患者身體相關(guān)靶位點(diǎn)的生理流體中)的影響。
[0208]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“基本不可膨脹”的分散基質(zhì)還指在水溶液中(特別是在患者身體相關(guān)靶位點(diǎn)的生理流體中)體積增加約300%、優(yōu)選約200%、更優(yōu)選約100%、約75%或約50 %、甚至更優(yōu)選約30%或約20%并最優(yōu)選約15%、約10 %、約5%或約I %的基質(zhì)。
[0209]根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的制劑可以口服、鼻腔、直腸給藥和/或通過吸入給藥用于疼痛治療。本發(fā)明未設(shè)想胃腸外給藥。特別優(yōu)選用于口服的配方。
[0210]在一個實(shí)施方案中，羥考酮和/或納洛酮以游離堿的形式存在于劑型中。
[0211]在作為替代的優(yōu)選實(shí)施方案中，羥考酮和/或納洛酮以藥學(xué)可接受鹽、衍生物等形式存在于劑型中。優(yōu)選的鹽尤其包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽(bitratrate)、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽等。
[0212]此外，優(yōu)選存在的激動劑過量于拮抗劑?；诮M合制劑中存在的拮抗劑單位劑量的量定義激動劑的過量。通常以激動劑與拮抗劑的重量比給出阿片樣物質(zhì)激動劑過量的程度。羥考酮或其藥物活性鹽與納洛酮或其藥物活性鹽的優(yōu)選重量比為25: 1、15: 1、10: 1、5: 1、4: 1、3: 1、2:1 和 1.5:1。
[0213]此外，優(yōu)選本發(fā)明的劑型每單位劑量包含1mg至150mg羥考酮或其藥物活性鹽、更優(yōu)選20mg至80mg輕考酮或其藥物活性鹽和/或Img至50mg納洛酮或其藥物活性鹽、更優(yōu)選5mg至20mg納洛酮或其藥物活性鹽。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型或制劑可包含5至50mg羥考酮或其藥物活性鹽、10至40mg羥考酮或其藥物活性鹽、15至30mg羥考酮或其藥物活性鹽或約20mg羥考酮或其藥物活性鹽。本發(fā)明的優(yōu)選劑型還可以包含I至40mg納洛酮或其藥物活性鹽、5至30mg納洛酮或其藥物活性鹽或每單位劑量10至20mg納洛酮或其藥物活性鹽。
[0214]可以優(yōu)選地使用基于基質(zhì)的延緩配方作為本發(fā)明的劑型或配方。特別優(yōu)選所述劑型基于基本不可膨脹的分散基質(zhì)。
[0215]優(yōu)選地，本發(fā)明劑型的基質(zhì)材料包括基于乙基纖維素的聚合物，乙基纖維素為特別優(yōu)選的聚合物。特別優(yōu)選的基質(zhì)包括以商標(biāo)Ethocel Standard45 Premium?或
Surelease?市售的聚合物。特別優(yōu)選使用乙基纖維素N45或Surelease? E-7-7050。[0216]特別優(yōu)選本發(fā)明的劑型包含乙基纖維素和至少一種脂肪醇作為顯著影響基質(zhì)釋放特征的基質(zhì)組分。乙基纖維素和所述至少一種脂肪醇的量可以顯著變化，從而可以獲得釋放譜不同的制劑。盡管本發(fā)明的制劑通常會同時包含上述兩種組分，但在一些情況下會優(yōu)選制劑僅包含乙基纖維素或脂肪醇作為釋放決定組分。
[0217]本發(fā)明的劑型還可包含填充劑和其他物質(zhì)，如造粒助劑、潤滑劑、染料、流動助劑和增塑劑。
[0218]乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解產(chǎn)物、微晶纖維素、cellatose、糖醇如山梨糖醇或甘露醇、多可溶性鈣鹽如磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣可用作填充劑。
[0219]聚維酮可用作造粒助劑。
[0220]優(yōu)選地，高分散二氧化硅(Aerosil? )、滑石、玉米淀粉、氧化鎂和硬脂酸鎂或硬脂酸鈣可用作流動助劑或潤滑劑。
[0221]優(yōu)選地，硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣可用作潤滑劑。也可優(yōu)選使用脂肪酸如硬脂酸或脂肪如水合蓖麻油。
[0222]聚乙二醇和脂肪醇如鯨蠟醇和/或硬脂醇和/或鯨蠟/硬脂醇也可用作影響延緩的其他物質(zhì)。
[0223]如果使用填料和其他物質(zhì)如染料和所述潤滑劑、流動助劑和增塑劑，則必須注意根據(jù)本發(fā)明僅使用這些組合以及基質(zhì)形成物質(zhì)和/或多種基質(zhì)形成物質(zhì)，這保證了活性化合物的體內(nèi)參數(shù)與本發(fā)明一致。
[0224]所有這些其他制劑組分均應(yīng)優(yōu)選以如下方式進(jìn)行選擇:釋放基質(zhì)接受基本在水中不可膨脹或在緩沖液中不可膨脹并且非侵蝕性的分散基質(zhì)的特性。
[0225]根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選所述劑型包含乙基纖維素如乙基纖維素N45或Sure丨ease? e-7-7050作為基質(zhì)構(gòu)建物質(zhì)、硬脂醇作為脂肪醇、硬脂酸鎂作為潤滑劑、乳糖作為填充劑、聚維酮作為造粒助劑。
[0226]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型含有對應(yīng)于20mg無水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及對應(yīng)于1mg無水鹽酸納洛酮的量的納洛酮。對于含有20mg鹽酸羥考酮和1mg鹽酸納洛酮的劑型，特別優(yōu)選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。在一些具體的實(shí)施方案中，這些劑型含有至少29mg硬脂醇或至少29.5mg硬脂醇,或者甚至至少30mg硬脂醇。本實(shí)施方案的劑型中乙基纖維素的優(yōu)選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素。
[0227]在其他實(shí)施方案中，所述劑型含有對應(yīng)于1mg無水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及對應(yīng)于5mg鹽酸納洛酮的量的納洛酮。在該實(shí)施方案中也優(yōu)選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。該實(shí)施方案的劑型中乙基纖維素和硬脂醇的優(yōu)選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素和/或至少20或至少25或至少27mg硬脂醇。
[0228]在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型含有對應(yīng)于40mg無水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及 對應(yīng)于20mg無水鹽酸納洛酮的量的納洛酮。同樣優(yōu)選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。在該實(shí)施方案中，所述劑型優(yōu)選含有至少22mg或至少24mg或至少26mg乙基纖維素和/或至少55mg或至少59mg或至少61mg硬脂醇。本實(shí)施方案劑型中乙基纖維素的優(yōu)選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素。
[0229]可以像所有普通劑型那樣生產(chǎn)本發(fā)明的劑型，所述普通劑型原則上適用于延緩配方并提供與本發(fā)明一致的活性化合物(即羥考酮和納洛酮)的體內(nèi)參數(shù)。特別合適的為片劑、多層片劑和膠囊劑?？梢允褂闷渌┯眯问饺珙w粒劑或粉劑，只要這些施用形式可以提供充分的延緩和與本發(fā)明一致的釋放行為。
[0230]藥物制劑還可包含膜包衣。但是，必須保證所述膜包衣不對活性化合物由基質(zhì)中釋放和活性化合物在基質(zhì)內(nèi)的保存穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。必要時，這些膜包衣可以是彩色的，或者可以包含活性化合物的初始劑量。該初始劑量的活性化合物將立即釋放，從而非常迅速地達(dá)到治療有效的血漿水平。
[0231]可以通過堆積(build-up)或破碎(break-down)造粒來生產(chǎn)本發(fā)明的藥物制劑或其預(yù)備階段。優(yōu)選的實(shí)施方案為通過噴霧造粒和其后的干燥顆粒來產(chǎn)生。另一優(yōu)選的實(shí)施方案為通過在滾筒或造粒盤中堆積造粒來生產(chǎn)顆粒。接著可以使用適當(dāng)?shù)钠渌镔|(zhì)和方法將顆粒壓成例如片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉用于藥物技術(shù)的造粒技術(shù)。
[0232]通過擠出技術(shù)生產(chǎn)本發(fā)明的藥物制劑或其預(yù)備階段是特別有利的。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，用同向或反向旋轉(zhuǎn)的包含兩個螺桿的擠出機(jī)通過熔融擠出來生產(chǎn)藥物制劑或其預(yù)備階段。另一優(yōu)選的實(shí)施方案為通過擠出方法進(jìn)行的生產(chǎn)，其中擠出機(jī)包含一個或多個螺桿。這些擠出機(jī)還可以包含捏合元件。
[0233]擠出也是藥物技術(shù)中一種成熟的生產(chǎn)方法，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，在擠出過程中可以改變多種參數(shù)如進(jìn)料速率、螺桿轉(zhuǎn)速、不同擠出機(jī)區(qū)域的加熱溫度(如果有的話)、含水量等，以產(chǎn)生具有所希望特征的產(chǎn)品。
[0234]上述參數(shù)將取決于所使用擠出機(jī)的具體類型。在擠出過程中，加熱區(qū)的溫度(本發(fā)明配方的組分在其中熔融)可為40至120°C之間，優(yōu)選50至100°C之間，更優(yōu)選50至90V之間，甚至更優(yōu)選50至85°C之間，最優(yōu)選65至80°C之間，特別是使用反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機(jī)(如Leistritz Microl8GGL或Leistritz Micro27GGL)時。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，不是每個加熱區(qū)都必須加熱。特別是在混合組分的進(jìn)料器之后，冷卻在約25°C可能是必要的。螺桿轉(zhuǎn)速可以在100至500轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)之間變化，優(yōu)選100至250rpm之間，更優(yōu)選100至200rpm之間，最優(yōu)選約150rpm，特別是在使用反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機(jī)(如Leistritz Microl8GGL)時?？梢匀缢柽x擇噴嘴的幾何形狀和直徑。普遍使用的擠出機(jī)的噴嘴直徑一般在I至1mm之間，優(yōu)選2至8mm之間，最優(yōu)選3至5mm之間?？梢杂糜谏a(chǎn)本發(fā)明制劑的擠出機(jī)的螺桿長度與直徑的比例一般為約40:1。
[0235]通常必須選擇加熱區(qū)的溫度，從而不出現(xiàn)可能破壞藥物活性化合物的溫度。應(yīng)選擇進(jìn)料速率和螺桿轉(zhuǎn)速，以使藥物活性化合物以持續(xù)、獨(dú)立和不變的方式從通過擠出生產(chǎn)的制劑中釋放，并且在基質(zhì)中保存穩(wěn)定。如果提高如進(jìn)料速率，可能必須相應(yīng)地提高螺桿轉(zhuǎn)速，以保證相同的延緩。
[0236]本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，所有上述參數(shù)均取決于具體的生產(chǎn)條件(擠出機(jī)類型、螺桿幾何形狀、組分?jǐn)?shù)等)，并必須進(jìn)行調(diào)適以使通過擠出生產(chǎn)的制劑提供與本發(fā)明一致的羥考酮體內(nèi)參數(shù)。
[0237]下文公開了展示本發(fā)明非常有利的實(shí)施方案的實(shí)施例。所述實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明可能的實(shí)施方案。
[0238]實(shí)施例
[0239]實(shí)施例1:疼痛患者中納洛酮-羥考酮比例的優(yōu)化
[0240]1.目的[0241]本研究的的主要目的是研究與單獨(dú)的羥考酮相比，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮組合是否會在患腫瘤和非腫瘤來源的重度慢性痛并需要輕瀉藥的患者中引起相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛和便秘的減少。另一目的是研究就腸功能改善、鎮(zhèn)痛效力和安全性而言，哪個羥考酮與納洛酮的劑量比是最有效并且最適合于進(jìn)一步開發(fā)的。第三個目的是比較治療組之間其他副作用的發(fā)生率。
[0242]在歐洲進(jìn)行的II期臨床研究中使用了用于評估腸功能的方法和該方法中使用的模擬標(biāo)度。
[0243]2.測試群、納入和棑除標(biāo)準(zhǔn)
[0244]對總計(jì)202名患者進(jìn)行隨機(jī)化，152名患者接受納洛酮和羥考酮；50名患者接受羥考酮和納洛酮安慰劑。意向性試驗(yàn)(Intent to Trial, ITT)群由196名(97，0% )患者組成。符合方案(Per Protocol, PP)群由99名(49% )患者組成。
[0245]根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究參與者。一般而言，本研究招入年齡> 18歲、患腫瘤和非腫瘤來源的重度慢性痛并需 要阿片樣物質(zhì)治療的男性或女性患者。WHO II或III鎮(zhèn)痛效力或可耐受性不足的患者和使用穩(wěn)定的羥考酮治療(40-80mg/天)的患者適合用于篩選。雙盲治療期中包括的患者進(jìn)行穩(wěn)定的羥考酮治療，并存在對定時攝入輕瀉藥的醫(yī)學(xué)需要。
[0246]根據(jù)以下納入標(biāo)準(zhǔn)選擇患者。
[0247]納入標(biāo)準(zhǔn)
[0248]-年齡≥18歲
[0249]-患腫瘤和非腫瘤來源的重度慢性痛，需要阿片樣物質(zhì)治療
[0250]-和/或WHOII或III鎮(zhèn)痛效力不足[0251 ]-和/或WHO II或III鎮(zhèn)痛可耐受性不足
[0252]-或當(dāng)前進(jìn)行穩(wěn)定的羥考酮治療(40_80mg/天)的患者
[0253]-能夠自愿參與并提供書面的知情同意
[0254]-能理解方案的需要并愿意且能夠完成它們
[0255]維持治療期(維持面)和滴定或?qū)胫邪ǖ幕颊邽?
[0256]-進(jìn)行40_80mg/天的穩(wěn)定的羥考酮治療，每周攝入救護(hù)藥物(羥考酮)不多于5次
[0257]-對于定時攝入輕灣藥以實(shí)現(xiàn)至少3次腸排空/周(bowelevaluat1n/week)存在醫(yī)學(xué)需要
[0258]排除標(biāo)準(zhǔn)
[0259]從研究中排除的的患者為:
[0260]-目前有酒精或藥物濫用
[0261]-目前有嚴(yán)重的心血管和呼吸系統(tǒng)疾病(如肺癌和轉(zhuǎn)移)
[0262]-目前有嚴(yán)重的肝和腎機(jī)能不全(轉(zhuǎn)氨酶在正常水平以上3倍)和/或肝/腎癌和/或轉(zhuǎn)移
[0263]-有麻痹性腸梗阻病史
[0264]-目前患急性胰腺炎
[0265]_有精神病病史[0266]-有帕金森病病史
[0267]-在疾病相關(guān)的提前退休過程中
[0268]-除羥考酮以外還接受其他阿片樣物質(zhì)治療
[0269]-已知對研究藥物之一具有超敏性
[0270]-在研究開始30天內(nèi)參與了其他臨床研究
[0271]-懷孕或哺乳期的女性
[0272]-有懷孕可能并且未對針對懷孕提供充分保護(hù)的女性
[0273]測試群的說明可得自圖3和4。
[0274]3.測試治療、劑暈和給藥模式
[0275]所施用的制劑
[0276]通過噴霧造粒制備劑量強(qiáng)度為20mg輕考酮、1mg輕考酮、5mg納洛酮和1mg納洛酮的片劑。通過使用一片1mg劑量強(qiáng)度的片劑和一片20mg劑量強(qiáng)度的片劑來施用30mg的羥考酮劑量強(qiáng)度。通過使用兩片20mg劑量強(qiáng)度的片劑來施用40mg的羥考酮劑量強(qiáng)度。
[0277]鹽酸羥考酮PR片劑1mg
[0278]鹽酸羥考酮PR片劑1mg為圓形雙面凸起白色膜包衣片，一面為0C，另一面為10。鹽酸羥考酮PR片劑1mg的組成如下所示:
[0279]鹽酸羥考酮PR片劑1mg的組成
[0280]
【權(quán)利要求】
1.羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療疼痛的藥物中的用途，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽存在于至少一種經(jīng)口持續(xù)釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天80mg至160mg的量施用，并且其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以重量比2:1存在于所述至少一種劑型中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸羥考酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸納洛酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的用途，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽存在于至少兩種經(jīng)口持續(xù)釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天80mg至160mg的量施用，并且其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以重量比2:1存在于所述至少兩種劑型中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽存在于至少兩種經(jīng)口持續(xù)釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天SOmg的量施用，并且其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以重量比2:1存在于所述至少兩種劑型中，使得每天施用40mg納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽存在 于至少兩種經(jīng)口持續(xù)釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天160mg的量施用，并且其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以重量比2:1存在于所述至少兩種劑型中，使得每天施用SOmg納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P29/00GK104027297SQ201410239260
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2006年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2005年2月28日
【發(fā)明者】彼得拉·萊恩德克, 米夏埃爾·霍普, 凱文·史密斯 申請人:歐洲凱爾特公司