專利名稱：用于降低羥考酮和其它組分中雜質(zhì)邁克爾受體水平的方法
用于降低羥考酮和其它組分中雜質(zhì)邁克爾受體水平的方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680049462. 6、發(fā)明名稱為“用于降低羥考酮和其它組分中雜質(zhì)邁克爾受體水平的方法”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，該母案申請(qǐng)是2006年11月22日提交的PCT申請(qǐng)PCT/US2006/045316進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
通常不希望在藥劑、食物或其它可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分中存在作為雜質(zhì)的邁克爾受體，因?yàn)檫~克爾受體可以與親核性細(xì)胞成分進(jìn)行細(xì)胞毒性反應(yīng)。尤其值得關(guān)心的是邁克爾受體與核酸親核體之間的潛在的基因毒性反應(yīng)(例如Chem. Res. Toxicol. 2004，17，827-838、Chem. Res. Toxicol. 1991，4，50-7、Environmental Health Perspectives 1990，88,99-106)o令人感興趣的是，動(dòng)物具有用于滅活內(nèi)化的或代謝產(chǎn)生的邁克爾受體的防御系 統(tǒng)。一種這樣的滅活系統(tǒng)涉及邁克爾受體與內(nèi)源性細(xì)胞親核體(還原型谷胱甘肽)的反應(yīng)，以形成谷胱甘肽加成物(見 Advances in Enzyme Regulation 1993, 33, 281-296 的論述)ο 最近的研究(Bioorg. Med. Chem. 1999，7，2849-2855 ；Chem. Commun. 2005，886-888)表明該反應(yīng)是可逆的。因此，邁克爾受體的基因毒性可能性和致癌可能性反映了邁克爾受體未能成功地與谷胱甘肽完全反應(yīng)或者反映了逆轉(zhuǎn)的硫醇加成反應(yīng)。從而，有必要將存在于藥物和其它意欲施用給生命有機(jī)體的產(chǎn)物中的邁克爾受體雜質(zhì)(或邁克爾受體前體)的量最小化。最近公開的名稱為“Process for preparing oxycodone hydrochloride havingless than 25 PPM 14_hydroxycodeinone，，的專利申請(qǐng)(20050222188A1)描述了從鎮(zhèn)痛組分羥考酮中去除邁克爾受體14-羥可待因酮的方法，所述方法涉及在酸性溶液中氫化含有雜質(zhì)14-羥可待因酮的羥考酮鹽酸鹽組分。盡管已經(jīng)存在如20050222188A1 (以及別處)所述的用于除去和檢測(cè)邁克爾受體雜質(zhì)的技術(shù)，繼續(xù)改進(jìn)仍將提高藥物和其它由生命有機(jī)體消耗的組分的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及所附權(quán)利要求中所述的方法。本發(fā)明涉及從藥物或其它含有可被生命有機(jī)體內(nèi)化成分的組分中或者從可與意欲由生命有機(jī)體內(nèi)化的成分相接觸的組分中除去邁克爾受體和/或其前體的方法，其中在足以除去邁克爾受體和硫醇-邁克爾加成物的條件下，利用含巰基化合物處理所述組分。當(dāng)下文提及方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解可使用本文所述的任何方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一系列方法。一種方法包括從組分中除去至少一種邁克爾受體，所述組分為下述組分之一或其任意組合可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分、可與生命有機(jī)體相接觸的組分、或可與適用于被生命有機(jī)體內(nèi)化的物質(zhì)相接觸的組分，所述方法包括在足以除去至少一種邁克爾受體和/或硫醇-邁克爾加成物的至少部分的條件下利用含巰基化合物處理所述組分，所述硫醇-邁克爾加成物可通過含巰基化合物與至少一種邁克爾受體的加成反應(yīng)形成。本發(fā)明的另一種方法包括從組分中除去至少一種邁克爾受體，所述組分為下述組分之一或其任意組合可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分、可與生命有機(jī)體相接觸的組分、或可與適用于被生命有機(jī)體內(nèi)化的物質(zhì)相接觸的組分，所述方法包括在足以與至少一種邁克爾受體反應(yīng)的條件下利用合適的可溶性含巰基化合物處理所述組分，并且從所述組分中除去所得硫醇-邁克爾加成物和未反應(yīng)的含巰基化合物，其中所述含巰基化合物根據(jù)其形成可從所述組分中除去的可溶性硫醇-邁克爾加成物的能力進(jìn)行選擇，所述硫醇-邁克爾加成物可從所述組分中除去，并且在需要時(shí)可以被定量以便確定所述組分中邁克爾受體的含量。在本發(fā)明的方法中，利用被固定到固體載體上的適當(dāng)硫醇處理所述組分。所述組分選自下述組分之一或其任意組合輕考酮、氫可酮、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、納洛酮、納曲酮或其可接受的鹽、相關(guān)生物堿或其可接受的鹽。本發(fā)明的方法包括生成產(chǎn)物，其中任何單一邁克爾受體或其鹽的量都不超過5ppm,或者不超過IOppm或25ppm?？芍苽溥@樣的產(chǎn)物中，其中任何單一硫醇-邁克爾加成物或其鹽的量都不超過25ppm。還可制備這樣的產(chǎn)物，其中含有羥考酮或其可接受的鹽，而14-羥可待因酮或其鹽的量小于25ppm、小于lOppm、小于5ppm、或小于lppm?？芍苽浜辛u考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，其中含有的14-羥可待因酮或其鹽的量小于lppm?？芍苽浜屑{曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，其中含有的7,8-脫氫納曲酮或其鹽的量小于25ppm、小于lOppm、小于5ppm、或小于lppm。本發(fā)明的方法還包括定量至少一種邁克爾受體，其中測(cè)量硫醇-邁克爾加成物的量并與組分的邁克爾受體含量相關(guān)聯(lián)，其中任何一種邁克爾受體雜質(zhì)的量的定量極限是IOppm或更小，或其中任何一種邁克爾受體雜質(zhì)的量的定量極限在O. 001至IOppm的范圍內(nèi)。本發(fā)明的方法還包括定量下述組分之一或其任意組合中邁克爾受體的含量，羥考酮、氫可酮、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、納洛酮、納曲酮或其可接受的鹽，相關(guān)生物堿或其可接 受的鹽；其中測(cè)量硫醇-邁克爾加成物的量并將之與所述組分的邁克爾受體含量相關(guān)聯(lián)，并且其中任何一種邁克爾受體雜質(zhì)的量的定量極限是IOppm或更小，或Ippm或更小，或在O. 001至IOppm的范圍內(nèi)。本發(fā)明的方法還包括定量羥考酮或其可接受鹽的14-羥可待因酮含量，其中14-羥可待因酮的硫醇-邁克爾加成物之量被測(cè)量并與組分的14-羥可待因酮含量相關(guān)聯(lián)，并且其中14-羥可待因酮雜質(zhì)水平的定量極限是IOppm或更小，或Ippm或更小，或在O. 001至IOppm的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的方法中，所述感興趣組分可以是水中溶解度隨pH增加而降低的有機(jī)堿；并且其中在適當(dāng)PH值的水溶液中利用適當(dāng)?shù)暮瑤€基化合物處理所述感興趣組分以便(與雜質(zhì)邁克爾受體)形成可溶性硫醇-邁克爾加成物；并且其中隨后通過提高PH到適當(dāng)值使所述感興趣組分從可溶性硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物的溶液中沉淀，由此從所述硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物中分離所述感興趣的有機(jī)堿。在本發(fā)明的方法中，所述感興趣組分可以是水中溶解度隨pH降低而降低的有機(jī)酸；并且其中在適當(dāng)PH值的水溶液中，利用適當(dāng)?shù)暮瑤€基化合物處理所述感興趣組分以便(與雜質(zhì)邁克爾受體)形成可溶性硫醇-邁克爾加成物；并且其中通過隨后降低PH到適當(dāng)值使所述組分從可溶性硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物的溶液中沉淀，由此從所述硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物中分離所述感興趣的有機(jī)酸。在本發(fā)明的方法中，可通過利用水和/或其它溶劑的選擇性沉淀和/或萃取、和/或通過選擇性吸附到介質(zhì)上而將所述感興趣組分從硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物中分離，所述介質(zhì)例如為但不限于離子交換樹脂和/或其它固體載體，其中所含有固定化配體金屬離子和/或固定化馬來酰亞胺和/或固定化活性二硫化物和/或固定化抗體和/或固定化酶。本發(fā)明的另一種方法包括從組分中除去至少一種邁克爾受體和/或至少一種邁克爾受體水合物，所述組分為下述組分之一或其任意組合可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分、可與生命有機(jī)體相接觸的組分、或可與適用于被生命有機(jī)體內(nèi)化的物質(zhì)相接觸的組分，所述方法包括在通過將至少一種邁克爾受體水合物轉(zhuǎn)化成邁克爾受體而足以除去所述至少一種邁克爾受體水合物的條件下，利用酸催化劑處理所述組分；然后在足以從所述組分中除去未反應(yīng)含巰基化合物、至少一種最初存在于所述組分中的邁克爾受體、和由所述至少一 種邁克爾水合物形成的邁克爾受體的條件下，利用適當(dāng)?shù)目扇苄院瑤€基化合物處理所述組分；并且其中所述含巰基化合物根據(jù)其形成可溶性硫醇-邁克爾加成物的能力進(jìn)行選擇，所述可溶性硫醇-邁克爾加成物可以從所述組分中除去并且在需要時(shí)可以被定量以便確定所述組分中邁克爾受體水合物含量和邁克爾受體含量。在本發(fā)明的此方法或其它方法中，所述方法可包括制備含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8-羥基羥考酮(hydroxyoxycodone)或其鹽的量小于lOOppm、或小于lOppm、或小于5ppm。在本發(fā)明的此方法或其它方法中，所述方法可包括制備含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8-輕基納曲酮(hydroxynaltrexone)或其鹽的量小于lOOppm、或小于lOppm、或小于5ppm0本發(fā)明還提供一系列產(chǎn)物，所述產(chǎn)物可根據(jù)本文所述方法進(jìn)行制備、或者可以是基本上相似于或等同于可通過本發(fā)明方法制備的產(chǎn)物的那些產(chǎn)物。任何本文所述的產(chǎn)物或可由本文所述方法產(chǎn)生的產(chǎn)物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


提供以下附圖進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，在附圖中圖I是表明實(shí)施例IB中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-(羥考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)重量與被分析羥考酮重量的比值(ppm)。圖2是表明實(shí)施例5中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-(羥考酮-8-硫烷基)_乙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)重量與被分析羥考酮重量的比值(ppm)。圖3是表明實(shí)施例8中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-(羥考酮-8-硫烷基)_乙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)重量與被分析羥考酮重量的比值(ppm)。圖4是表明實(shí)施例11中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-(羥考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量和被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。圖5是表明實(shí)施例13中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-(羥考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量與被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。
圖6是表明實(shí)施例15中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-(羥考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量與被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。圖7是表明實(shí)施例13中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-(羥考酮-8-硫烷基)-乙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量和被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。圖8是表明實(shí)施例13中輕考酮的14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物2-硝基-5-(羥考酮-8-硫烷基)-苯甲酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量和被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。圖9是表明羥考酮鹽酸鹽組分中14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表示的是相對(duì)于硫醇-邁克爾加成物5-(羥考酮-8-硫烷基)-2-硝基-苯甲酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量和被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。圖10是表明羥考酮鹽酸鹽加工產(chǎn)品中14-HC含量測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表示的是歸屬于硫醇_邁克爾加成物2- (R) - (5- 二甲基氨基_萘-I-硫燒基氨基)-3-(輕考酮-8-硫燒基)_丙酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(發(fā)射單位(EU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量和被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。圖11是表明實(shí)施例25中產(chǎn)品的8-羥基羥考酮和14-HC總量的測(cè)定的圖；縱坐標(biāo)表不的是相對(duì)于硫醇_邁克爾加成物5_(輕考酮-8-硫燒基)-2_硝基-苯甲酸(14-HCA)的峰得到的面積與被分析羥考酮(Oxy)的重量之間的比值(面積單位(AU)/mg)。橫坐標(biāo)表示的是尖峰14-羥可待因酮(14-HC)的重量和被分析羥考酮的重量之間的比值(ppm)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及從含有可被生命有機(jī)體內(nèi)化的成分的藥物或其它組分中或者從含有可能與意欲被生命有機(jī)體內(nèi)化的成分相接觸的組分中除去邁克爾受體和其前體的方法，其中在足以除去邁克爾受體和硫醇-邁克爾加成物的條件下利用含巰基化合物處理所述組分。當(dāng)下文提及方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解可適用于本文所述的任何方法。本文所用的定義“邁克爾受體”意指α，β -不飽和親電體，例如但不限于α，β -不飽和羰基衍生物或α，β -不飽和腈。應(yīng)當(dāng)理解在定義邁克爾受體的情景中“親電體”意指能接受電子對(duì)；“ α，β-不飽和親電體”意指一類化合物，其中包括但不限于α，不飽和羰基衍生物、α，不飽和腈、α，β_不飽和砜、或被強(qiáng)吸電子基團(tuán)例如但不限于硝基取代的其它乙烯基衍生物；“ α，β -不飽和羰基衍生物”意指一類化合物，其中包括但不限于α，β -不飽和酮、醌或其衍生物、α，β-不飽和醛、α，不飽和羧酸衍生物，例如但不限于酯、酰胺、取代酰胺或馬來酰亞胺或其衍生物。 除了如在術(shù)語(yǔ)“硫醇官能化”的語(yǔ)境中表示硫醇部分或硫醇基團(tuán)以外，“硫醇”或“含巰基化合物”意指含巰基的化合物。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員知道“硫醇”是含硫化合物，一般指含硫有機(jī)化合物。“硫醇-邁克爾加成物”意指含巰基化合物與邁克爾受體的加成反應(yīng)形成的硫醚或硫醚混合物?！皫€基-硫醇-邁克爾加成物”意指當(dāng)邁克爾受體與過量二硫醇或多硫醇(含有至少兩個(gè)巰基的化合物)反應(yīng)時(shí)形成的巰基-硫醚或巰基-硫醚混合物。在本發(fā)明的情景中，“邁克爾受體前體”意指在與其可能存在的環(huán)境一致的條件下可轉(zhuǎn)化為邁克爾受體的任何物質(zhì)(包括硫醇-邁克爾加成物或邁克爾受體水合物)。例如，在藥劑或其它治療劑的情景中，無論在施用給對(duì)象之前或之后，在藥物組分或治療組分的合成、形成、儲(chǔ)存和/或使用期間，邁克爾受體前體是在藥物組分或治療組分可以存在的條件下可轉(zhuǎn)化為邁克爾受體的物質(zhì)。邁克爾受體水合物是邁克爾受體前體的一個(gè)實(shí)例?！斑~克爾受體水合物”意指將水與α，β -不飽和親電體例如但不限于β -羥基酮的加成產(chǎn)物?！凹庸そM分”或“加工產(chǎn)物”意指已經(jīng)過本發(fā)明方法處理的組分?！癏PLC”意指高效液相色譜?！癙PM”或“ppm”意指每百萬重量份中的份數(shù)。“允許速率”意指與制備有定價(jià)競(jìng)爭(zhēng)力的加工產(chǎn)品所需制造周期一致的速率?！斑m當(dāng)?shù)牧虼肌被颉斑m用于除去邁克爾受體和/或前體的硫醇”意指能有效除去邁克爾受體和硫醇-邁克爾加成物以便能制備有定價(jià)競(jìng)爭(zhēng)力的加工產(chǎn)物的含巰基化合物。本文描述了選擇適當(dāng)含巰基化合物的考慮因素和方法。本文所用的“除去”或“去除”意指減少至少一種邁克爾受體和/或相應(yīng)的硫醇-邁克爾加成物的量和/或含巰基化合物的量，或所述量的減少。在一組實(shí)施方案中，此類物質(zhì)被除去至原來的五分之一、十分之一、二十分之一、四十分之一、六十分之一、百分之一、五百分之一或更少。在另一組實(shí)施方案中，除去包括從組分中以足以檢測(cè)到此類物質(zhì)的存在、濃度和/或量的量除去此類物質(zhì)。當(dāng)涉及操作時(shí)，本文所用的“分離”包括將一種或多種組分分成兩個(gè)或更多個(gè)部分，其中某些成分在一個(gè)部分中富集而另一些成分在另外的部分中富集，包括從至少一個(gè)部分中基本上完全清除某些成分的情形。例如，當(dāng)各成分在兩相(例如，兩種不混溶的液體，或固體沉淀和液相)中分配時(shí)，一種或多種成分的含量在一相中富集而在另一相中被清除。應(yīng)當(dāng)理解，被富集在一相中的組分仍可以存在于其它相中，雖然水平更低。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，“可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分”包括但不限于食物、藥品等。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，“可與適用于被生命有機(jī)體內(nèi)化的物質(zhì)相接觸的組分”包括但不限于藥物遞送裝置、食物包裝、以及其它通過此類物質(zhì)的制備、儲(chǔ)存或使用而常規(guī)地或可能常規(guī)地與被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分相接觸的組分和/或物質(zhì)?！翱膳c核酸反應(yīng)的邁克爾受體(或親電體)”包括能不利地與核酸相互作用的物質(zhì)種類，例如可參與與核酸親核體的潛在地有基因毒性的反應(yīng)的物質(zhì)種類。邁克爾受體與有機(jī)硫醇反應(yīng)形成硫醇-邁克爾加成物是大量文獻(xiàn)證明的反應(yīng) (Chem. Commun. 2005,669-671以及其中引用的文獻(xiàn))。已顯示該反應(yīng)在水和有機(jī)溶劑中進(jìn)行。酸性催化劑和堿性催化劑都已被用于促進(jìn)硫醇-邁克爾加成物的形成和將副反應(yīng)最小化。文獻(xiàn)證明硫醇-邁克爾加成物的形成具有可逆性(Bioorg. Med. Chem. 1999, 7,2849-2855 ；Chem. Commun. 2005，886-888)，提示利用硫醇試劑除去組分中邁克爾受體以制備其中所述邁克爾受體水平降至二十分之一或更低的產(chǎn)物是令人懷疑的。然而，本發(fā)明(包括所附實(shí)施例和權(quán)利要求)的教導(dǎo)顯示如何在一些實(shí)施方案中將邁克爾受體水平降低20倍以制備邁克爾受體水平低于IOppm或本文所述其它水平的加工產(chǎn)物；此外，本發(fā)明(包括所附實(shí)施例和權(quán)利要求)的教導(dǎo)還顯示如何在IOppm或更低水平或在本文所述其它水平的定量極限下定量邁克爾受體水平。公開的文獻(xiàn)(Bioorg.Med. Chem. 19997,2849-2855 ；Chem. Commun. 2005，886-888)表明在水溶液中，隨著pH升高，由于硫醇鹽陰離子的形成增加，硫醇與邁克爾受體的加成反應(yīng)速度增加。因此，在本發(fā)明觀測(cè)到的形成硫醇-邁克爾加成物(TM)的假一級(jí)速率常數(shù)&應(yīng)當(dāng)隨總硫醇濃度([T]t= [TH]+ [T_])、邁克爾受體濃度[M]、以及氫離子濃度[H+]而變化，符合以下方程式kE = ks_ [T] t/(l+ [H.] /KSH)其中ks_是硫醇鹽陰離子(T_)與邁克爾受體(M)反應(yīng)的速率常數(shù)，Ksh是硫醇(TH)的酸解離常數(shù)。根據(jù)微觀可逆性定律，硫醇-邁克爾加成物中硫醇鹽陰離子的消除速率取決于以負(fù)碳離子存在的硫醇-邁克爾加成物的份數(shù)。因此，可通過下述三步反應(yīng)路徑描述總反應(yīng)的進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種從組分中除去至少ー種邁克爾受體的方法，所述組分為下述組分之一或其任意組合可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分、可與生命有機(jī)體相接觸的組分、或可與適于被生命有機(jī)體內(nèi)化的物質(zhì)相接觸的組分，所述方法包括在足以除去至少ー種邁克爾受體和/或硫醇-邁克爾加成物的至少部分的條件下利用含巰基化合物處理所述組分，所述硫醇-邁克爾加成物可通過含巰基化合物與至少ー種邁克爾受體的加成反應(yīng)形成。
2.一種從組分中除去至少ー種邁克爾受體的方法，所述組分為下述組分之一或其任意組合可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分、可與生命有機(jī)體相接觸的組分、或可與適于被生命有機(jī)體內(nèi)化的物質(zhì)相接觸的組分，所述方法包括在足以與至少ー種邁克爾受體反應(yīng)的條件下利用合適的可溶性含巰基化合物處理所述組分，并且從所述組分中除去所得硫醇-邁克爾加成物和未反應(yīng)的含巰基化合物，其中所述含巰基化合物根據(jù)其形成可從所述組分中除去的可溶性硫醇-邁克爾加成物的能力進(jìn)行選擇，所述硫醇-邁克爾加成物可從所述組分中除去，并且在需要時(shí)可以被定量以便確定所述組分中邁克爾受體的含量。
3.權(quán)利要求I的方法，其中利用被固定到固體載體上的適當(dāng)硫醇處理所述組分。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述組分選自下述組分之一或其任意組合羥考酮、氫可酮、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、納洛酮、納曲酮或其可接受的鹽、相關(guān)生物堿或其可接受的鹽。
5.權(quán)利要求I的方法，包括生成產(chǎn)物，其中任何單ー邁克爾受體或其鹽的量都不超過25ppm。
6.權(quán)利要求I的方法，包括生成產(chǎn)物，其中任何單ー邁克爾受體或其鹽的量都不超過IOppm0
7.權(quán)利要求I的方法，包括生成產(chǎn)物，其中任何單ー邁克爾受體或其鹽的量都不超過5ppm0
8.權(quán)利要求I的方法，包括生成產(chǎn)物，其中任何單ー硫醇-邁克爾加成物或其鹽的量都不超過25ppm。
9.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的14-羥可待因酮或其鹽的量小于25ppm。
10.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的14-羥可待因酮或其鹽的量小于lOppm。
11.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的14-羥可待因酮或其鹽的量小于5ppm。
12.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的14-羥可待因酮或其鹽的量小于lppm。
13.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的7，8-脫氫納曲酮或其鹽的量小于25ppm。
14.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的7，8-脫氫納曲酮或其鹽的量小于lOppm。
15.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有7，8-脫氫納曲酮或其鹽的量小于5ppm。
16.權(quán)利要求I的方法，包括生成含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的7，8_脫氫納曲酮或其鹽的量小于lppm。
17.權(quán)利要求2的方法，包括定量至少ー種邁克爾受體，其中測(cè)量硫醇-邁克爾加成物的量并與所述組分的邁克爾受體含量相關(guān)聯(lián)，并且其中任何一種邁克爾受體雜質(zhì)的量的定量極限是IOppm或更小。
18.權(quán)利要求2的方法，包括定量邁克爾受體，其中硫醇-邁克爾加成物的量被測(cè)量并與組分的邁克爾受體含量相關(guān)聯(lián)，并且其中任何一種邁克爾受體雜質(zhì)的量的定量極限在0. 001至IOppm的范圍內(nèi)。
19.權(quán)利要求2的方法，包括定量組分中邁克爾受體的含量，所述組分為下述組分之一或其任意組合羥考酮、氫可酮、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、納洛酮、納曲酮或其可接受的鹽、或者相關(guān)生物堿或其可接受的鹽，其中硫醇-邁克爾加成物的量被測(cè)量并與組分的邁克爾受體含量相關(guān)聯(lián)，并且其中任何一種邁克爾受體雜質(zhì)的量的定量極限是IOppm或更小。
20.權(quán)利要求2的方法，包括定量組分中邁克爾受體的含量，所述組分為下述組分之一或其任意組合羥考酮、氫可酮、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、納洛酮、納曲酮或其可接受的鹽、或者相關(guān)生物堿或其可接受的鹽，其中硫醇-邁克爾加成物的量被測(cè)量并與組分的邁克爾受體含量相關(guān)聯(lián)，并且其中任何一種邁克爾受體雜質(zhì)的量的定量極限是Ippm或更小。
21.權(quán)利要求2的方法，包括定量組分中邁克爾受體的含量，所述組分為下述組分之一或其任意組合羥考酮、氫可酮、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、納洛酮、納曲酮或其可接受的鹽、相關(guān)生物堿或其可接受的鹽，其中硫醇-邁克爾加成物的量被測(cè)量并與組分的邁克爾受體含量相關(guān)聯(lián)，并且其中任何ー種邁克爾受體雜質(zhì)水平的定量極限在0. 001至IOppm的范圍內(nèi)。
22.權(quán)利要求2的方法，包括定量羥考酮或其可接受鹽的14-羥可待因酮含量，其中測(cè)量14-羥可待因酮的硫醇-邁克爾加成物的量并與組分的14-羥可待因酮含量相關(guān)聯(lián)，并且其中14-羥可待因酮雜質(zhì)水平的定量極限是IOppm或更小。
23.權(quán)利要求2的方法，包括定量羥考酮或其可接受鹽的14-羥可待因酮含量，其中測(cè)量14-羥可待因酮的硫醇-邁克爾加成物的量并與組分的14-羥可待因酮含量相關(guān)聯(lián)，并且其中14-羥可待因酮雜質(zhì)水平的定量極限小于lppm。
24.權(quán)利要求2的方法，包括定量羥考酮或其可接受鹽的14-羥可待因酮含量，其中測(cè)量14-羥可待因酮的硫醇-邁克爾加成物的量并且與組分的14-羥可待因酮含量相關(guān)聯(lián)，并且其中14-羥可待因酮雜質(zhì)水平的定量極限在0. 001至IOppm的范圍內(nèi)。
25.權(quán)利要求2的方法，其中所述組分是有機(jī)堿，其水中溶解度隨pH增加而降低；并且其中在適當(dāng)PH值的水溶液中利用適當(dāng)?shù)暮瑤€基化合物處理所述組分以便(與雜質(zhì)邁克爾受體)形成可溶性硫醇-邁克爾加成物；并且其中隨后通過提高PH到適當(dāng)值使所述組分在可溶性硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物的溶液中沉淀，由此從所述硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物中分離所述有機(jī)堿。
26.權(quán)利要求2的方法，其中所述組分是有機(jī)酸，其水中溶解度隨pH降低而降低；并且其中在適當(dāng)PH值的水溶液中利用適當(dāng)?shù)暮瑤€基化合物處理所述組分以便(與雜質(zhì)邁克爾受體)形成可溶性硫醇-邁克爾加成物；并且其中隨后通過降低PH到適當(dāng)值使所述組分在可溶性硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物的溶液中沉淀，由此從所述硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物中分離所述有機(jī)酸。
27.權(quán)利要求2的方法，其中通過利用水和/或其它溶劑的選擇性沉淀和/或萃取、和/或通過選擇性吸附到介質(zhì)上將所述組分從硫醇-邁克爾加成物和過量含巰基化合物中分離，所述介質(zhì)例如為但不限于離子交換樹脂和/或其它固體載體，所述固體載體含有固定化配體金屬離子和/或固定化馬來酰亞胺和/或固定化活性ニ硫化物和/或固定化抗體和/或固定化酶。
28.一種從組分中除去至少ー種邁克爾受體和/或至少ー種邁克爾受體水合物的方法，所述組分為下述組分之一或其任意組合可被生命有機(jī)體內(nèi)化的組分、可與生命有機(jī)體相接觸的組分、或可與適于被生命有機(jī)體內(nèi)化的物質(zhì)相接觸的組分，所述方法包括在通過將至少一種邁克爾受體水合物轉(zhuǎn)化成邁克爾受體而足以除去所述至少一種邁克爾受體水合物的條件下，利用酸性催化劑處理所述組分；然后在足以從所述組分中除去未反應(yīng)的含巰基化合物、所述至少ー種最初存在于所述組分中的邁克爾受體、和由所述至少一種邁克爾水合物形成的邁克爾受體的條件下，利用適當(dāng)?shù)目扇苄院瑤€基化合物處理所述組分；其中所述含巰基化合物根據(jù)其形成可溶性硫醇-邁克爾加成物的能力進(jìn)行選擇，所述可溶性硫醇-邁克爾加成物可以從所述組分中除去并且在需要時(shí)可以被定量以便確定所述組分中邁克爾受體水合物的含量和邁克爾受體的含量。
29.權(quán)利要求28的方法，包括生成含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8_羥基羥考酮或其鹽的量小于lOOppm。
30.權(quán)利要求28的方法，包括生成含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8_羥基羥考酮或其鹽的量小于lOppm。
31.權(quán)利要求28的方法，包括生成含有羥考酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8-羥基羥考酮或其鹽的量小于5ppm。
32.權(quán)利要求28的方法，包括生成含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8_羥基納曲酮或其鹽的量小于lOOppm。
33.權(quán)利要求28的方法，包括生成含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8_羥基納曲酮或其鹽的量小于lOppm。
34.權(quán)利要求28的方法，包括制備含有納曲酮或其可接受鹽的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物含有的8-羥基納曲酮或其鹽的量小于5ppm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于降低羥考酮和其它組分中雜質(zhì)邁克爾受體水平的方法。本發(fā)明涉及從某些組分中除去邁克爾受體的方法，其中在足以除去邁克爾受體和所得硫醇-邁克爾加成物的條件下利用含巰基化合物處理所述組分。本發(fā)明的某些實(shí)施方案能夠定量和/或除去邁克爾受體和/或邁克爾受體前體。
文檔編號(hào)C07D489/08GK102816167SQ20121014228
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2006年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日
發(fā)明者朱爾斯·A·謝弗, 弗拉迪斯拉夫·V·捷利亞特尼科夫, 汪浩 申請(qǐng)人:控制化學(xué)品公司