專利名稱：：單和二取代的羥考酮化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化合物，包含與羥考酮連接的化學(xué)部分的組合物及其使用方法。這些發(fā)明提供了各種有益作用。某些發(fā)明使得導(dǎo)致羥考酮超劑量或濫用的可能性實質(zhì)性降低。例如，某些發(fā)明在以典型劑量范圍遞送時提供了與母體羥考酮類似的治療活性，然而，當(dāng)以較高劑量遞送時，與以未共軛形式遞送的羥考酮相比，由于羥考酮有限的生物利用度，超劑量的可能性得到降低?；蛘呋虼送?，可以設(shè)計前體藥物以便根據(jù)其在慢性與急性痛中的用途而提供快速或緩慢釋放?；蛘?，本發(fā)明的化合物和組合物可以減少與服用羥考酮相關(guān)的副作用。背景與處方和非處方藥相關(guān)的偶然和有意超劑量是"個嚴重性的健康問題，結(jié)果是每年發(fā)生數(shù)以千計的死亡性事件。藥物超劑量是一個顯著和正在發(fā)展中的問題。這種情況當(dāng)兒童在不理解后果吞月艮了藥丸時偶然發(fā)生或作為自殺企圖的情況下故意發(fā)生。此外，因在違禁藥品使用者中異常強效批的市售藥品的偶然超劑量是十分常見的。急診科從1994年到2000年才艮告的藥物事件的數(shù)量顯著上升。它們包括:苯丙胺類(從10,118升至18,555，達83.4%)，抗驚厥藥，包括卡馬西平(從9，358升至14,642，達56.5%),肌肉松弛藥，包括卡立普多(從12,223升至19,001，達55.5%)，精神治療藥，包括SSRI抗抑郁藥、三環(huán)抗抑郁劑和其它抗抑郁藥(從190,467升至220,289,達15.7%),抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥和安眠藥，包括苯二氮雜萆類(從74,637升至103,972，達27.7%)和麻醉鎮(zhèn)痛藥，包括可待因、氬可酮、美沙酮、羥考酮、右丙氧芬和其它(從44，518升至99,317，達123.1%)。其他人已經(jīng)通過各種制劑尋求預(yù)防超劑量的潛在有害作用。例如，已經(jīng)將阿片樣物質(zhì)與拮抗劑，特別是為抵抗阿片樣物質(zhì)設(shè)計的制劑組合，只要該制劑在口服施用或通過腸胃外施用時不受到破壞。已經(jīng)將延長釋放的Concerta(哌甲酯)配制成糊劑以防止通過嗅吸或注射施用。已經(jīng)給組合物涂敷了一定量的催吐藥，只要按照需要適度施用，就不會發(fā)生嘔吐，然而，如果消耗過量，那么就會誘發(fā)嘔吐，由此預(yù)防超劑量。這些方法以及常規(guī)的控釋制劑經(jīng)常無效并且械規(guī)避。阿片樣物質(zhì)羥考酮為復(fù)方羥可酮、鹽酸羥考酮和對乙酰氨基酚片劑、Roxicet和鹽酸羥考酮和對乙酰M酚膠嚢劑的組分。它是衍生自蒂巴因的半合成麻醉性鎮(zhèn)痛藥。在口服制劑中通常聯(lián)用阿司匹林、非那西丁和咖啡因。典型成人劑量是作為鹽酸鹽或?qū)Ρ蕉猁}的每6小時2.5-5mg。盡管它一般用于緩解中度到中度嚴重性疼痛，但是它還可能產(chǎn)生嗎啡類的藥物依賴性。治療血漿濃度為10-100ng/mL并且毒性血漿濃度大于200ng/mL。因此，需要改進的方法來制備藥學(xué)上有效的羥考酮化合物，使用它們的組合物和方法，其中超劑量和/或耐受性的可能性降低以便使用，而仍然可以對各種類型的疼痛提供必需的止痛作用。優(yōu)選在通過非口服給藥的途徑遞送時，防止或?qū)嵸|(zhì)上減少和/或延緩吸收組分入腦。附圖簡述圖l描繪了羥考酮的編號方案。圖2描繪了在6位上共軛的羥考酮。圖3描繪了在6和14位上共輒的羥考酮。20圖4描繪了在14位上共輒的羥考酮。圖5描繪了二取代的肽羥考酮化合物的口服生物利用度。圖6描繪了單取代的肽羥考酮化合物的口服生物利用度。圖7描繪了非天然單一氨基酸羥考酮化合物的口服生物利用度。圖8描繪了二取代的肽羥考酮化合物的鼻內(nèi)生物利用度。圖9描繪了二取代的肽羥考酮化合物的鼻內(nèi)生物利用度。圖IO描繪了二取代的肽羥考酮化合物的鼻內(nèi)生物利用度。圖ll描繪了二取代的肽羥考酮化合物的靜脈內(nèi)生物利用度。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過共價修飾改變羥考酮的藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性。化學(xué)部分與羥考酮共價結(jié)合可以改變下列情況中的一種或多種羥考酮的吸收速率、吸收程度、代謝、分布和消除(ADME藥代動力學(xué)特性)。照此，可以設(shè)計這些特征中的一種或多種的改變以便根據(jù)用于慢性疼痛與急性疼痛的不同提供快速或延緩的釋放。另外，改變這些特征中的一種或多種可以降低與服用羥考酮相關(guān)的副作用。本發(fā)明的一個方面包括羥考酮共軛物，在以正常治療劑量施用時，羥考酮的生物利用度(時間與濃度曲線下的面積；AUC)提供了藥學(xué)上有效量的羥考酮。然而，在該劑量增加時，共價修飾的羥考酮與母體羥考酮相比的生物利用度開始下降，特別是就口服劑型而言。在藥理學(xué)劑量之上時，羥考酮共軛物的生物利用度基本上比母體羥考酮降低。在服用高于指定處方劑量的羥考酮共軛物的劑量時，在較高劑量下生物利用度的相對降低減少或減輕了欣快感。由此減少了濫用的可能性，無論是非故意的，還是有意識尋求的。本發(fā)明提供了羥考酮前體藥物，包括與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮。羥考酮前體藥物作為共軛物的特征還在于它們具有共價結(jié)合。它們的特征還在于為有條件的生物可逆衍生物("CBDs")。在一個實施方案中，羥考酮前體藥物(本文所述式之一的化合物)可以表現(xiàn)出如下一種或多種超過游離羥考酮的優(yōu)點。羥考酮前體藥物在以高于治療劑量，例如高于處方劑量施用時因表現(xiàn)出降低的藥理活性而可以防止超劑量。在以治療劑量施用羥考酮前體藥物時，羥考酮前體藥物可以保持與通過施用未結(jié)合羥考酮獲得的類似的藥理活性。此外，羥考酮前體藥物可以通過在不法藥劑人員嘗試發(fā)放羥考酮的可能使用的條件下表現(xiàn)出穩(wěn)定性而防止濫用。羥考酮前體藥物可以通過在經(jīng)腸胃外途徑施用時表現(xiàn)出降低的生物利用度而防止濫用，所述的腸胃外途徑特別是通常在不法使用中應(yīng)用的靜脈內(nèi)("迅速插入")，鼻內(nèi)("嗅吸")和/或吸入("抽吸")途徑。因此，羥考酮前體藥物可以降低與羥考酮濫用相關(guān)的欣快作用。因此，當(dāng)以與制造商說明書不一致的方式使用羥考酮前體藥物，例如以高于治療劑量或通過非口服施用途徑消費羥考酮前體藥物時，羥考酮前體藥物可以預(yù)防和/或減少濫用和/或超劑量的可能性。優(yōu)選羥考酮前體藥物在以高于治療劑量施用時提供不增加高于羥考酮毒性水平的血清釋放曲線。羥考酮前體藥物可以展示出比游離羥考酮降低的羥考酮吸收速率和/或增加的清除速率。羥考酮前體藥物還可以展示出穩(wěn)態(tài)血清^^;故曲線。優(yōu)選羥考酮前體藥物提供了生物利用度，而防止了C則x尖峰出現(xiàn)或升高的血清濃度。羥考酮可以結(jié)合一種或多種化學(xué)部分，命名為X和Z?；瘜W(xué)部分可以為與未結(jié)合(游離)羥考酮相比與化學(xué)部分結(jié)合降低羥考酮藥理活性的任意部分。結(jié)合的化學(xué)部分可以為天然存在的或合成的。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式IA或IB的羥考酮前體藥物0-Xn-Zm(IA)O畫Zm-Xn(IB)其中O為羥考酮；X各自獨立為化學(xué)部分；Z各自獨立為作為輔劑起作用并且不同于至少一個X的化學(xué)部分；n從l增至50，優(yōu)選1-10;且m從0增至50，優(yōu)選O。22當(dāng)m為0時，羥考酮前體藥物為式(II)的化合物OXn(II)其中x各自獨立為化學(xué)部分。式(II)還可以書寫為指定通過物理方式與羥考酮結(jié)合的化學(xué)部分O-X廣(X)"(III)其中O為羥考酮；Xi為化學(xué)部分，優(yōu)選單一氮基酸；X各自獨立為與Xj相同或不同的化學(xué)部分；且n從l增至50。O為羥考酮并且在被X取代時可以具有下列結(jié)構(gòu)IV、V或VI，其中A和B表示X的可能結(jié)合位置。在一個可選擇的實施方案中，羥考酮的3位和/或N位可以在有或沒有連接基存在下被化學(xué)部分取代。參見美國專利US5,610,283中有關(guān)在這些位置上取代阿片樣物質(zhì)的方法。化學(xué)部分包括，但不限于下表l中所列的載體肽類中的任意種。本發(fā)明的化合物、組合物和方法提供了減少超劑量的可能性，減少濫用或成癮的可能性和/或在高毒性或未達最佳標(biāo)準(zhǔn)釋放特性方面改善了羥考酮的特性。不希望限于如下理論，我們認為在某些情況中，預(yù)防超劑量可以因在水解位置上的天然門控機制產(chǎn)生，所述的水解位置限制了羥考酮從前體藥物中以高于治療處方量釋放。因此，通過限制前體藥物^^放的羥考酮猝然"或"高度"利用和限制某些化學(xué)部分的可選擇施用途徑的有效性提供了濫用抵抗。本發(fā)明使用了對羥考酮的共價修飾來改變其ADME的某些遞送途徑，例如非口服的途徑，以便減少其產(chǎn)生超劑量或被濫用的可能性。與未修飾的羥考酮相比，羥考酮以在高于那些/zH人的治療劑量下，例如在與制造商說明書不一致的劑量下降低其藥理活性的方式被共價修飾。當(dāng)以較低劑量施用時，諸如那些指定用于療法的劑量，共價修飾的羥考酮保持了有效藥理活性。羥考酮的共價修飾可以包括通過常規(guī)化學(xué)技術(shù)結(jié)合任何化學(xué)部分。優(yōu)選所述的化學(xué)部分為載體肽。此外，本發(fā)明有時被描述為羥考酮與氛基酸、二肽、三肽、四肽、五肽或六肽結(jié)合以便例證羥考酮共輒物的具體實施方案。本文描述了優(yōu)選的共軛物的長度和其它實施方案。將優(yōu)選的載體列在下表1和2中。濫用處方藥的人通常尋求通過嗅吸或注射藥物增加其欣快感。這些給藥途徑增加了藥物吸收速率和程度并且提供了更快速的、接近瞬時的作用。這增加了達到它所起作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物量。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，共價修飾的羥考酮在通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑服用時的生物利用度基本上比母體羥考酮降低。因此，嗅吸和迅速插入藥物的不法應(yīng)用失去了其優(yōu)勢，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用降低。在本發(fā)明的另一個實施方案中，組合物的溶解度和溶出速率在腸中、粘膜表面或血流中遇到的生理條件下實質(zhì)性改變。在另一個實施方案中，溶解度和溶出速率實質(zhì)性降低了羥考酮前體藥物的生物利用度，特別是在高于指定用于療法的那些劑量下。在另一個實施方案中，生物利用度的降低在口服施用時發(fā)生。在另一個實施方案中，生物利用度的降低在鼻內(nèi)施用時發(fā)生。在另一個實施方案中，生物利用度的降低在靜脈內(nèi)施用時發(fā)生。本發(fā)明的另一個具體的實施方案提供了在以口服劑型(例如片劑、膠嚢、膠嚢形片劑、液體*液等)提供共價修飾的羥考酮時，它對使用的抵抗增加。例如，破碎片劑或破碎膠嚢基本上不會增加攝入本發(fā)明組合物時羥考酮的吸收速率和量。本發(fā)明的另一個實施方案提供了提供止痛的組合物和方法，包括對患者施用本發(fā)明的化合物或組合物。另一個實施方案提供了治療患者疼痛即急性和慢性痛的組合物或方法，應(yīng)注意不同的共軛物可以用于治療急性與慢性痛。羥考酮可以通過載體肽的C-末端、N-末端或側(cè)鏈與載體肽結(jié)合。優(yōu)選羥考酮與載體肽的C-末端結(jié)合。優(yōu)選除載體肽與羥考酮結(jié)合外，也沒有額外取代或祐沐護。在一個實施方案中，化學(xué)部分具有一個或多個非羥考酮結(jié)合點的游離羧基和/或胺末端和/或側(cè)鏈基團?；瘜W(xué)部分可以處于這類游離狀態(tài)或為其酯或鹽。本發(fā)明的另一個實施方案為安全遞送羥考酮的組合物或方法，包括提供治療有效量的與化學(xué)部分共價結(jié)合的所述羥考酮，其中與遞送未結(jié)合羥考酮相比，所述化學(xué)部分降低了羥考酮的吸)^til率。本發(fā)明的另一個實施方案為降低藥物毒性的組合物或方法，包括給患者提供與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮，其中在以超過治療范圍的所述羥考酮內(nèi)的那些劑量下施用時，所述化學(xué)部分增加了羥考酮的清除速率。另一個實施方案提供了降低藥物毒性的組合物或方法，包括給患者提供與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮，其中在以超過未結(jié)合羥考酮治療范圍內(nèi)的那些劑量下施用時，所述化學(xué)部分提供了不增加高于羥考酮毒性水平的血清釋放曲線。另一個實施方案提供了降低或消除致死劑量50。/。(LDso)的毒性范圍的組合物，包括提供含與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮的組合物。本發(fā)明的另一個實施方案為緩釋羥考酮組合物的組合物或方法，包括提供與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮，其中所述化學(xué)部分以羥考酮水平處于治療范圍內(nèi)，而在延長時間期限，例如8-24小時或24小時以上低于毒性水平的速率釋放羥考酮。本發(fā)明的另一個實施方案為降低羥考酮生物利用度或防止其毒性釋放特性的組合物或方法，其包括與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮，其中所述結(jié)合的羥考酮維持穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，該曲線提供了治療有效的生物利用度,而在以超過治療范圍的所述羥考酮的那些劑量下施用時與未結(jié)合羥考酮相比防止了尖峰出現(xiàn)或增加的血清濃度。本發(fā)明的另一個實施方案為防止羥考酮C鵬尖峰出現(xiàn)，而仍然提供治療有效生物利用度曲線的組合物或方法，其包括與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮。在另一個實施方案中，組合物具有實質(zhì)性低于未結(jié)合羥考酮的毒性。在另一個實施方案中，組合物降低或消除了因口服施用的超劑量可能性。在另一個實施方案中，組合物降低或消除了因鼻內(nèi)施用的超劑量可能性。在另一個實施方案中，組合物降低或消除了因注射的超劑量可能性。本發(fā)明進一步提供了以減少濫用可能性的方式改變羥考酮的組合物或方法。本發(fā)明的組合物和方法通過使羥考酮與不同化學(xué)部分共價結(jié)合提供了調(diào)節(jié)藥物劑量的不同方式。一個實施方案提供了預(yù)防超劑量的方法，包括對個體施用與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮。本發(fā)明的另一個實施方案為減少或防止藥物組合物濫用或欣快作用的方法，包括對有此需要的人提供、施用所述組合物或開所述組合物的處方，其中所述組合物包括與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在以與制造商說明書不一致的方式或?qū)嵸|(zhì)上增加羥考酮超劑量可能性的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性實質(zhì)性降低。本發(fā)明的另一個實施方案為減少或防止藥物組合物濫用或欣快作用的方法，包括消耗所述組合物，其中所述組合物包括與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在以與制造商說明書不一致的方式或?qū)嵸|(zhì)性降低羥考酮超劑量可能性的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性實質(zhì)性降低。本發(fā)明的另一個實施方案為上述方法中的任意種，其中所述藥物組合物適合于口服施用，并且其中在通，胃外，諸如通過鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)施用時，所述羥考酮抵抗從所述化學(xué)部分中釋放。優(yōu)選所述羥考酮可以在有存在于胃、腸道或血清中的酸和/或酶存在下從所述化學(xué)部分中釋放。本發(fā)明的另一個實施方案為本文所述方法中的任意種，其中所述組合物產(chǎn)生治療作用而基本上沒有欣快感。優(yōu)選所述羥考酮與單獨的羥考酮相比提供了治療生物等效的AUC，但不會提供導(dǎo)致欣快感的Cmax。本發(fā)明的另一個實施方案為減少或防止藥物組合物濫用的方法，包括對有此需要的人口服施用所述組合物，其中所述組合物包括與羥考酮共價結(jié)合的氨基酸或肽，使得在以與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性實質(zhì)性降低。另一個實施方案為防止藥物組合物超劑量的方法，包括對有此需要的人口服施用所述組合物，其中所述組合物包括以實質(zhì)性減少導(dǎo)致羥考酮超劑量可能性的方式與羥考酮共價結(jié)合的載體肽。本發(fā)明的另一個實施方案為減少或防止藥物組合物欣快作用的方法，包括對有此需要的人口服施用所述組合物，其中所述組合物包括與羥考酮共價結(jié)合的載體肽，使得在以與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性實質(zhì)性降低。就本發(fā)明列舉方法中的每一種而言，可以通過使羥考酮與化學(xué)部分結(jié)合獲得下列特性。在一個實施方案中，該化合物的毒性可以實質(zhì)性低于羥考酮在以其未結(jié)合狀態(tài)或作為其鹽遞送時的毒性。在另一個實施方案中，口服施用超劑量的可能性得到降低或消除。在另一個實施方案中，鼻內(nèi)施用超劑量的可能性得到降低或消除。在另一個實施方案中，注射施用超劑量的可能性得到降低或消除。本發(fā)明的另一個實施方案在于，其中所述結(jié)合包括酯或碳酸酯鍵。本發(fā)明的另一個實施方案在于，其中所述羥考酮與化學(xué)部分通過酮和/或羥基共價結(jié)合。本發(fā)明的組合物和方法提供了在與化學(xué)部分結(jié)合時提供了更為安全和/或更有效劑量羥考酮的羥考酮，這一結(jié)果通過改善的生物利用度曲線和/或更為安全的cmax和/或減小特別是在高于治療水平劑量下服用的濫用物質(zhì)的生物利用度曲線下的面積得以實現(xiàn)。作為結(jié)果，本發(fā)明的組合物和方法可以提供改善的鎮(zhèn)痛治療方法。與未結(jié)合羥考酮相比，優(yōu)選羥考酮前體藥物展示出至少約60%AUC(曲線下的面積)的羥考酮口服生物利用度，更優(yōu)選至少約70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%。與未結(jié)合羥考酮相比，優(yōu)選羥考酮前體藥物展示出低于約70%AUC的腸胃外生物利用度，例如鼻內(nèi)生物利用度，更優(yōu)選寸氐于約50%、30%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%。在一個實施方案中，羥考酮前體藥物提供了未結(jié)合羥考酮的80%-27125%、80%-120%、85%-125%、90%-110%或其中的增量內(nèi)的藥理學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax、Tmax、C一和/或tm)。應(yīng)認識到該范圍可以為，例如85%-105%，但不一定是均勻的。在另一個實施方案中，羥考酮前體藥物的毒性實質(zhì)性低于未結(jié)合的羥考酮。例如，在一個優(yōu)選的實施方案中，急性毒性低于未結(jié)合羥考酮口服施用的致死量l倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或其中的增量。就所述實施方案中的每一種而言，本說明書上下文中所述的一種或多種特性可以得以實現(xiàn)。應(yīng)認識到本說明書上下文中所述的化合物和組合物可以用于各種新的治療方法，減少濫用可能性，降低毒性，改善的釋放特性等。實施方案可以獲得如下情況中的一種或多種具有實質(zhì)性低于未結(jié)合羥考酮的毒性的共軛物；共價結(jié)合的化學(xué)部分減少或消除因口月施用的超劑量的可能性的共軛物；共價結(jié)合的化學(xué)部分減少或消除因鼻內(nèi)施用的超劑量的可能性的共軛物；和/或共價結(jié)合的化學(xué)部分減少或消除因注射的超劑量的可能性的共軛物。除非另有明確地描述，否則本發(fā)明和如本文所用的下列術(shù)語被定義為具有如下含義。本發(fā)明的化合物、組合物和方法使用"羥考酮共軛物，，，也稱作羥考酮前體藥物。在本申請的上下文中，使用的"化學(xué)部分"-有時稱作"共軛物"或"載體"-意指包括任意的化學(xué)物質(zhì)，它們是天然存在的或合成的，可降低藥理活性，直到羥考酮釋放為止，至少包括載體肽類、糖肽類、碳7jc化合物、脂質(zhì)、核酸、核苷或維生素。優(yōu)選化學(xué)部分一般^^H人為安全的("GRAS")。在本申請的上下文中，使用的"載體肽"意指包括天然存在的絲酸、合成氨基酸及其組合。特別地，載體肽意指包括至少單一的氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或核酸-氨基酸肽類。載體肽可包括天然存在或合成M酸的均聚物或雜聚物。使用的術(shù)語"直鏈載體肽"意指包括通過-C(O)-NH-鍵，在本文中也稱28作"肽鍵"連接，但可以沿載體肽的側(cè)鏈被取代的氛基酸。并非通過肽^^彼此連接或不僅通過肽鍵連接的氨基酸意指不屬于直鏈載體肽的定義范圍。使用的術(shù)語"未被取代的載體肽"意指包括通過-C(O)-NH-鍵連接并且并非額外沿載體肽側(cè)鏈被取代的氨基酸。并非通過肽鍵彼此連接或不僅通過肽鍵連接的M酸意指不屬于未被取代的栽體肽的定義范圍。"寡肽"意指包括2個氨基酸到10個氛基酸。"多肽類"意指包括2-50個氮基酸。"碳水化合物"包括糖類、淀粉、纖維素和相關(guān)化合物。更具體的實例包括，例如果糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、甘油醛、二羥丙酮、赤蘚糖、核糖、核酮糖、木酮糖、半乳糖、甘露糖、景天庚酮糖、甘露糖胺丙酮酸、糊精和糖原。"糖蛋白"為含與蛋白質(zhì)共價連接的碳水化合物(或聚糖)的化合物。碳水化合物可以為單糖、二糖、寡糖、多糖或其衍生物的形式(例如磺基-或礴-取代的)。"糖肽"為由與L-和/或D-氨基酸組成的寡肽連接的碳7jC化合物組成的化合物。糖-氨基-酸為通過任意類型的共價鍵與單一氨基酸結(jié)合的糖。糖基-M-酸為由通it^基鍵(0-、N-或S-)與氨基酸連接的糖組成的化合物。"載體范圍"或"載體大小"基于所需的作用而確定。優(yōu)選1-12個化學(xué)部分，優(yōu)選l-8個部分。在另一個實施方案中，連接的化學(xué)部分的數(shù)量為具體數(shù)值，例如l、2、3、4、5、6、7、8、9或10個等?；蛘?，可以基于其分子量描述化學(xué)部分。優(yōu)選共軛物的重量低于約2,500kD，更優(yōu)選低于約1，500kD。本文所用的"組合物"廣泛意指含羥考酮共軛物的任意組合物。"藥物組合物"意指含羥考酮共軛物的任意組合物，所述的羥考酮共軛物僅包括藥物應(yīng)用可接受的成分，例如排除用于免疫目的的羥考酮共軛物。使用的術(shù)語，諸如"減少"、"減小"、"消除"或"降低，，包括在至少一種ADME特性或AUC、Cmax、Tmax、Cmin和t1/2中的至少一個方面的在藥理學(xué)活性中的至少10%改變，其中在降低濫用可能性和超劑量可能性方面優(yōu)選較大百分比改變。例如，這種改變還可以大于25%、35%、45%、55%、65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、99%或其它增量。使用的術(shù)語"類似的藥理活性"意指兩種化合物展示出具有基本上相同AUC、Cmax、Tmax、Cn^和/或^2參數(shù)的曲線，優(yōu)選彼此在約30%內(nèi)，更優(yōu)選在約25%、20%、10%、5%、2%、1%或其它增量內(nèi)。將"Cmax"定義為在給藥間隔過程中獲得的體內(nèi)游離羥考酮的最大濃度。將"Tmax"定義為達到最大濃度所需的時間。將"Cmin"定義為給藥后體內(nèi)羥考酮的最低濃度。將'、/2"定義為羥考酮的量在體內(nèi)降至其值一半時所需的時間。在本申請的上下文中，術(shù)語"增量"用于以不同精確程度定義數(shù)值，例如最接近至10、1、0.1、0.01等。該增量位于任意可測量的精確度左右。例如，1-100或其中的增量包括諸如20-80、5-50、0.4-98和0.04-98.05的范圍。將"急性痛"定義為持續(xù)短期的急劇或嚴重性疼痛或不適感。優(yōu)選短期為低于3個月的感受傷害性或神經(jīng)源性疼痛和低于6個月的精神性疼痛。將"慢性痛"定義為持續(xù)長期的中度到重度疼痛。優(yōu)選長期為超過3個月的感受傷害性或神經(jīng)源性疼痛和超過6個月的精神性疼痛。本文所用的"患者"廣泛意指需要治療的任意動物，最優(yōu)選在疼痛中的動物?；颊呖梢詾榕R床患者，諸如人或獸類患者，諸如陪伴動物、家養(yǎng)動物、家畜類、引進種動物或動物園動物。動物可以為哺乳動物、爬行動物、鳥類、兩棲動物或無脊稚動物。本文所用的"哺乳動物"廣泛意指哺乳動物類別的任意和所有溫血脊推動物，包括人、非人的靈長類、貓科動物、犬類、豬、馬、綿羊等。本文所用的"預(yù)治療"廣泛意指在接受本發(fā)明羥考酮化合物或組合物前進行的任意和所有準(zhǔn)備、治療或方案。本文所用的"治療(Treating)"或"治療(treatment)"廣泛意指預(yù)防疾病，即導(dǎo)致可能接觸或易感疾病，但尚未發(fā)生或展示出疾病癥狀的患者30不發(fā)生疾病的臨床癥狀；抑制疾病，即阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即導(dǎo)致疾病或其臨床癥狀消退。治療還包括減輕征兆和/或癥狀。本文所用的"治療有效量"廣泛意指在對患者施用治療疼痛時足以進行這類疼痛治療的化合物用量。"治療有效量"根據(jù)化合物、疾病及其嚴重性和所治療患者的年齡、體重等的不同而改變。羥考酮化合物或組合物的"有效劑量"或"有效量"是治療或提供對羥考酮的預(yù)防作用所必需的。本文所用的"患者選擇"和"患者篩選"廣泛意指選擇適當(dāng)患者接受本文所述治療的實踐。各種因素包括，但不限于年齡、體重、健康史、藥物、手術(shù)、損傷、病情、疾病、感染、性別、種族性、遺傳標(biāo)記、多態(tài)性、皮膚顏色和對氫嗎啡酮治療的敏感性。其它因素包括臨床醫(yī)師決定是否適合于接受本文所述治療所使用的那些。本文所用的"診斷"廣泛意指測試、評價、測定和確定是否患者處于疼痛中的實踐。就立體化學(xué)而言，本專利意指覆蓋所討論的所有化合物，與絕對構(gòu)型無關(guān)。因此，討論了天然L-氨基酸，但也包括D-氨基酸的使用，但并非優(yōu)選。就本文所述的每一實施方案而言，載體肽可以由天然存在的(L-)氨基酸中的一種或多種組成丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。其它優(yōu)選的氨基酸包括p-丙氨酸、p-亮氨酸和叔亮氨酸。在另一個實施方案中，氨基酸或肽由天然存在氨基酸的D-型中的一種或多種組成。在另一個實施方案中，氨基酸或肽由一種或多種非天然的非標(biāo)準(zhǔn)的或合成的氨基酸組成，諸如氨基己酸、聯(lián)苯丙氨酸、環(huán)己基丙氨酸、環(huán)己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸、高絲氨酸、高酪氨酸、萘丙氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌可酸、肌氨酸、四氫異會#>3-31甲酸和叔亮氨酸。在另一個實施方案中，氨基酸或肽由一種或多種氨基酸醇類組成。在另一個實施方案中，氨基酸或肽由一種或多種N-甲基氨基酸組成。在另一個實施方案中，表中所列的具體載體可以具有被20種天然存在的M酸取代的氨基酸和的一種或多種。優(yōu)選被結(jié)構(gòu)或電荷在次序上與氨基酸類似的M酸取代。例如，異亮氨酸(Ile)[I]在結(jié)構(gòu)上與亮氨酸(Leu)[L]極為類似，而酪氨酸(Tyr)[Yl與苯丙氨酸(Phe)[F極為類似，而絲氨酸(Ser)問與蘇氨酸(Thr)[T極為類似，而半胱氨酸(Cys)[C與曱硫氨酸(Met)[M]極為類似，而丙氨酸(Ala)[A與纈氨酸(Val)[V極為類似，而賴氨酸(Lys)[K與精氨酸(Arg)R極為類似，而天冬酰胺(Asn)[N與谷氨酰胺(Gln)[Q極為類似，而天冬氨酸(Asp)[D與谷氨酸(Glu)[Ej極為類似，而組氨酸(His)[H]與脯氨酸(Pro)P極為類似且甘氨酸(Gly)[G與色氨酸(Trp)[W極為類似。在可選擇的實施方案中，根據(jù)親水性(即極性)或其它與20種^J^酸相關(guān)的常用特性選擇優(yōu)選的M酸取代。盡管優(yōu)選的實施方案根據(jù)GRAS特性使用了20種天然氨基酸，但是/>認也關(guān)注沿不會影響M基本特性的M酸鏈的次要取代。羥考酮共軛物還可以為鹽的形式。藥學(xué)上可接受的鹽，例如無毒性的無機酸和有機酸加成鹽為本領(lǐng)域中公知的。示例性的鹽包括但不限于2-羥基乙磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、氨芪磺酸鹽、天冬氨酸鹽、笨璜酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸4丐、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基琉酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、finnarate、葡庚糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、六氟磷酸鹽、己酸鹽、hexylresorcinate、hydrabamine、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、氬碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸32鹽、粘酸鹽、naphthylate、M酸鹽、煙酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、磷酸鹽、phosphateldiphosphate、新戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對-曱^t酸鹽、糖二酸鹽、7jC楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、sulfosaliculate、suramate、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基哄、十一酸鹽和戊酸鹽等。在本發(fā)明中，羥考酮可以通過酮基和連接基與肽共價結(jié)合。該連接基可以為小的直鏈或環(huán)狀分子，它含2-6個原子與一個或多個雜原子(諸如O、S、N)和一個或多個官能團(諸如胺類、酰胺類、醇類或酸類)或可以由短連氨基酸或碳水化合物構(gòu)成)。例如，葡萄糖可以適合作為連接基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基可以選自所有化學(xué)類別的化合物，使得實際可以結(jié)合肽的任意側(cè)鏈。連接基應(yīng)具與載體肽共價結(jié)合的有官能側(cè)基，諸如羧酸酯、醇、硫醇、肟、腙、酰肼或胺的基團。在一個優(yōu)選的實施方案中，羥考酮的醇基通過連接基與肽的N-末端共價結(jié)合。在另一個優(yōu)選的實施方案中，羥考酮的酮基通過形成酮縮醇與連接基結(jié)合，并且連接基具有與載體肽結(jié)合的側(cè)基。有關(guān)活性劑，諸如羥考酮與載體結(jié)合的額外信息可以在美國專利US7，060，708和/或PC1YUS03/05524(WO03/079972Al),和/或PCT/US03/05525(WO03/072046Al)，和/或美國專利申請公開號US2005/0176644Al中找到，將這些文獻各自完整地引入本文作為參考。除羥考酮前體藥物外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包括一種或多種藥物添加劑。藥物添加劑包括廣泛物質(zhì)，包括但不限于稀釋劑和填充劑物質(zhì)、粘合劑和粘著劑、潤滑劑、助流劑、增塑劑、崩解劑、載體溶劑、緩沖劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑和穩(wěn)定劑、吸附劑和其它本領(lǐng)域公知的藥物添加劑。潤滑劑包括，但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂酸粉末、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、二氧化硅、硅酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、二氧化鈦、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、氫化植物油、滑石粉、聚乙二醇和礦物油。用于制劑的表面活性劑包括，但不限于十二烷1^充酸鈉、磺琥辛酯鈉、三乙醇胺、聚氧乙烯脫水山梨糖醇、聚羥亞烴和季銨鹽;賦形劑，諸如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨醇，鉀、鈉和鎂的氯化物、硫酸鹽和磷酸鹽；膠凝劑，諸如膠狀粘土；增稠劑，諸如黃蓍樹膠或藻酸鈉，沸騰復(fù)合劑；和濕潤劑，諸如卵磷脂、聚山梨醇酯類或十二烷基》危酸鹽。著色劑可以用于改善外觀或有助于鑒別藥物組合物。參見21C.F.R.,Part74。示例性著色劑包括D&CRedNo.28、D&CYellowNo.10、FD&CBlueNo.1、FD&CRedNo.40、FD&CGreen#3、FD&CYellowNo.6和可食用墨水。在將藥物組合物壓制成固體劑型，例如片劑的實施方案中，粘合劑有助于組分彼此結(jié)合。粘合劑包括，但不限于糖類，諸如蔗糖、乳糖和葡萄糖；玉米糖漿；大豆多糖、明膠；聚維酮(例如Kollidon、Plasdone);芽霉菌糖；纖維素衍生物，諸如微晶纖維素、羥丙基曱基纖維素(例如Methoce1⑧))、羥丙基纖維素(例如Klucel)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；卡波姆(例如Carbopol);聚乙烯聚吡咯烷酮，聚乙二醇(Carbowax⑧)；藥用釉料；藻酸鹽，諸如藻酸和藻酸鈉；樹膠，諸如阿拉伯膠、瓜爾膠和阿拉伯樹膠；黃蓍膠；糊精和麥芽糖糊精；乳品衍生物，諸如乳清；淀粉，諸如預(yù)膠化淀粉和淀粉糊；氫化植物油；和硅酸鎂鋁和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它常用粘合劑。示例性的非限制性填充劑物質(zhì)包括糖、乳糖、明膠、淀粉和二氧化硅。助流劑可以改善未壓緊固體劑型的流動性，并且可以改善給藥的精確度。助流劑包括，但不限于膠態(tài)二氧化硅、發(fā)煙二氧化硅、硅膠、滑石粉、三硅酸鎂、硬脂酸鎂或硬脂酸鉀、粉末纖維素、淀粉和三代磷酸釣。增塑劑包括，但不限于疏水性和/或親水性增塑劑，諸如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙?；□ァ投顾?、丙二醇、蓖麻油、三醋精、聚乙二醇、丙二醇、甘油和山梨醇。增塑劑特別用于含聚合物的藥物組合物和軟膠嚢和薄膜衣片。矯味劑改善適口性并且特別可以用于咀嚼片劑或液體劑型。矯味劑包括，但不限于麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。甜味劑包括，但不限于山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露糖醇和轉(zhuǎn)化糖。改善儲存性的防腐劑和/或穩(wěn)定劑包括，但不限于醇、苯甲酸鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚和乙二胺四乙酸。崩解劑可以增加藥物組合物的溶出速率。崩解劑包括，但不限于藻酸鹽，諸如藻酸和藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol、Primellose⑧)、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮(例如Kollidon⑧、Polyplasdone⑧)、聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasone-XL⑧)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、曱基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉末纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉(例如Explotab⑧、Primogel)。稀釋劑增加劑型的體積并且可以使劑型易于操作。示例性稀釋劑包括，但不限于用于固體劑型，例如片劑和膠嚢的乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、淀粉和磷酸鋅；用于軟膠嚢的橄欖油和油酸乙酯；用于液體劑型，例如混懸液和乳劑的水和植物油。額外合適的稀釋劑包括，但不限于蔗糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、麥芽糖糊精、微晶纖維素(例如Avicd⑧)、微細纖維素、粉末纖維素、預(yù)膠化淀粉(例如Starch1500)、磷酸釣二7JC合物、大豆多糖(例如Emcosoy⑧)、明膠、二氧化硅、硫酸4丐、碳酸4弓、碳酸鎂、氧化鎂、山梨醇、甘露糖醇、高嶺土、聚甲基丙烯酸酯類(例如Eudragit⑧)、氯化鉀、氯化鈉和滑石粉。在將藥物組合物配制成液體劑型的實施方案中，藥物組合物可以包括一種或多種溶劑。合適的溶劑包括，但不限于水；醇類，諸如乙醇和異丙醇；植物油；聚乙二醇；丙二醇；和甘油或其混合物和組合。藥物組合物可以包括緩沖劑。緩沖劑包括，但不限于乳酸、檸檬酸、乙酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉和乙酸鈉。適用于緩釋制劑的親水性聚合物包括一種或多種天然或部分或完全合成的親水性樹膠，諸如阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠、豆角膠、瓜爾膠或刺梧桐樹膠，改性纖維素物質(zhì)，諸如甲基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素；蛋白質(zhì)物質(zhì)，諸如瓊脂、果膠、角叉菜膠和藻酸鹽；和其它親水性聚合物，諸如羧聚乙烯、明膠、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨潤土、硅酸鎂鋁、多糖類、改性淀粉衍生物和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的親水性聚合物或這類聚合物的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認各種用于實現(xiàn)特定釋放特性的結(jié)構(gòu)，諸如珠構(gòu)造和涂層。還能夠使劑型合并本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種釋放形式。它們包括即刻釋放、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控釋、定時釋放、緩釋、延緩釋放、長效及其組合。獲得即刻釋放、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控釋、定時釋放、緩釋、延緩釋放、長效特性及其組合的能力為本領(lǐng)域技術(shù)人員^J^的。例如，參見U.S.6,913,768。然而，應(yīng)注意羥考酮共軛物在延長的時間段內(nèi)控制羥考酮釋放入消化道，導(dǎo)致比即刻釋，放組合特性改善，并且在不添加上述添加劑的情況下減少和/或防止了濫用。在一個優(yōu)選的實施方案中，無需額外的緩釋添加劑來實現(xiàn)鈍化或下降的藥代動力學(xué)曲線(例如降低的欣快作用)，同時實現(xiàn)治療有效量的羥考酮釋放。成年人的劑量范圍取決于許多因素，包括患者的年齡、體重和病情和施用途徑。以*單位提供的片劑和其它劑型通常包^日劑量的羥考酮共輒物或其適當(dāng)?shù)牟糠帧┬涂梢园s2.5mg-約500mg、約10mg-約250mg、約10mg-約100mg、約25mg-約75mg的劑量或其中的增量。在一個優(yōu)選的實施方案中，劑型包含30mg、50mg或70mg的羥考酮前體藥物。以^t單位提供的片劑和其它劑型可以包含一種或多種羥考酮前體藥物的日劑量或其適當(dāng)?shù)牟糠??？梢砸圆糠郑捶执蝿┝渴┯帽景l(fā)明的組合物，在24小時中施用一次或多次，在24小時時間段中施用單劑量，在24小時時間段中給予雙劑量或在24小時時間段施用超過雙劑量?？梢酝瑫r或在24小時期間中的不同時間分次、雙或其它多次劑量進行施用。這些劑量彼此可以為不均勻的劑量或就各成分而言可以在不同施用時間為不均勻的劑量。優(yōu)選每日施用一次單劑量。同樣，可以將本發(fā)明的組合物制成泡罩包裝或其它這類藥物包裝。此外，本發(fā)明主題的組合物可以進一步包括或附帶有能夠^f吏個體將該組合物鑒定為開據(jù)處方治療的產(chǎn)品的標(biāo)記。該標(biāo)記可以還進一步包括表示施用所述組合物的上述指定時間段。例如，標(biāo)記可以為表示施用組合物的具體或一般時間天數(shù)的標(biāo)記或標(biāo)記可以為表示施用組合物的周中天的標(biāo)記。泡罩包裝或其它組合包裝還可以包括第二種藥物產(chǎn)品。可以通過各種劑型施用本發(fā)明的化合物。關(guān)注本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意生物可接受的劑型及其組合。這類劑型的實例包括，但不限于咀嚼片、速溶片、泡騰片、可再溶解粉末、酏劑、液體、溶液、在含水液體或非水液體中的混懸液、乳劑、片劑、注射劑、多層片、雙層片、膠嚢、軟膠嚢、硬膠嚢、膠嚢形片劑、錠劑、咀嚼錠劑、珠、粉末、顆粒、粒子、微粒、可M顆粒、扁嚢劑、輸液、乳劑、健康棒、蜜餞、動物飼料、谷物、酸乳、谷類外殼、食品、營養(yǎng)食品、功能食品及其組合。優(yōu)選所述組合物可以為任意各種類型片劑的形式(例如咀嚼片、常規(guī)片劑、薄膜衣片、壓制片)、膠嚢、用于口服施用的液體介軟液(例如糖漿劑、乳劑、溶液或混懸液)。然而，用于遞送本發(fā)明防濫用的羥考酮化合物的最有效方式為口服，以便達到羥考酮的最大釋放，從而提供治療有效性和/或緩釋，同時維持防濫用特性。當(dāng)通過口服途徑遞送時，優(yōu)選羥考酮在比單獨羥考酮延長的時間段內(nèi)釋放ii^循環(huán)。優(yōu)選羥考酮共軛物足夠緊密以降低總體施用的大小。較小尺寸的羥考酮前體藥物劑型易于吞咽。就口服施用而言，可以將含稀釋劑、分散劑表面活性劑的細粉或顆粒提供在頓服劑、水或糖漿劑、以干態(tài)提供在膠嚢或小藥嚢中、可包含懸浮37劑的非水混懸液中或以水或糖漿提供在混懸液中。如果需要或必要，可以包括矯^^未劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑或乳化劑。因此，本發(fā)明還提供了方法，包括提供、施用、開具處方或消耗羥考酮前體藥物。本發(fā)明還提供了包括羥考酮前體藥物的藥物組合物。這類藥物組合物制劑可以任選強化或?qū)崿F(xiàn)所需的釋放特性。實施例上述實施方案的任意特征可以用于與上述實施方案的任意其它特征組合。為了有利于更完整地理解本發(fā)明，在下文中提供了實施例。不過，本發(fā)明的范圍并非限于這些實施例披露的具體實施方案，它們僅為例證目的。表1列出了羥考酮可以共價鍵合的示例栽體肽類。表1.羥考酮可以共價鍵合的優(yōu)選氛基酸和肽類清單AlaGlu-Val-ValPhe-Ser-ValTyr-Tyr-PheArgGly-Asp-ValPhe-Thr-ValTyr-Tyr、ValAsnGly-Gly'ChaPhe-Tyr-ValTyr-Val-ValAspGly-Gly-hPhePro-Asp-ValVal-Asp-ValCysGly-Gly-IlePro-Gly-ValVal-Gln-ValGinGly-Gly-LeuPro-Ile-IleVal-Glu-GlyGiuGly-Pro-ValPro-Ile-ValVal-Glu-LeuGiyGly-Ser-ValPro-Leu-HeVal-Glu-ValHisGly-Thr-ValPro-Lys-ValVal-Gly-GlulieGly-Val-ValPra-Phe-IleVal-Gly-ValLeuGly-Gly-NlePro-Phe-ValVal-Phe>Val-LysGly-Gly-PhePro-Pro-ChaVal-Pro-TyrMetGly-Gly-ValProPro-HeVal-Pro-ValPheGly-Ik-IlePro-Pro-LeuVal-Thr-ValProGly-Lys-ValPro-Pro-NleVal-Tyr-AspSerIle-A印-ValPro-Pro-PheVal-Tyr-AspIle-Glu-ValPro-Pro-ValVal-Tyr-GhiThrIle-Gly-ValPro-Pro-ValVal-Tyr-Glyt-LeuIle-Phe-ValPro-Ser.ValVal-Tyr-IleTrpIk-Ser-ValPro-Thr-ValVal-Tyr-LeuTyrIle-Thr-ValPro-Tyr-ValVai-Tyr-]LysValIle-Tyr-ValPro-Tyr-ValVal-Tyr-PheLeu-Asp-ValPro-Val.ValVal-Tyr-Pro38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>[AsivGly-Val]2畫CC[Pro"Thr-V效l2"OC羥考酮共軛物還包括上述共軛物的OAc和OEt衍生物(就單-共輒物而言)。通過下述一般方法合成肽共輒物。羥考酮衍生物的一般結(jié)構(gòu)X-Val;Ile;Pro;Phe;Leu;Ala;p畫AlaY-Z-Gly-Gly;Glu-Glu;Tyr畫Tyr;Pro-Pro;Asp畫Asp;Ala-Ala;Phe-Phe;Val曙Val羥考酮衍生物的合成方案Lys曙L(fēng)ys;、2O4NHCl/二噁烷gHR，"4NHCl/二噁烷應(yīng)用上述一般合成方案得到如下具有表3中所列的羥考酮和生物利用度的氨基酸的優(yōu)選序列。44表3.羥考酮化合物的示例性生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>(*)以高于計算40%的水平給藥每次實驗對n=4只動物進行通過LC-MS分析迭代法可以用于通過合成和測試單一氨基酸共輒物然后每次或通過連接肽類延伸一個氨基酸產(chǎn)生二肽和三肽共軛物等鑒定有利的共軛物。母體單一氨基酸前體藥物候選物可以或多或少展示出比二-或三肽子代候選物理想的特性。I.單取代的羥考酮共輒物單一氨基酸實施例1.在6位上取代的Phe-羥考酮向羥考酮-游離堿(1.0eq)在四氫呋喃(THF)(10ml/mmo1)中的溶液中加入K-0-叔丁醇(l.leq)或LiN(TMS)2(l-leq)。5分鐘后，加入Boc-Phe-OSu(1.1eq)。將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌18小時，用NH4C1停止反應(yīng)，用EtOAc稀釋并且除去溶劑。使用色譜法純化粗的被保護的產(chǎn)物。使用在二噁烷中的4NHCl(20ml/mmol)進行脫保護而得到Phe-羥考酮?？梢园凑丈鲜龇椒ㄉa(chǎn)下列共輒物實例:|3-Leu-OC。三肽類實施例2:單-取代的三肽羥者酮共軛物Boc-Z-Y-X-Q、羥考酮的一般合成向X-06-羥考酮-2HC1(1mmol)在DMF中的溶液中加入NMM(10mmol)和Boc-Z-Y-OSu(1.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，向其中加入飽和NaHC03溶液并且攪拌lh。過濾沉淀，用水充分洗滌并且干燥，得到標(biāo)題化合物。Boc-Z-Y-X-()6-羥考酮的脫保護按照與上述一般方法相同的方式進行脫保護，得到Z-Y-X-0、羥考酮-2HC1。按照上述方法生產(chǎn)下列三肽共軛物實例Phe-Tyr-Val畫OCLeu-Tyr-Val-OCII.二取代的羥考酮共軛物二取代的單一氮基酸羥考酮共軛物實施例3:含相同氨基酸的二取代的羥考酮共軛物的一般合成[Boc-X2-羥考酮向羥考酮游離堿(2.04g，6.47mmol)在THF(-35ml)中的溶液中加入LiN(TMS)2(19.41ml，19.41mmol)并且攪拌30mins。向其中一次性加入固體Boc-X-OSu(X=氨基酸，21mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用1NHC1中和該溶液并且在減壓下除去THF。用EtOAc(200mL)稀釋殘余物，加入飽和NaHCO3(150mL)并且攪拌lh。用NaHC03和鹽水洗滌EtOAc部分。用Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干。通過用硅膠柱純化獲得化合物(30%EtOAc/己烷)。[Boc-X2-羥考酮的脫保護脫保護的一般方法使上述化合物與4NHCl/二噁烷(25mL/gm)在室溫下反應(yīng)4h。蒸發(fā)溶劑并且用真空干燥，得到X2-羥考酮-3HCl。實施例4:含不同氨基酸的二取代的羥考酮共軛物的一般合成Boc-X-O6-羥考酮-O"-Y-Cbz:在0'C下向Boc-X-羥考酮(lmmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiN(TMS)2(l.lmmol)并且將該溶液攪拌30mins，然后加入Cbz-Y-OSu(1.25mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該溶液冷卻至0。C，用INHC1中和并且蒸發(fā)有機部分。向殘余物中加入EtOAc(50mL)和飽和NaHCO3(50ml)，攪拌lh。用水、鹽水洗滌有機部分，用Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干。用硅膠純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。Boc-X-06-羥考酮-Cy4-Y-Cbz-2HCl的脫保護47按照上述用于脫保護的一般方法使Boc-X-0、羥考酮-0"-Y-Cbz脫保護，得到X-()6-羥考酮-0"-Y-Cbz-2HCl。二取代的三肽幾考酮共軛物實施例5.含各自具有相同氨基酸序列的兩種三肽的三肽-OC-三肽共軛物的合成fBoC-Vall2-OC的合成向OC(2.04g，6.47mmol)在四氫呋喃(THF)(35ml)中的溶液中加入LiN(TMS)2(19.41ml，19.41mmol)并且攪拌30mins。向其中一次性加入固體Boc-Val-OSu(6.72g,21mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用INHC1中和該溶液并且在減壓下除去THF。用乙酸乙酯(EtOAc)(200mL)稀釋殘余物，加入飽和NaHCO3(150mL)并且攪拌lh。用NaHC03和鹽水洗滌EtOAc部分。用Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干。用珪膠柱(30%EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。脫保護為了使2.5g[BoC-Val2-OC脫保護，使用75-80mL4NHC1/二噁烷。反應(yīng)在3-4小時內(nèi)完成。蒸發(fā)二噁烷并且真空干燥。偶連向Val2-OC3HC1(250mg，0.4mmol)在DMF(10-12ml)中的溶液中加入NMM(10-12eqv)和Boc-X-Y-OSu(2.6eqv)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入飽和NaHCO3(~30mL)并且攪拌lh。過濾白色/淺黃色殘余物，用水充分洗滌并且在RT下和真空烘箱中干燥。脫保護脫保護與上述方法相同。就100-200mg三肽衍生物而言，使用10-15ml4NHCl/二噁烷。含蘇氨酸和絲氨酸的三肽衍生物的脫保護將三肽衍生物溶于95。/。TFA(5。/o水)并且在室溫下攪拌4h。蒸發(fā)溶劑并且使殘余物與曱苯共蒸發(fā)兩次并且真空干燥。加入4NHCl/二噁烷并且攪拌過夜。將產(chǎn)物蒸發(fā)至干并且真空干燥。實施例6.含各自具有不同M酸序列的兩種三肽的三肽-OC-三肽共軛物的合成BoC-Z-Y-Xh-羥考酮X、Y和Z為^J^酸1的合成向X2-羥考酮3HC1(1mmol)在DMF(15-20mL)中的溶液中加入NMM(10-12叫v)和Boc-Z-Y-OSu(2.6eqv)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入飽和NaHCO3(~30mL)并且攪拌l-2h。過濾白色/淺黃色殘余物，用水充分洗滌并且在RT下和真空烘箱中干燥。[Boc-X-Y-Z]2-羥考酮的脫保護脫保護與上述方法相同。就100-200mg三肽矛汴生物而言，使用10-15ml4NHCl/二噁烷。進行脫保護過夜而得到X-Y-Z]2-羥考酮'3HC1。含蘇氨酸和絲氨酸的三肽衍生物的脫保護首先將三肽衍生物溶于95%TFA(5o/。水)并且在室溫下攪拌4h。蒸發(fā)溶劑，將殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次并且真空干燥。加入4NHCl/二噁烷并且攪拌過夜。將殘余物蒸發(fā)至干并真空干燥。Boc-A-B-X-06-羥考酮-0"-Y-B-A-Boc(A、B、X、Y-^J^酸)的合成向X-()6-羥考酮-0"-Y.3HC1(1mmol)和NMM(10mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Boc-A-B-OSu(2.5mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入飽和NaHC03(15mL)并且攪拌lh。過濾出沉淀并且用水充分洗滌殘余物并干燥。Boc-A-B-X-C)6-羥考酮-0"-Y-B-A-Boc的脫保護脫保護與上述一般方法相同。進行脫保護過夜而得到A-B-X-0、羥考酮-0"國Y畫B-A3HC1。Boc-A-B-X畫o6-羥考酮-0"畫Y-C-D-Boc(A、B、C、D、X、Y-氨基酸)的合或向Boc-A畫B-X-()6-羥考酮國0"-Y-NH2(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NMM(5mmol)和Boc-D-C-OSu(1.1mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入飽和NaHC03并且攪拌lh。過濾白色沉淀，用水洗滌并干燥。Boc-A-B-X-06-幾考酮-0"-C-D-Boc的脫保護脫保護與上述一般方法相同。進行脫保護過夜，得到A-B-X-0、羥考酮國0"誦Y-C-D3HC1。二取代的三肽-羥考酮-單一^J^酸共輒物實施例7.含具有不同氨基酸序列的三肽的三肽-羥考酮-單一氨基酸共軛物的合成Boc-A-B-X-C)6-羥考酮-0"-Y-Cbz的合成向X-()6-羥考酮-0"-Y-Cbz2HC1(1mmol)和NMM(10mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Boc-A-B-OSu(l.lmmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且向殘余物中加入飽和NaHCO3(20mL)并且劇烈攪拌2-3h。過濾出沉淀并且用水充分洗滌殘余物并干燥。Boc-A-B-X-06-羥考酮-0"-Y-NI^的合成將Boc-A-B-X-06-羥考酮-0"-Y-Cbz和Pd/C(25Wt。/。)在EtOH(20ml/gm)和環(huán)己烯(IOml/gm)中的混懸液在回流狀態(tài)下加熱30mins。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且過濾。將濾液蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物。二取代的五肽羥考酮共軛物實施例8.含各自具有不同M酸序列的兩種五肽的五肽-OC-五肽共輒物的合成〖GlvL-Lvs(-Glv)，〖SEOIDNO:36化-羥考酮的合成向(Gly)2-羥考酮(1.0eq)在二甲基甲酰胺(lml/mmol)中的溶液中加入4-甲基嗎啉(5.5eq)，隨后加入Boc-Gly2-Lys-Gly-OSu[SEQIDNO:37(4.1)。將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌24小時。除去溶劑并且通過反相HPLC純化粗產(chǎn)物，隨后進行HC1脫保護而得到標(biāo)題化合物。[(l)-Lys-(d)-Lys-Leuh-羥考酮向(Leu)2-羥考酮(1.0eq)在二甲基甲酰胺(lml/mmo1)中的溶液中加入4-甲基嗎啉(10eq)，(Sl^加入Boc-(l)曙L(fēng)ys(Boc)-(d)畫Lys(Boc)-OSu(3eq)。將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌24小時。除去溶劑并且通過反相HPLC純化粗產(chǎn)物。羥考酮共軛物的生物利用度研究本發(fā)明通過羥考酮的藥代動力學(xué)研究進行例證，所述的羥考酮通過連50接不同部分共價修飾，所述的不同部分諸如各g酸，具體的短鏈氨基酸序列，諸如二、三和五肽類或碳水化合物，諸如核糖等。研究包括對通過口服、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑施用的各種藥物共軛物進行藥代動力學(xué)評價。這些化合物共同表明可以通過共價結(jié)合不同部分修飾活性劑且在正常劑量下保持其治療價值，并防止通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)施用的濫用。實施例例證了不同部分結(jié)合羥考酮在降低超劑量的可能性，同時維持治療價值中的可應(yīng)用性。通過使用不同的肽阿片樣物質(zhì)共軛物例證本發(fā)明。實施例例證了用于減少超劑量和濫用可能性，同時維持治療價值的化合物和組合物，其中活性劑羥考酮(OC)與化學(xué)部分共價結(jié)合。在羥考酮的6和14位上二取代的化合物稱作[PPL]2-OC。在雄性Sprague-Dawley大鼠中進行羥考酮和羥考酮共軛物的口服、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)生物利用度研究。施用在去離子水中的鹽酸羥考酮和含等量羥考酮的羥考酮共輒物的劑量?？诜┯脼?.5ml，通過灌胃針頭進行。通過將20微升i^使用異氟烷麻醉的大鼠鼻孔施用鼻內(nèi)劑量。靜脈內(nèi)施用為通過尾靜脈注射O.lml。通過在異氟烷麻醉下經(jīng)異氟烷眶后的竇穿刺采集血漿。通過LC/MS/MS測定羥考酮和羥嗎啡酮(主要活性代謝物)濃度。實施例9.羥考酮共軛物的降低的口服Cmax給雄性Sprague-Dawley大鼠隨意提供水，禁食過夜并且通過口腔灌胃給予羥考酮共輒物或羥考酮HC1。所有劑量均含等量的羥考酮堿。通過ELISA(Oxymorphone，102919，Neogen，Corporation,Lexington,KY)和/或LC/MS測定血漿羥考酮濃度。本測定法對羥嗎啡酮(主要的羥考酮代謝物)和羥考酮具有特異性。這些實施例例證了在通過口服施用途徑給予時，與等摩爾(羥考酮堿)劑量的羥考酮HCl產(chǎn)生的"^值水平(Cmax)相比，羥考酮共軛物的劑量降低了羥考酮+羥嗎啡酮的峰值水平(C則x)。實施例10.肽-羥考酮共軛物在近似人體治療劑量的劑量(2.5mg/kg)下的口服生物利用度本實施例例證了當(dāng)肽PPL(在6和14位二取代)與活性劑羥考酮共軛時，口服生物利用度與給藥劑量為1mg/kg時的等摩爾羥考酮劑量相比得以維持。根據(jù)Chou等所述，該劑量與體重70kg(148lbs)個體的25-35mg人體劑量等效。表4.羥考酮與[PPL]2-OC(2.5mg/kg劑量)相比的口服藥代動力學(xué)藥物小時AUC(ng/mlh)百分數(shù)Cmax百分數(shù)0.51.53580-8hOCng/mlOC幾考酮酒石酸氫鹽145271121168100145100『PPLl2-OC12478461327816512486羥考酮+羥嗎啡酮實施例11.『PPL&羥者酮通過鼻內(nèi)途徑的生物利用度本實施例例證當(dāng)[PPL2與活性劑羥考酮共扼時，通過鼻內(nèi)途徑的生物利用度實質(zhì)性降低，由此降低了超劑量的可能性。實施例12.『PPLh-羥考酮通過靜脈內(nèi)途徑的生物利用度本實施例例證當(dāng)[PPLh與活性劑羥考酮共軛時，通過靜脈途徑的生物利用度實質(zhì)性降低，由此降低了超劑量的可能性。防濫用的羥考酮共輒物的體內(nèi)測試概述羥考酮共軛物的體內(nèi)測試表明，例如口服Cmax降低、鼻內(nèi)生物利用度降低(AUC和Cmax)、和靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低，其被進一步描述在下文中。實施例13.羥考酮共軛物的降低的鼻內(nèi)生物利用度(AUC和C^)給雄性Sprague-Dawley大鼠隨意提供水并且通過將0.02ml含羥考酮共軛物或羥考酮酒石酸氫鹽的水放入鼻孔施用劑量。所有劑量均含等量的羥考酮堿。通過ELISA(Oxymorphone，102919，Neogen,Corporation,Lexington,KY)和/或LC/MS測定血漿羥考酮濃度。本測定法對羥嗎啡酮(主要的羥考酮代謝物)和羥考酮具有特異性。這些實施例例證了在通過鼻內(nèi)施用途徑給予時，與等摩爾(羥考酮堿)劑量的羥考酮HC1產(chǎn)生的那些相比，羥考酮共軛物降低了羥考酮+幾嗎啡酮的峰值水平(C^x)和總吸收量(AUC)。實施例14.羥考酮共軛物的降低的靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和C^^)給雄性Sprague-Dawley大鼠隨意提供水并且通過靜脈內(nèi)的尾靜脈注射0.1ml含羥考酮共軛物或羥考酮HC1的水施用劑量。所有劑量均含等量的幾考酮堿。通過ELISA(Oxymorphone，102919，Neogen，Corporation,Lexington,KY)和/或LC/MS測定血漿幾考酮濃度。本測定法對羥嗎啡酮(主要的羥考酮代謝物)和羥考酮具有特異性。這些實施例例證了在通過靜脈內(nèi)施用途徑給予時，與等摩爾(羥考酮堿)劑量的羥考酮HC1產(chǎn)生的那些相比，羥考酮共軛物降低了羥考酮+羥嗎啡酮的峰值水平(Cmax)和總吸收量(AUC)。在表5-7中提供了某些示例性化合物的額外生物利用度數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表7羥考酮化合物的靜脈內(nèi)生物利用度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(SGV)2-OC二取代的肽52這些實施例共同例證了本發(fā)明在減少麻醉鎮(zhèn)痛藥超劑量可能性中的應(yīng)用。這些實施例確立了可以通過結(jié)合化學(xué)部分共價^"飾活性劑，所述結(jié)合方式為在正常給藥劑量范圍內(nèi)維持治療價值，同時即使不是消除，也是實質(zhì)性降低使用活性劑通過口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)施用的超劑量可能性。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含羥考酮和與所述羥考酮以如下方式共價結(jié)合的化學(xué)部分，在以高于指定處方劑量的劑量口服施用時，通過降低所述羥考酮或其活性代謝物生物利用度減少所述羥考酮的濫用傾向。2.權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物提供了所述羥考酮或其活性代謝物的延長釋放藥代動力學(xué)。3.權(quán)利要求l的組合物，其中所述羥考酮或活性代謝物的峰值濃度與所述羥考酮或其活性代謝物在以類似劑量和制劑通過口服、靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)途徑單獨給予時的峰值濃度相比得到降低。4.藥物組合物，其包含羥考酮和與所述羥考酮以如下方式共價結(jié)合的化學(xué)部分，在通過腸胃外途徑施用時，通過降低所述羥考酮或其活性代謝物生物利用度減少所述羥考酮的濫用傾向。5.藥物組合物，其包含羥考酮和與所述羥考酮以如下方式共價結(jié)合的化學(xué)部分，在鼻內(nèi)施用時，通過降低所述羥考酮或其活性代謝物生物利用度減少所述羥考酮的濫用傾向。6.藥物組合物，其包含羥考酮和與所述羥考酮以如下方式共價結(jié)合的化學(xué)部分，在吸入時，通過降低所述羥考酮或其活性代謝物生物利用度減少所述幾考酮的濫用傾向。7.權(quán)利要求l的組合物，其中劑量遞增因在較高劑量下生物利用度降低而受阻，由此降低了患者羥考酮成癮的可能性。8.權(quán)利要求l-7之一的組合物，其中所迷的化學(xué)部分為氨基酸或兩個或多個氨基酸的多肽。9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述氨基酸(或多種"ll^酸)選自20種天然存在的氨基酸。10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述M酸(或多種M酸)選自20種天然存在的D-氛基酸。11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述氨基酸(或多種M酸)選自天然存在氨基酸的L-異構(gòu)體。12.權(quán)利要求8的組合物，其中所述氨基酸(或多種M酸)為D-和L-氛基酸的混合物。13.權(quán)利要求8的組合物，其中所述氨基酸(或多種M酸)為合成的或非標(biāo)準(zhǔn)的。14.權(quán)利要求l-7的組合物，其中所述的化學(xué)部分為糖肽。15.權(quán)利要求l-7的組合物，其中所述的化學(xué)部分為碳水化合物。16.權(quán)利要求l-7的組合物，其中所述的化學(xué)部分為維生素。17.權(quán)利要求1-7的組合物，其中所述的化學(xué)部分為藥學(xué)上可接受的合成聚合物。18.權(quán)利要求1-7的組合物，在進行酶裂解時以藥理活性形式釋放所述的阿片樣物質(zhì)或其活性代謝物。19.權(quán)利要求1-7的組合物，在通過口服途徑對包括人的動物施用時釋放藥理活性形式的所述阿片樣物質(zhì)或其活性代謝物。20.權(quán)利要求1-7的組合物，其中所述組合物或其代謝物通過血腦屏障的吸收得以防止或在量或速率上得到實質(zhì)性下降。21.權(quán)利要求9-11的組合物，其中通過添加具體賦形劑進一步減少在靜脈內(nèi)施用后羥考酮藥理活性形式的釋放。22.權(quán)利要求9-11的組合物，其中通過添加具體賦形劑進一步減少在鼻內(nèi)施用后羥考酮藥理活性形式的釋放。23.權(quán)利要求9-11的組合物，通過添加具體賦形劑進一步減少在以超過處方劑量的劑量口月Mfe用后羥考酮藥理活性形式的釋放。24.組合物，其包含通過酮和/或羥基與化學(xué)部分共價結(jié)合的羥考酮，該組合物為藥學(xué)上可接受的口服劑型。25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述的化學(xué)部分為兩個或多個M酸的多肽。26.權(quán)利要求25的組合物，其中與所述羥考酮相鄰的氨基酸為非極性絲酸。27.權(quán)利要求26的組合物，其中與所述羥考酮相鄰的氨基酸為支鏈非極性氨基酸。28.權(quán)利要求27的組合物，其中與所述羥考酮相鄰的氨基酸為選自天然存在的氨基酸纈氨酸、亮氨酸或異亮氨酸的支鏈非極性氨基酸。29.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的多肽由天然存在的氨基酸中的一種或多種組成。30.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的化學(xué)部分由天然存在的氨基酸的D-異構(gòu)體中的一種或多種組成。31.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的化學(xué)部分由天然存在的氨基酸的L-異構(gòu)體中的一種或多種組成。32.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的化學(xué)部分由天然存在的氨基酸的D-或L-異構(gòu)體中的一種或多種的混合物組成。33.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的化學(xué)部分為碳水化合物。34.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的化學(xué)部分為糖肽。35.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的化學(xué)部分為維生素。36.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的多肽包括^J^,列，其選自Pro-Pro-Leu、Pro-Pro誦Ile、Val-Val、Lys-Lys、Gly-Gly-Ile、Phe畫Phe-Ile、Phe誦Phe-Leu、Thr-Thr-Val、Tyr-Tyr-Val、Tyr-Tyr-Phe、Glu-Glu-Val、Asp-Asp-Val、Lys國Lys-Val、Glu-Glu-Phe國Phe畫IleSEQIDNO:34]、Glu國Glu曙Phe-Phe-Phe[SEQIDNO:151、Tyr-Tyr-Ile、Asp-Asp-Ile、Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile[SEQIDNO:27、Tyr國Tyr-Lys-Tyr-Tyr[SEQIDNO:33、Phe畫Phe-Lys畫Phe-Phe[SEQIDNO:311、Glu-Glu-Phe-Phe-Leu[SEQIDNO:10、(Lys畫Lys-Gly-Gly[SEQIDNO:35)2和[(l)畫Lys-(d)-Lys畫Leu2。37.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢、口服溶液和口服混懸液。38.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的劑型進一步由控釋制劑組成。39.組合物，其包含通過酮和/或羥基官能團與多肽(或多肽類)共價結(jié)合的羥考酮，其中所述的多肽包含少于8個氨基酸的多肽。40.權(quán)利要求29的組合物，其中所述多肽(類)包含少于6個的g酸。41.減少或預(yù)防藥物組合物濫用的方法，包括對有此需要的人提供所述的組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。42.減少或預(yù)防藥物組合物濫用的方法，包括對有此需要的人施用所述的組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。43.減少或預(yù)防藥物組合物濫用的方法，包括對有此需要的人開具所述的組合物處方，其中該組合物包括與幾考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。44.減少或預(yù)防藥物組合物濫用的方法，包括消耗所述的組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。45.預(yù)防藥物組合物超劑量的方法，包括對有此需要的人提供所述的藥物組合物，其中該組合物包含以實質(zhì)性減少羥考酮超劑量可能性的方式與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分。46.預(yù)防藥物組合物超劑量的方法，包括對有此需要的人施用所述的藥物組合物，其中該組合物包含以實質(zhì)性減少羥考酮超劑量可能性的方式與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分。47.預(yù)防藥物組合物超劑量的方法，包括對有此需要的人開具所述藥物組合物的處方，其中該組合物包含以實質(zhì)性減少羥考酮超劑量可能性的方式與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分。48.預(yù)防藥物組合物超劑量的方法，包括消耗所述的藥物組合物，其中該組合物包含以實質(zhì)性減少羥考酮超劑量可能性的方式與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分。49.減少或預(yù)防藥物組合物欣快作用的方法，包括對有此需要的人提供所述的藥物組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。50.減少或預(yù)防藥物組合物欣快作用的方法，包括對有此需要的人施用所述的藥物組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。51.減少或預(yù)防藥物組合物欣快作用的方法，包括對有此需要的人開具所述藥物組合物的處方，其中該組合物包括與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。52.減少或預(yù)防藥物組合物欣快作用的方法，包括消耗所述的藥物組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的化學(xué)部分，使得在與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。53.權(quán)利要求41-52的方法，其中所述的藥物組合物適合于口服施用，并且其中在通過腸胃外方式，諸如通過鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)施用該組合物時，所述羥考酮抵抗從所述化學(xué)部分中釋放。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述的活性劑在有存在于胃、腸道或血清中的酸和/或酶存在下從所述的化學(xué)部分中釋放。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述的組合物為片劑、膠嚢、口服溶液或口服混懸液的形式。56.權(quán)利要求41-52的方法，其中所述的化學(xué)部分為氨基酸、寡肽、多肽、碳水化合物、糖肽、核酸或維生素。57.權(quán)利要求56的方法，其中所述的化學(xué)部分為氨基酸、寡肽或多肽。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含少于70個的^酸。59.權(quán)利要求58的方法，其中所述的多肽包含少于50個的^J^酸。60.權(quán)利要求59的方法，其中所述的多肽包含少于IO個的M酸。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述的多肽包含少于6個的氨基酸。62.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含^&酸序列Pro-Pro-Ile。63.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Phe國Phe國Lys-Phe畫Phe[SEQIDNO:31。64.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr隱Lys-Tyr-Tyr[SEQIDNO:33。65.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr-Phe。66.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Phe國Phe-Leu。67.4又利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Phe-Phe-Val。68.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Phe-Phe-Ile。69.斥又利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Glu畫Glu-Phe-Phe-Ile[SEQIDNO:34。70.;j又利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr-Ile。71.斥又利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Lys-liys-Val。72.4又利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Asp-Asp-Val。73.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Tyr國Tyr-Val。74.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Pro-Pro漏Val。75.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Glu-Glu-Val。76.權(quán)利要求57的方法，其中所述的多肽包含氨基酸序列Thr畫Thr-Val。77.權(quán)利要求41-52的方法，其中所述的共價結(jié)合包括酯或碳酸酯鍵。78.權(quán)利要求41-52的方法，其中所述的共價結(jié)合包括酮和/或羥基官能團。79.權(quán)利要求41-52的方法，其中所述的組合物在沒有實質(zhì)性欣快感的情況下產(chǎn)生治療作用。80.權(quán)利要求79的方法，其中所述的活性劑在與單獨的活性劑相比時提供治療上的生物等效AUC，但當(dāng)為單獨活性劑時確實提供產(chǎn)生欣快感的Cmax081.減少或預(yù)防藥物組合物濫用的方法，包括對有此需要的人口服施用所述組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的肽，使得在以與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。82.預(yù)防藥物組合物超劑量的方法，包括對有此需要的人口服施用所述藥物組合物，其中該組合物包含以實質(zhì)性降低羥考酮產(chǎn)生超劑量可能性的方式與羥考酮共價結(jié)合的肽。83.減少或預(yù)防藥物組合物欣快作用的方法，包括對有此需要的人口服施用所述組合物，其中該組合物包含與羥考酮共價結(jié)合的肽，使得在以與制造商說明書不一致的方式使用該組合物時，羥考酮的藥理活性得到實質(zhì)性降低。84.權(quán)利要求82-83的方法，其中所述的肽包含^J^酸序列，其選自Pro-Pro-Ile、Phe-Phe-Lys-Phe-Phe、Tyr-Tyr-Lys-Tyr-Tyr[SEQIDNO:33、Tyr國Tyr-Phe、Phe-Phe-Leu、Phe-Phe-Val、Phe畫Phe國Ile、Glu-Glu-Phe-Phe國Ile[SEQIDNO:34、Tyr-Tyr-Ile、Lys-Lys-Val、Asp-Asp-Val、Tyr曙Tyr-Val、Pro-Pro-Val、Glu畫Glu-Val和Thr-Thr-Val。85.權(quán)利要求16的方法，其中所述的肽包含^J^酸序列Pro-Pro-Ile。86.化合物，其包括與肽共價結(jié)合的羥考酮。87.化合物，其包括與一種或多種肽共價結(jié)合的羥考酮，所述的肽包含氨基紗列，其選自Pro-Pro畫Ile、Phe-Phe-Lys-Phe隱Phe[SEQIDNO:31、Tyr-Tyr-Lys-Tyr國Tyr[SEQIDNO:33]、Tyr-Tyr畫Phe、Phe畫Phe-Leu、Phe-Phe-Val、Phe-Phe曙Ile、Glu-Glu畫Phe-Phe-Ile[SEQIDNO:34、Tyr-Tyr-Ile、Lys誦Lys-Val、Asp-Asp-Val、Tyr陽Tyr-Val、Pro-Pro-Val、Glu-Glu-Val和Thr-Thr-Val。88.權(quán)利要求87的化合物，其中所述的一種或多種肽包含氨基酸序列Pro-Pro-Ile。89.組合物，其包含與肽共價結(jié)合的羥考酮。90.組合物，其包含與一種或多種肽共價結(jié)合的羥考酮，辟述的肽包含氨基斷列，其選自Pro畫Pro-Ile、Phe-Phe-Lys-Phe-Phe[SEQIDNO:31、Tyr-Tyr-Lys畫Tyr畫Tyr[SEQIDNO:33]、Tyr-Tyr-Phe、Phe-Phe國Leu、Phe-Phe-Val、Phe-Phe-Ile、Glu-Glu-Phe-Phe-Ile、Tyr-Tyr-Ile、Lys漏Lys-Val、Asp畫Asp畫Val、Tyr-Tyr畫Val、Pro畫Pro-Val、Glu-Glu-Val和Thr-Thr-Val。91.權(quán)利要求82的方法，其中所述的一種或多種肽包含氨基酸序列Pro-Pro曙Ile。92.治療急性或慢性痛的方法，包括對患者施用權(quán)利要求1-40和89-91的纟且合物。93.治療急性或慢性痛的方法，包括對患者施用權(quán)利要求1-40和86-88的化合物。94.化合物，其包括與單一M酸共價結(jié)合的羥考酮。95.化合物，其包括與二肽共價結(jié)合的羥考酮。96.化合物，其包括與三肽共價結(jié)合的羥考酮。97.化合物，其包括與四肽共價結(jié)合的羥考酮。98.化合物，其包括與五肽共價結(jié)合的羥考酮。99.藥物組合物，其包含選自權(quán)利要求94-98的化合物，為口服劑型。100.(Bio-Gly2-Ile)2畫羥考酮。101.(Bio-Gly2-Leu)2-羥考酮。102.(Gal誦Gly2國Ile)2國幾考酮。103.(Gal-Gly2-Leu)2-羥考酮。104.(Gal-Pro2-Ile)2-羥考酮。105.(Gal-Pro2-Leu)2-羥考酮。106.(Glu)2-羥考酮。107.(Glu-Asp-Val)2-羥考酮。108.(Gly-Leu-Val)2-羥考酮。109.(Ik)2-羥考酮。110.(11e-Tyr-Val)2-羥考酮。111.(Ile-Tyr畫Val)-羥考酮-(Gly-Tyr-Ile)。112.(Ile-Tyr-Val)-羥考酮-(Val-Glu-Gly)。113.(Leu)2-羥考酮。114.(Leu-Tyr-Val)-羥考酮-(Gly-Tyr-Leu)。115.(Leu-Tyr-Val)-羥考酮-(Val-Glu-Gly)。116.(Lys)2-羥考酮。117.(Lys)2-羥考酮。118.(Lys-Lys-Gly-Gly)2畫羥考酮[SEQIDNO:35]。119.(Lys-Ser-Val)2-羥考酮。120.(Ma-Gly2-Ile)2-羥考酮。121.(Nia-Gly;rLeu)2-羥考酮。122.(Phe)2-羥考酮。123.(Phe-Val-Val)2-羥考酮。124.(Ser-Thr-Val)2-羥考酮。125.(Tyr-Pro-Val)2-羥考酮。126.(Val)2-羥考酮。127.[(l)-Lys-(d)-Lys-Leuh。128.[(1)-Lys-(d)-Lys-Leul2-羥考酮。129.[Glu-Pro-Val2-羥考酮。130.[Ghi-Tyr-Val2-羥考酮。131.[Gly2-Lys(誦Gly2)2-羥考酮[SEQIDNO:36。132.[Gly-Glu-Val]2-羥考酮。133.[Gly-Tyr-Val2-羥考酮。134.He-Tyr-Val2-幾考酮。135.[Leu-Tyr-Val2-幾考酮。136.[Pro-Glu-Val]2-羥考酮。137.[Ser-Gly-Val2-羥考酮。138.[Tyr-Tyr-Val2-羥考酮。139.[Val-GIu-Val2-羥考酮。140.AIa-Ala-Val-羥考酮。141.Asp-Asp-Ile-羥考酮。142.Asp-Asp-Val-羥考酮。143.Glu-Ghi-Ala-羥考酮。144.Glu-Glu-Ile-羥考酮。145.Ghi-Glu-Leu-羥考酮。146.Glu-Glu-Phe-羥考酮。147.Glu-Glu-Phe-Phe-Ile-羥考酮[SEQIDNO:34。148.Glu-Glu-Phe-Phe-Phe-羥考酮[SEQIDNO:15149.Glu-Glu-Pro-羥考酮。150.Ghi-Glu畫p畫Ala-羥考酮。151.Glu-Glu-Val-羥考酮。152.Glu-Leu-Val-羥考酮。153.Glu-Tyr-Val-羥考酮。154.Gly-Gly-Ile-羥考酮。155.GIy-Gly-Leu-羥考酮。156.Gly-Gly-Phe-羥考酮。157.Gly-Gly-J5-Ala-羥考酮。158.Gly-Gly-Val-羥考酮。159.Ile-Ile-Ile-羥考酮。160.Ile-羥考酮。161.11e-Tyr-Val-羥考酮。162.Leu-Leu-Ala-羥考酮。163.Leu-Leu-Leu-羥考酮。164.Leu-Leu-Val-羥考酮。165.Leu-Leu-p-Ala-羥考酮。166.Leu-羥考酮。167.Lys-Lys-Ala-羥考酮。168.Lys-Lys-Ile-羥考酮。169.Lys-Lys-Leu-羥考酮。170.Lys-Lys-羥考酮。171.Lys-Lys-Phe-羥考酮。172.Lys-Lys-Val-羥考酮。173.Lys-Lys-卩-Ala-羥考酮。174.羥考酮-琥珀酸鹽。175.羥考酮-(5-丙氨酸。176.Phe-羥考酮。177.Phe-Phe-Ile-羥考酮。178.Phe-Phe-Leu-羥考酮。179.Phe-Phe-Lys-Phe-Phe-羥考酮[SEQIDNO:31。180.Phe-Phe-Val-羥考酮。181.Pro2-Ile-羥考酮。182.Pro2-Leu-羥考酮。183.Pro-Glu-Val-羥考酮。184.Pro-Pro-Ala-羥考酮。185.Pro-Pro-Ile-羥考酮。186.Pro-Pro-Leu-羥考酮。187.Pro-Pro-Val-羥考酮。188.Thr-Thr-Val-羥考酮。189.Tyr-Tyr畫Ala-羥考酮。190.Tyr-Tyr-Ile-羥考酮。191.Tyr-Tyr-Leu-羥考酮。192.Tyr-Tyr-Lys畫Tyr-Tyr-羥考酮[SEQIDNO:33]。193.Tyr-Tyr-Phe-羥考酮。194.Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-羥考酮[SEQIDNO:27。195.Tyr-Tyr-Pro-羥考酮。196.Tyr-Tyr誦卩-Ala誦羥考酮。197.Tyr-Tyr-Val-羥考酮。198.Val-羥考酮。199.Val-羥考酮-Gly。200.Val-Val-Leu-羥考酮。201.Val-Val-羥考酮。202.Val-Val-Phe-羥考酮。203.VaI-Val-Val-羥考酮。204.化合物，其包括與載體肽共價結(jié)合的羥考酮(OC),其中該化合物為其中A和B表示載體肽。205.權(quán)利要求204的化合物，其中該化合物為[Asp-Asp-Chah-OC、[Asp-Asp-Nle]2-OC[Asp-d畫Asp-Ile]2-OC[Glu-Glu-酬2-OC[Gly-Gly畫hPhel2畫OC[Gly-Gly-Val〗2-OC[Phe-Phe-hPhe2-OC[Phe-Phe-Val]2-OCPro-Pro國Nle2-OC[Thr-Thr-Val2曙OC[Tyr-Tyr-Nle2畫OC、292-OC、[Asp畫Glu-[Asp畫Leu誦Vall2-OC[Asp-PrO-Val2曙OC[Asp-Tyr畫Val2-OC[Gln-Pro-Val2-OC[Glu-Gly-VallrOC[Glu-Phe-Val2-OC[Glu-Val國Val2-OC[Gly-Phe-Val2-OC[Gly-Thr畫Val2-OC[11e-Glu-Val2-OC[He國Ser-Val2-OC、[Leu-Glu誦Val2-OCLeu國Phe-Val2-OCLys-Asp誦Val2-OC[Lys誦Ile-Vall2國OC、[Lys-Pro-Val2-OC[Lys-Val-Val2隱OC[Asp-Asp畫Phe2-OC[Glu-Glu-Cha2-OC[Glu-Glu-Phe2國OC[Gly-Gly陽Nle2-OC[Lys曙L(fēng)ys-Val2畫OC[Phe-Phe-Nle]2畫OC[Pro-Pro-Cha2畫OCPro-Pro-Phe2-OC[Tyr-Tyr-Cha2-OC[Asp-Asp-Val]2-OC[Glu畫Glu畫hPhe2國OC[Gly-Gly-Cha2-OC[Gly-Gly-Phe2國OC[Phe畫Phe-Cha2畫OC[Phe畫Phe-Phe2-OC[Pro-Pro-Ile]2曙OCPro-Pro畫Val2-OC[Tyr-Tyr-hPhel2-OC[Tyr-Tyr誦Phel2-OC、[Asp2-Lys(Asp2)[SEQIDNO:Val2-OCAsp-Gly-Val]2-OCAsp-Ile-Vall2-OC、[Asp-Lys-Val2-OC、[Asp-Ser-Val2-OC、[Asp-Val-Val]2-OC、[Glii2-Lys(Glii2)[SEQ[Glu-Leu-Val]2-OC、[Glu-Ser畫Val]2-OC、[Gly-Asp-Val2-OC、[Gly-Pro曙Val]2-OC、[Gly-Val畫Val2畫OC[11e畫Gly-Val2-OC、[Ile-Thr-Val]2-OC、[Leu-Gly-Val2曙OC、[Leu國Pro-Val2-OC、[LyS畫Glu-Vall2誦OC、[Lys-Leu-Val2-OC、[Lys-Thr畫Val]2-OC、[Phe2-Lys(Phe2)[SEQ[Asp-Phe-Val2-OC[Asp-Thr誦Val2-OC[Gln-Gln誦Val]2畫OCIDNO:30I2-OC[Glu-Lys-Val]2-OC[Glu-Thr畫Val2-OC[Gly-Lys-VaI]2-OC[Gly-Ser-Val]2-OC[11e-Asp曙Val2-OC[Ile-Phe-Val2-OCLeu-Asp-Val2曙OC[Leu-Lys-Val2-OC[Leu-Thr畫Val]2-OC[Lys-Gly-Vall2-OC[Lys畫Phe-Val2-OC[Lys-Tyr-Val2-OCIDNO:31]2-OCphe匿ASP-val2-ocphe-Ile畫val2-ocphe-pro-val2-ocphe畫Tyr畫val2-ocpro-ASP-val2-ocpro-Lys-val2-ocpro-Thr-val2-ocser-ASP-val2畫ocser-Leu-val2-ocser-pro-val2-ocThr-ASP-val2-ocThr-Leu-val2畫ocThr-pro-val2-ocThr-val-val2-ocTyr-ASP-val2-ocTyr-Ile-val26cTyr-phe-val2-ocTyr-val-val26cval-Gly-val26cval-Thr-val2-oc.Phe-Tyr-Val-OC-Val-Glu-GlyPhe-Tyr-Val-OC-Val-Tyr-AspI一e-叫yr-val-oc-val-Glu-LeuIle-Tyr-Val-OC-Val-Gly-GluIle畫TTyr-val畫oc-val-Tyr-ASPIIe-Tyr-val-oc畫val-Tyr-GlyIle-Tyr-val—oc-val-Tyr-proLys-Tyr-Val-OC-Val-Tyr-Phephe-Glu匿val2-oc,phe-Leu-val2畫oc^phe-ser-val2-oc^pr02-Lys(pr02)SEQPro-Gly-Vall2-Oc,pro-phe-val2-oc,pro畫Tyr-val26c,ser-Glu-val2-ocser-Lys-val2-oc>Iser-Tyr匿val2-oc,Thr-Glu-vall26c,Thr-Lys-va一2畫oc,Thr-ser-val2-oc,Tyr2-Lys(Tyr2)SEQTyr-Glu-val2-oc,Tyr畫Leu通val2-oc,Tyr-ser-val2匿oc.val-ASP-val2-oc,rval畫phe-val2-oc,val-Tyr-val26cphGly-val26cphe-Lys掘val2-ocphe-Thr-val26c曰NO:322-ocpro-Ilval26cpro畫ser-val26cpro-val-val2-ocser-Ilval2-ocser-phe-val26cser-val-val2-ocThr-Gly-val26cThr-phe-val2-ocThr國Tyr睡val26cIDNO:332-ocTyr-Gly-val2-ocTyr-Lys-val2-ocTyr畫Thr國val2-ocval國Gln—val2-ocval-pro畫val2-oc,P-Ala26cphe畫Tyr-val-oc-val-Gly-Gluphe-Tyr-val畫oc-val-Tyr-GluIle國Tyr畫val-oc-val-Glu-valIle-TTyr-val-oc-val-pro-TyrIle-Tyr-val-oc-varTyr-GluIle-Tyr-val-oc-val-Tyr匿LysLys-Tyr-val-lle—ocLys-Tyr-Val-OC-Val-Tyr-IIeLys-Tyr-Val-OCLeu-Tyr-Val-OCLys-Tyr畫Val-OCLys-Tyr-Val-OCLeu-Tyr國Val畫OCLys-Tyr-Val-OCPro-Tyr-Val-OCTyr-Pro-Val陽OCTyr-Pro畫Val-OC-206.化合物,Val-Tyr丄eu-VaI畫Glu-LeuVal-Gly-Glu■Val-Tyr-Asp-Val-Tyr-GlyVal國Tyr-ProVal-Tyr-IleLys-Tyr-Val-OC曙Val誦Tyr-ValLys-Tyr國Val-OC曙Val-Glu-ValLeu-Tyr-Val-OC-Val-Pro-TyrLys-Tyr-Val-OC-Val-Tyr-GluLys-Tyr-Val-OC-Val-Tyr-LysPro-Tyr-Val隱OC-Val曙Tyr-GluPro-Tyr-Val-OC-Val畫Tyr-LeuTyr-Pro-Val-OC-Val-Tyr-IleVal誦Tyr-Glu、Val-Tyr-Leu或其鹽。206化合物，包括與載體肽共價結(jié)合的羥考酮(OC)，其中該化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中A表示載體肽。207.權(quán)利要求206的化合物，其中該化合物為卩-Ala-卩-Ala-OC.Tyr-p-Ala陽OC、p-Leu-OC、Glu-Tyr-Val-OC-OAcGlu-Tyr-Val-OC-OCOOEt、Gln畫Gln-Ile-OC、Gln畫Gln-p-Ala-OCPhe畫Tyr-Val畫OC、Ile-Tyr-Val-OC-OAc、Ile-Tyr-Val-OC誦OCOOEtLeu-Leu-Ile-OC、Leu-Tyr-Val-OC、Lys誦Tyr-Val-OC-OAcLys-Tyr-Val-OC-OCOOEt、Pro-Pro-Ile曙OC、Pro-Pro-Leu畫OCPro曙Tyr-Val-OC、Tyr-Pro-Val-Ue-OC[SEQIDNO:2Tyr曙Tyr-Phe-Phe國Val-OC[SEQIDNO:28]或其鹽。208.化合物，其包括與載體肽共價結(jié)合的羥考酮(OC)，其中該化合物為其中B表示載體肽。209.組合物，其包含權(quán)利要求204、206或208中任意項的化合物。210.權(quán)利要求209的組合物，其中所述的化合物或其鹽提供了在以超過未結(jié)合羥考酮的治療范圍內(nèi)的那些劑量服用時不會增加高于羥考酮的毒性水平的血清釋放曲線。211.權(quán)利要求209的組合物，其中所述的化合物或其鹽維持了穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，它提供了治療有效的生物利用度，而與未結(jié)合的羥考酮相比，防止了尖峰出現(xiàn)或增加的血清濃度。212.權(quán)利要求209的組合物，其中當(dāng)口服施用該組合物時，所述化合物或其鹽的生物利用度得以維持，而當(dāng)通過靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)施用時，所述羥考酮的生物利用度得到實質(zhì)性下降。213.權(quán)利要求209的組合物，其中該組合物為適合于口月良施用的形式。214.權(quán)利要求209的組合物，其中在操作該組合物用于腸胃外施用時，所述羥考酮抵抗從所述載體肽中釋放。215.遞送羥考酮的方法，包括對患者口服施用權(quán)利要求209的組合物。216.治療疼痛的方法，包括對患者口月良施用權(quán)利要求209的組合物。217.權(quán)利要求204、206或208中任意項的化合物，其中所述載體肽為氨基酸。218.權(quán)利要求204、206或208中任意項的化合物，其中所述載體肽為二狀。219.權(quán)利要求204、206或208中任意項的化合物，其中所述載體肽為三肽。220.岸又利要求204、206或208中任意項的化合物，其中所述載體肽為四肽。221.權(quán)利要求204、206或208中任意項的化合物，其中所述載體肽為五肽。全文摘要在6和14位具有結(jié)合的羥考酮的結(jié)構(gòu)如右，本發(fā)明涉及以實質(zhì)性降低超劑量可能性的方式由與羥考酮連接的化學(xué)部分組成的化合物和組合物。當(dāng)以適當(dāng)劑量遞送時，藥物組合物提供與羥考酮類似的治療活性并且還可以提供緩釋特性和/或減少的副作用。本發(fā)明的化合物和組合物還用于預(yù)防成癮和對羥考酮成癮的易感性。文檔編號C07D471/00GK101460496SQ200780020817公開日2009年6月17日申請日期2007年4月10日優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日發(fā)明者C·羅德巴克,J·S·芒克里夫,S·克里希南,S·貝拉,T·米克爾申請人:夏爾有限責(zé)任公司