專利名稱：一種順式-4-疊氮基-β-溴代苯乙烯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種順式-4-疊氮基-e-溴代苯乙烯的 制備方法。
背景技術：
1，2，3-三氮唑化合物是一類非常重要的化合物，三唑類化合物中的五元雜環(huán)作為藥效基 團比咪唑具有更低的毒性[1]，在醫(yī)藥上應用十分廣泛。此類化合物在自然界中不存在，都 是由化學合成的方法制備。三唑環(huán)作為藥效基團呈現(xiàn)出多種生物活性，已有眾多的三唑衍 生物作為抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、抗驚厥等藥物廣泛應用于臨床。三唑類化合物已成為 近年來藥物研究與開發(fā)的熱點和重點領域之一，顯示了寬廣的發(fā)展?jié)摿2]。高立體選擇性 合成烯烴一直是有機合成最重要的焦點之一，在合成具有生理活性的天然產(chǎn)物和藥物中具 有非常重要的意義，具有順或反構(gòu)型的溴代烯烴是非常重要的藥物中間體片段[3]。常用制 備1,2,3-三氮唑化合物的方法是通過有機疊氮和炔環(huán)加成反應實現(xiàn)[4'5]。本發(fā)明以含疊氮基
肉桂酸為原料，方便地合成了含疊氮基順式-e-溴代苯乙烯。這類化合物中含有疊氮基和
溴乙烯基兩種活性官能團，可以與炔進行1,3-環(huán)加成反應形成有生物活性的三氮唑，由于 分子中還存在溴乙烯基，可以對三氮唑化合物進行進一步的修飾與衍生，為三氮唑類藥物 及藥物中間體的合成提供了 一種新的路徑。 參考文獻 Pauw, D. D. E. /脫■/爿"麵cra6.2000, 16, 147.白雪，周成合，米佳麗.化學研究與應用.2007, 17,721. Duncton, M. A. J.; Pattenden， G. J. Ctew. Soc., Pe/^曙"7>am. 7 1999, 1235. Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. j"gew. Cfew., 五d. 2002,
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種順式-4-疊氮基-e -溴代苯乙烯的制備方法。 本發(fā)明獲得的最終產(chǎn)物為順式-4-疊氮基-e-溴苯乙烯，其合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>具體步驟如下
(1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸的制備
將4-硝基肉桂酸置于圓底燒瓶中，以乙酸為溶劑，油浴加熱到75-85'C后，加入液溴， 攪拌反應8-10小時。TLC確認反應完成后，將反應液減壓濃縮除去反應溶劑乙酸，將所得 固體加入乙酸乙酯溶解，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，除去殘留的液溴，水洗，分出有機相， 有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得黃色固體粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸；其中，4-硝基肉桂酸與液溴的摩爾比為1: 1.5-1: 3; 4-硝基肉桂酸與液溴的
摩爾比為1: 1.5-1: 3。
(2) 順式-4-疊氮基-f3-溴苯乙烯的制備
將步驟(l)所得的3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙 胺，微波反應50-70秒鐘，反應液冷卻至室溫后，加入到還原鋅粉、乙酸和水的圓底燒瓶 中，室溫攪拌反應。TLC顯示反應完成后，過濾除去過量鋅粉，將濾液冰水浴冷卻到O'C， 加入亞硝酸鈉，攪拌均勻，再加入疊氮鈉。TLC顯示反應完成后，向反應體系內(nèi)加水、 乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，硅膠柱分離得棕紅色 油狀液體順式-4-疊氮基-e-溴苯乙烯；其中，3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸與三乙胺的摩爾 比為1: 2-1: 5， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸與亞硝酸鈉的摩爾比為1: 1-1: 1.5， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸與疊氮鈉的摩爾比為1: 1-1: 1.5， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸與 鋅粉的摩爾比為l: 2-1: 5，水和乙酸的體積比為l: 8-1: 10， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙 酸與N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1: 25-1: 50， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸與鋅粉的摩 爾比為1: 2-1: 5。
本發(fā)明中，步驟(l)中所述4-硝基肉桂酸與乙酸的摩爾比為1: 150-200。 本發(fā)明中，步驟(2)中所述3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸與乙酸的摩爾比為1: 150-200。 本發(fā)明以廉價易得的4-硝基肉桂酸為原料，鋅粉還原硝基， 一步同時實現(xiàn)重氮化、疊 氮化。該合成路線具有原料易得、操作簡便、反應條件溫和、反應時間短、節(jié)省溶劑、減
少污染等優(yōu)點，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下述通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例1:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制備
將0.966g(5mmol)4-硝基肉桂酸置于圓底燒瓶中，以50mL乙酸為溶劑，油浴75。C， 加入0.4mL(7.5mmol)液溴，攪拌反應10小時。TLC確認反應完成后，將反應液減壓濃縮 除去反應溶劑乙酸。將所得固體加入乙酸乙酯溶解，用質(zhì)量分數(shù)為10%的亞硫酸氫鈉溶液 洗滌，除去殘留的液溴，再水洗兩次，分出有機相，水洗3次，有機相用無水硫酸鈉干燥， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得黃色固體粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 順式-4-疊氮基-P -溴苯乙烯(I )的制備
將3- (4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.4mL (10mmol)三乙胺，微波反應70秒。反應液冷卻至室溫后，加入到0.650g(10mmol)還原鋅 粉、50mL乙酸和水(體積比8:1)的圓底燒瓶中，攪拌反應。TLC顯示反應完成后，過濾除 去過量鋅粉，將濾液冰水浴冷卻到O'C左右，加入0.345g(5mmol)亞硝酸鈉，攪拌均勻后， 再加入0.325g(5mmol)疊氮鈉，TLC顯示反應完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3次，有機相 用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得棕紅色油狀液體順式-4-疊氮基-e-溴代苯乙烯0.992g， 收率89% 表征數(shù)據(jù)如下
iHNMR(500MHz,CDCl3):S6.39(lH,d，^8.00Hz),6.92(lH,d，^8.00Hz),7.42(2H,d,^8.50Hz)，7.4 8(2H,d,J=8.50Hz).
實施例2:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制備
將0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸置于圓底燒瓶中，以50mL乙酸為溶劑，油浴75。C, 加入0.5mL(9.38mmol)液溴，攪拌反應9小時。TLC確認反應完成后，將反應液減壓濃縮 除去反應溶劑乙酸。將所得固體加入乙酸乙酯溶解，用質(zhì)量分數(shù)為10%的亞硫酸氫鈉溶液 洗滌，除去殘留的液溴，再水洗兩次，分出有機相，水洗3次，有機相用無水硫酸鈉干燥， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得黃色固體粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 順式-4-疊氮基-f3-溴苯乙烯(I)的制備
將3- (4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在12mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 2.1mL(15mmol)三乙胺，微波反應65秒。反應液冷卻至室溫后，加入到0.780g(12mmol)還
原鋅粉、50mL乙酸和水(體積比8:1)的圓底燒瓶中，攪拌反應。TLC顯示反應完成后，過 濾除去過量鋅粉，將濾液冰水浴冷卻到0'C左右，加入0.414g(6mmol)亞硝酸鈉，攪拌均勻 后，再加入0.390g(6mmol)疊氮鈉，TLC顯示反應完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3次，有 機相用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得棕紅色油狀液體順式-4-疊氮基-e -溴苯乙烯1.026g， 收率92%。 實施例3:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制備
將0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸置于圓底燒瓶中，以52mL乙酸為溶劑，油浴80。C， 加入0.6mL(11.25mmol)液溴，攪拌反應9小時。TLC確認反應完成后，將反應液減壓濃縮 除去反應溶劑乙酸。將所得固體加入乙酸乙酯溶解，用質(zhì)量分數(shù)為10%的亞硫酸氫鈉溶液 洗滌，除去殘留的液溴，再水洗兩次，分出有機相，水洗3次，有機相用無水硫酸鈉干燥， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得黃色固體粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 順式-4-疊氮基-e-溴苯乙烯(I)的制備
將3- (4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 2.8ml(20mmol)三乙胺，微波反應1分鐘。反應液冷卻至室溫后，加入到0.975g(15mmo1) 還原鋅粉、53mL乙酸和水(體積比9:l)乙酸-水的圓底燒瓶中，攪拌反應。TLC顯示反應完 成后，過濾除去過量鋅粉，將濾液冰水浴冷卻到0。C左右，加入0.414g(6mmol)亞硝酸鈉攪 拌均勻后，加入0.315g(7.5mmol)疊氮鈉，TLC顯示反應完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3
次，有機相用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得棕紅色油狀液體順式-4-疊氮基-e-溴苯乙烯
l扁g，收率90%
實施例4:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制備
將0.966g(5mmol)4-硝基肉桂酸置于圓底燒瓶中，以55mL乙酸為溶劑，油浴85'C，加 入0.7mL(13.13mmol)液溴，攪拌反應8小時。TLC確認反應完成后，將反應液減壓濃縮除 去反應溶劑乙酸。將所得固體加入乙酸乙酯溶解，用質(zhì)量分數(shù)為10%的亞硫酸氫鈉溶液洗 滌，除去殘留的液溴，再水洗兩次，分出有機相，水洗3次，有機相用無水硫酸鈉干燥， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得黃色固體粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 順式-4-疊氮基-e-溴苯乙烯(I)的制備
將3- (4-硝基苯基)—2,3-二溴丙酸溶解在18mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 3.5mL(25mmol)三乙胺，微波反應55秒。反應液冷卻至室溫后，加入到1.3g(20mmol)還原 鋅粉、55mL乙酸和水(體積比9:l)的圓底燒瓶中，攪拌反應。TLC顯示反應完成后，過濾除去過量鋅粉，將濾液冰水浴冷卻到0U左石，加入0.518g(7.5mmol)亞硝酸鈉，攪拌均勻 后，再加入0.390g(6mmol)疊氮鈉，TLC顯示反應完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3次，有 機相用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得棕紅色油狀液體順式-4-疊氮基-e -溴苯乙烯1.015g， 收率91%。 實施例5:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制備
將0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸置于圓底燒瓶中，以55mL乙酸為溶劑，油浴85'C， 加入0.8mL(15mmol)液溴，攪拌反應8小時。TLC確認反應完成后，將反應液減壓濃縮以 除去反應溶劑乙酸。將所得固體加入乙酸乙酯溶解，用質(zhì)量分數(shù)為10%的亞硫酸氫鈉溶液 洗滌，除去殘留的液溴，再水洗兩次，分出有機相，水洗3次，有機相用無水硫酸鈉干燥， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得黃色固體粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 順式-4-疊氮基-P-溴苯乙烯(I)的制備
將3- (4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 3.5mL(25mmol)三乙胺，微波反應50秒。反應液冷卻至室溫后，加入到1.625g(25mmol)還 原鋅粉、55mL乙酸和水(體積比10:l)乙酸-水的圓底燒瓶中，攪拌反應。TLC顯示反應完 成后，過濾除去過量鋅粉，將濾液冰水浴冷卻到0。C左右，加入0.518g(7.5mmol)亞硝酸鈉， 攪拌均勻后，再加入0.488g(7.5mmol)疊氮鈉，TLC顯示反應完成后，乙酸乙酯萃取，水洗
3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得棕紅色油狀液體順式-4-疊氮基-e-溴苯乙
烯1.026g，收率92%。
權利要求
1.一種順式-4-疊氮基-β-溴代苯乙烯的制備方法，該順式-4-疊氮基-β-溴代苯乙烯的結(jié)構(gòu)式如下其特征在于具體步驟如下(1)3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸的制備將4-硝基肉桂酸置于圓底燒瓶中，以乙酸為溶劑，油浴加熱到75-85℃后，加入液溴，攪拌反應8-10小時；TLC確認反應完成后，將反應液減壓濃縮除去反應溶劑乙酸，將所得固體加入乙酸乙酯溶解，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，除去殘留的液溴，水洗，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得黃色固體粉末3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸；其中，4-硝基肉桂酸與液溴的摩爾比為11.5-3；(2)順式-4-疊氮基-β-溴苯乙烯的制備將步驟(1)所得的3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，微波反應50-70秒鐘，反應液冷卻至室溫后，加入到還原鋅粉、乙酸-水的圓底燒瓶中，室溫攪拌反應；TLC顯示反應完成后，過濾除去過量鋅粉，將濾液冰水浴冷卻到0℃，加入亞硝酸鈉，攪拌均勻，再加入疊氮鈉；TLC顯示反應完成后，向反應體系內(nèi)加水、乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，硅膠柱分離得棕紅色油狀液體順式-4-疊氮基-β-溴苯乙烯；其中，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸與三乙胺的摩爾比為12-15，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸與亞硝酸鈉的摩爾比為11-11.5，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸與疊氮鈉的摩爾比為11-11.5，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸與N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為125-150，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸與鋅粉的摩爾比為12-15。
2、 根據(jù)權利要求1所述的順式-4-疊氮基-e-溴代苯乙烯的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所述4-硝基肉桂酸與乙酸的摩爾比為1: 150-1: 200。
3、 根據(jù)權利要求1所述的順式-4-疊氮基-e-溴代苯乙烯的制備方法，其特征在于步驟(2) 中所述3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸與乙酸的摩爾比為1: 150-1: 200。
4、 根據(jù)權利要求1所述的順式-4-疊氮基-e-溴代苯乙烯的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述水和乙酸的體積比為1: 8-1: 10。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種順式-4-疊氮基-β-溴代苯乙烯的制備方法。本發(fā)明以4-疊氮基肉桂酸為原料，經(jīng)過一系列簡單可行的步驟方便地合成了順式-4-疊氮基-β-溴代苯乙烯。本發(fā)明方法合成的順式-4-疊氮基-β-溴代苯乙烯含有疊氮基和烯溴，是有機化學中極有價值的合成“砌塊”，特別在合成三唑類藥物中間體方面被廣泛應用。順式-4-疊氮基-β-溴苯乙烯在生物醫(yī)學、醫(yī)藥等領域有著十分重要的科學研究意義和廣闊的應用前景。本發(fā)明方法選擇性高、操作簡單、條件溫和、成本低，有較好的應用前景，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C247/16GK101372462SQ20081020127
公開日2009年2月25日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權日2008年10月16日
發(fā)明者匡春香, 蘇長會 申請人:同濟大學