專利名稱：制備4＇－疊氮基核苷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備可用于治療病毒介導(dǎo)的疾病的4′-疊氮基核苷衍生物的新方法。更具體而言，本發(fā)明涉及制備4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-5-疊氮基-3，4-二羥基-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮及其可藥用的酸加成鹽且更特別是半硫酸鹽的方法。
本發(fā)明涉及制備可用于治療病毒介導(dǎo)的疾病的疊氮基取代的核苷衍生物的方法。特別地，本發(fā)明涉及制備4-疊氮基嘧啶核苷衍生物的方法，所述衍生物是有效的丙型肝炎病毒(HCV)RNA復(fù)制的抑制劑。
丙型肝炎病毒(HCV)是造成全世界很大比例的慢性肝病的原因，在工業(yè)化國家占慢性肝炎病例的70％。據(jù)估計，丙型肝炎的總比例為平均3％(0.1％至5.0％)，在全世界有約一億七千萬慢性攜帶者。對有效的抗HCV治療劑和制備這類物質(zhì)的方法一直存在需求。
J.G.Moffatt(核苷中糖部分的化學(xué)轉(zhuǎn)化，Nucleoside A nalogues，R.T.Walker，E.De Clercq和F.Eckstein編輯，Plenum Publishing Corp.，紐約，1979，第144頁)描述了通過將疊氮碘親電加成至N-[1-((2R，3R，4S)-3，4-二羥基-5-亞甲基-四氫-呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(X)上來制備4′-疊氮基胞苷(VIIIb)的方法。
Maag等(J.Med.Chem.1992351440-1451)公開了通過將疊氮碘加成至5-亞甲基-四氫-呋喃-2-基核苷XI上來制備4′-疊氮基核苷的方法， 其中B為胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤或鳥苷。Maag等(上文)還公開稱盡管5′-碘代的置換受4′-位置的吸電子基團(tuán)阻礙，但使(XIIa)與過苯甲酸衍生物接觸可將碘氧化至高價態(tài)，然后其被置換，得到包含XIIb和XIIc的產(chǎn)物混合物。認(rèn)為該反應(yīng)經(jīng)3′-5′-環(huán)狀苯并氧鎓(benzoxonium)離子進(jìn)行。鄰近的3′-酰氧基部分的關(guān)鍵性是顯而易見的，因為3′-脫氧-核苷或3′-位置未酯化的核苷不能發(fā)生該反應(yīng)。
WO 02/100415(R.Devos等)公開了抑制病毒DNA聚合酶的4′-取代的核苷衍生物。4′-疊氮基核苷是通過Maag等(上文)所述的方法制備的。用TPP、碘和吡啶的混合物將尿苷的丙酮化合物(acetonide)IVd碘化，得到相應(yīng)的5′-碘代衍生物IVe。通過用酸例如乙酸處理除去丙酮化合物保護(hù)基，如J.P.Verheyden等(J.Org.Chem.，1970，35(7)2319)中所述，得到式IVf的核苷，將其用甲醇鈉脫碘化氫，得到Va。用氯化碘和疊氮化鈉在DMF中的混合物處理Va，得到式IIa的碘代疊氮化物核苷。通過用在吡啶中的苯甲酰氯處理將IIa的羥基進(jìn)行保護(hù)得到式IId的二酰基核苷后，通過用在二氯甲烷中的MCPBA處理將該二酯轉(zhuǎn)化為式IIIb的5′-苯甲酰基核苷。通過用Ac2O和吡啶保護(hù)3′-羥基和應(yīng)用A.D.Borthwick等(J.Med.Chem.1990，33(1)179；也參見K.J.Divakar和C.B.Reese J.Chem Soc.，PerkinTrans.I 1982 1171-1176)所述的方法將尿苷IIIb轉(zhuǎn)化為胞苷。因此，用二氯磷酸4-氯苯基酯和1，2，4-三唑處理IIIc，得到式XIII的4-三唑基核苷，將其用氨水置換，得到式VIII的4′-取代的胞苷。
流程

圖1 本發(fā)明還涉及制備4′-疊氮基-尿苷衍生物(I)或4′-疊氮基-胞苷(VIII)或它們的酸加成鹽的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4′-疊氮基胞苷具有極好的抗HCV聚合酶活性。需要新的高效的制備VIII及其酸加成鹽的方法，所述方法將使方法步驟減到最少并減少對低效保護(hù)策略的依賴性。此外，方法步驟必須適合于不耐熱的疊氮基部分。本發(fā)明涉及制備4′-疊氮基核苷化合物和4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；塑栈衔锏男路椒?。
本發(fā)明的目的之一是(i)制備式VIII的4′-疊氮基-胞苷化合物和其可藥用的加成鹽的方法， 其中
R3為H、C1-6-烷基、C1-3-鹵代烷基或鹵素，其特征在于在步驟a)中將式VIa的核苷化合物 轉(zhuǎn)化為式II化合物 其中R1為R1aCO-；R1a為G1-10-烷基或苯基，其任選地被1-3個選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代；R3如上文所定義，在步驟b}中使式II的5′-碘代化合物在適宜溶劑中的溶液與過酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，生成式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物
其中R1為R1aCO-；R2為R2aCO-；R1a和R2a獨立地為C1-10-烷基或苯基，其任選地被1-3個選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代；R3如上文所定義，在步驟c)中將式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物轉(zhuǎn)化為式VIII的4′-疊氮基-胞苷化合物，并且如果必要，轉(zhuǎn)化為可藥用的加成鹽。
此外，本發(fā)明的目的還有(ii)制備式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷的方法，其包括使式II的5′-碘代化合物在適宜溶劑中的溶液與過酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，生成式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′--三?；?核苷化合物 其中R1為R1aCO-；R2為R2aCO-；R1a和R2a獨立地為C1-10-烷基或苯基，其任選地被1-3個選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代；R3為H、C1-6-烷基、C1-3-鹵代烷基或鹵素。
(iii)根據(jù)(i)所述的制備式Ia的4′-疊氮基-2′，3′5′-三酰基-核苷化合物的方法，其特征在于所述方法還包括使所述的式IV的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物與第一堿接觸，得到式Ia的4′-疊氮基-核苷化合物
其中R3如(i)中所定義。
(iv)根據(jù)(i)所述的制備式II的5′-碘代化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟a)使核苷IVa與鹵化試劑接觸，生成式IVb的5′-鹵代核苷化合物 其中X為鹵素，R3如(i)中所定義；b)使式IVb化合物與脫鹵化氫試劑接觸，生成5-亞甲基核苷化合物Va 其中R3如上文所定義；c)使式Va化合物與溶解在四氫呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的疊氮化季銨和碘接觸，生成式IIa的碘代疊氮化物 其中R3如上文所定義；
d)使式IIa化合物與至少一種第二堿和第一?；瘎┙佑|，得到式II的二酯化合物 其中R1和R3如上文所定義。
(v)根據(jù)(i)所述的制備式VIII的4′-疊氮基胞苷化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟a)使其中R1和R2如(i)中所定義、R3為氫的式I化合物 與在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)接觸，得到式VI的三唑化合物 b)使式VI化合物與氫氧化銨和四氫呋喃(THF)的溶液接觸以置換三唑，得到式VII的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；栈衔?
c)使式VII化合物與氨和醇的溶液接觸以裂解酯，得到式VIII化合物 (vi)根據(jù)(iv)所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟a)使式Va化合物 與第二?；瘎┙佑|并且任選地與三烷基胺堿接觸，得到二酰基化合物Vb 其中R1和R3如(iv)中所定義，并且用pH被維持在約7.5的NaHCO3水溶液洗滌Vb的有機(jī)溶液；和b)使所述的式Vb的二酰基化合物與氨和甲醇的溶液接觸，重新生成Va。
(vii)根據(jù)(i)所述的制備式VIIIa的4′-疊氮基胞苷的半硫酸加成鹽的方法， 其中R3如(i)中所定義；其特征在于所述方法還包括使式VIII化合物從異丙醇、水和硫酸中結(jié)晶。
(viii)根據(jù)(vii)所述的制備式VIIIa的4′-疊氮基-胞苷的半硫酸加成鹽的方法，其中R3為氫；R1為PhCO；R2為R2aCO，其中R2a為任選地被取代的苯基；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四烷基硫酸氫銨，所述的溶劑為水性緩沖液和非極性有機(jī)溶劑的混合物，所述的碘化劑為三苯膦(TPP)、碘和咪唑；所述的脫鹵化氫試劑為甲醇鈉或1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；所述的疊氮化季銨為芐基三乙基疊氮化銨且所述的?；瘎楸郊柞Ｂ?，所述的第一堿為氨，所述的第二堿為N-甲基嗎啉(NMM)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述的醇為甲醇。
(ix)制備式VIIIc的4′-疊氮基胞苷半硫酸鹽的方法， 其特征在于所述方法包括以下步驟a)使式IVg的尿苷化合物的四氫呋喃(THF)溶液 與三苯膦(TPP)、碘和咪唑接觸，生成式IVh的1-(3，4-二羥基-5-鹵代甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
b)使式IVh化合物與甲醇鈉試劑的甲醇溶液接觸，生成式Vc的1-(3，4-二羥基-5-亞甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 c)使式Vc化合物與芐基三乙基疊氮化銨和碘在四氫呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的溶液接觸，得到式IIe的碘代疊氮化物 d)使式IIe化合物與苯甲酰氯、N-甲基嗎啉(NMM)和乙腈(MeCN)的溶液接觸，得到式IIg的二苯甲酸酯化合物
e)使式IIg化合物與在二氯甲烷(DCM)和磷酸氫鉀水溶液的兩相溶液中的間氯過苯甲酸、間氯苯甲酸和四丁基硫酸氫銨接觸，得到式IIId化合物 f)使式IIId化合物與1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)在二氯甲烷(DCM)中的溶液接觸，得到式IIIe化合物 g)使式IIIe化合物與氨的甲醇溶液接觸以裂解酯，得到式VIIIb的游離堿化合物 h)使式VIIIb化合物從含H2SO4的異丙醇和水中結(jié)晶，得到式VIIIc的半硫酸鹽
(x)式Ic化合物 其中R為苯基，其任選地被1-3個選自鹵素、C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、硝基、氰基的取代基取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了制備式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物的方法， 其中R1為R1aCO-，R2為R2aCO-，R1a和R2a獨立地為C1-10-烷基或苯基，其任選地被1-3個選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代；R3選自氫、C1-6-烷基、C1-3-鹵代烷基和鹵素，所述方法包括使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物II在適宜溶劑中的溶液與過羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸。
令人驚奇的是，通過用氧化劑(MCPBA)活化離去基團(tuán)進(jìn)行的碘代-二苯甲酸酯(II)的置換和在含有相轉(zhuǎn)移催化劑的適宜溶劑中用外部親核試劑(MCBA)進(jìn)行的置換比Maag等(上文)所述的置換反應(yīng)產(chǎn)生明顯更高產(chǎn)率的三酯。該反應(yīng)可直接得到三酯，不需要單獨的將不存在外部親核試劑的條件下所形成的3′-羥基酯化的反應(yīng)步驟。為了活化離去基團(tuán)，用過羧酸將碘基氧化至高價態(tài)。在4′-位置上存在吸電子基團(tuán)使得過酸活化成為必要。先前的研究已經(jīng)表明不穩(wěn)定的高價碘基是通過3′-羥基上的?；糠窒?′-羥基的分子內(nèi)轉(zhuǎn)移而被置換的。與此不同，本發(fā)明的反應(yīng)通過羧酸鹽(例如，間氯苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉)的分子間置換而不是3-?；糠值姆肿觾?nèi)轉(zhuǎn)移進(jìn)行。該反應(yīng)可以在各種溶劑中進(jìn)行。極性足以溶解親核羧酸的鹽的任何有機(jī)溶劑均是可接受的；不過，包含緩沖水溶液(以提供親核羧酸鹽)、相轉(zhuǎn)移催化劑和非極性有機(jī)溶劑的兩相介質(zhì)是尤其合適的。優(yōu)選包含水和二氯甲烷的兩相介質(zhì)，原因在于所述有機(jī)溶劑的不易燃性。適宜的緩沖劑提供約2至約10的pH，包括但不限于磷酸鉀、磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。本發(fā)明的方法使得可以以良好的產(chǎn)率和高純度引入特定的5-酰氧基部分。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了制備其中R3如上文所定義的4′-疊氮基-核苷化合物Ia的方法，所述方法包括(i)使5′-碘甲基-2′，3′-二?；塑栈衔颕I在適宜溶劑中的溶液與過羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，得到I，其中R1、R2和R3如上文所定義；和(ii)使所得的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物I與堿接觸，得到式Ia的嘧啶核苷化合物，該方法提供了一種新的且高效的制備4′-疊氮基嘧啶核苷的方法。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了制備式Ia的4′-疊氮基嘌呤衍生物的方法，其中B為次黃嘌呤、腺嘌呤或鳥嘌呤，其中腺嘌呤的6-氨基或鳥嘌呤的2-氨基被N-保護(hù)基掩蔽直到疊氮基部分被引入。
流程圖2 IbR1＝R1aCO；R2＝R2aCO在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了由核苷IVa制備其中R1、R2和R3如上文所定義的式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物的方法(流程圖2)，所述方法包括(i)使IVa與鹵化試劑接觸，得到IVb；(ii)使IVb與脫鹵化氫試劑接觸，生成5-亞甲基核苷化合物Va；(iii)使Va與溶解在極性非質(zhì)子溶劑中的疊氮化季銨和碘接觸，生成碘代疊氮化物IIa；(iv)使IIa與酰化劑接觸，得到二酯IIb；和(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物IIb在適宜溶劑中的溶液與過羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，得到I。
為了使方法中的不連續(xù)步驟的數(shù)目減至最少，消除保護(hù)/去保護(hù)步驟通常是需要的。T.Tsuji和K.Takenaka(Nucleosides & Nucleotides 19876(3)575-80)公開了在DMF或HMPA中用四鹵化碳和TPP使無保護(hù)的核苷的5′-羥甲基溴化或碘化的方法。Maag等(上文)公開了通過在吡啶或咪唑存在下使核苷的二噁烷溶液與碘和TPP接觸來使無保護(hù)的核苷選擇性碘化的方法。據(jù)報道產(chǎn)率為29-59％。其它將醇轉(zhuǎn)化為碘化物的方法是公知的(例如，參見J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，第4版，1992，第431-433頁)。在本發(fā)明方法的步驟(a)中，通過用THF代替二噁烷和小心地控制反應(yīng)溫度已使反應(yīng)條件得到改進(jìn)和優(yōu)化，導(dǎo)致IVb的產(chǎn)率為84％。
5′-鹵代核苷的脫鹵化氫反應(yīng)已有描述(T.Ueda，Chemistry ofNucleotides and Nttcleosides，L.B.Townsend(編輯)，Plenum Press，NY，1988，第83-88頁)。March的文章和其中所引用的參考文獻(xiàn)描述了脫鹵化氫試劑的其它例子(J.March，上文，第1023-1025頁)。Maag等(上文)公開了用DBN或甲醇鈉使相關(guān)核苷衍生物脫碘化氫的方法。在本發(fā)明方法的步驟(b)脫氫中，甲醇鈉提供了最佳結(jié)果。過量的甲醇鈉通過加入N-甲基嗎啉鎓甲磺酸鹽而被停止反應(yīng)。
本發(fā)明方法的步驟(e)是一種正式的疊氮碘對環(huán)外烯烴的親電加成。鑒于有機(jī)疊氮化物(例如，參見M.E.C.Biffin等Chemistry of the AzidoGroup，S.Patai(編輯)Wiley-Interscience，紐約，1971，第61-63頁)和疊氮碘(N.I.Sax和R.J.Lewis，Sr.，Dangerous Properties of Industrial Materials，van Nostrand，紐約1989，第1993頁)的已知的爆炸和毒性危險，使用有機(jī)疊氮化物的合成反應(yīng)必須小心地進(jìn)行設(shè)計以使危險減至最低和提高效率。當(dāng)目標(biāo)是商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)時尤其如此。Maag等(上文)和Moffatt(上文)均公開了疊氮碘對5-亞甲基核苷的加成。令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)在差示掃描量熱法和ARSST[高級反應(yīng)系統(tǒng)篩選工具(Advanced Reaction SystemScreening Tool)]中發(fā)現(xiàn)疊氮化季銨和碘的混合物比疊氮碘發(fā)生劇烈分解的傾向性更小并能有效地加成到5-亞甲基核苷上得到碘代疊氮化物。優(yōu)選地，所述季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑，尤其是芐基三乙基疊氮化銨。因此，將芐基三乙基氯化銨和疊氮化鈉在乙腈中制成漿液，將芐基三乙基疊氮化銨(BTEAA)的溶液與沉淀出的氯化鈉過濾分離。將BTEAA、Va和NMM的MeCN溶液冷卻至0-5℃并加入碘和THF的溶液，生成所期望的碘代疊氮化物IIa和其非對映體IX，比率為至少約9∶1(IIaIX)。過量的疊氮化物通過添加少量的N-乙?；腚装彼岜怀?，N-乙?；腚装彼岽呋鈱ΟB氮化物的氧化，然后通過加入至少一種堿和苯甲酰氯并同時將內(nèi)部溫度維持在約5℃將反應(yīng)產(chǎn)物原位轉(zhuǎn)化為二苯甲酸酯IIb(R1a＝Ph)。將由此得到的二苯甲酸酯進(jìn)行過羧酸鹽/羧酸鹽(例如MCPBA/MCBA)介導(dǎo)的置換反應(yīng)，得到I。
流程圖3 在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了制備其中R3如上文所定義的4′-疊氮基-胞苷VIII的方法(流程圖2&3)，所述方法包括以下步驟(i)使核苷IVa與鹵化試劑接觸，生成5′-鹵代核苷化合物IVb；(ii)使IVb與脫鹵化氫試劑接觸，生成5-亞甲基核苷化合物Va；(iii)使Va與溶解在非質(zhì)子極性介質(zhì)中的疊氮化季銨和碘接觸，生成碘代疊氮化物IIa；(iv)使IIa與?；瘎┙佑|，得到二酯IIb，其中R1、R2和R3如上文所述，和(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二?；塑栈衔颕I在適宜溶劑中的溶液與過羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，得到I；(vi)使I與在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接觸，得到三唑VI；(vii)使VI與氫氧化銨在非質(zhì)子溶劑(例如，MeCN、THF或DMF)中的溶液接觸以置換三唑，得到4′-疊氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷VII；(viii)使VII與氨和醇的溶液接觸以裂解酯，得到式VIII。這兩步氨解得到足夠純的產(chǎn)物，其不需要進(jìn)行柱色譜處理即可得到純度可接受的終產(chǎn)物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了由核苷IVa制備其中R1、R2和R3如上文所定義的式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物的方法(流程圖2)，所述方法包括(i)使IVa與鹵化試劑接觸，生成5′-鹵代核苷化合物IVb，其中R1為氫；(ii)使IVb與脫鹵化氫試劑接觸，生成5-亞甲基核苷化合物Va；(iii)用酰化劑處理Va，得到Vb，用pH至少約7.5的NaHCO3水溶液萃取Vb和與水不混溶性溶劑的溶液；(iv)除去?；匦律蒝a；(v)使Va與溶解在THF和MeCN中的疊氮化季銨和碘接觸，生成碘代疊氮化物IIa；(vi)使IIa與?；瘎┙佑|，得到二酯IIb；和(vii)使5′-碘甲基-2′，3′-二?；塑栈衔颕I在適宜溶劑中的溶液與過羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，得到I；(viii)使I與在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接觸，得到三唑VI；(ix)使VI與氫氧化銨在極性非質(zhì)子溶劑中的溶液接觸以置換三唑，得到4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；誚II；(x)使VII與氨和醇的溶液接觸以裂解酯，得到VIII。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了制備4′-疊氮基胞苷VIIIa的半硫酸加成鹽的方法，所述方法包括如流程圖2&3中所述制備VIII，還包括將硫酸加入到用于結(jié)晶VIII的異丙醇/水混合物中的步驟。
通過柱色譜法純化是一種普通的實驗室技術(shù)，但它在較大規(guī)模的工藝中是昂貴且費力的。此外，色譜法產(chǎn)生大體積的溶劑，這些溶劑是昂貴的且必須被清除或再循環(huán)。因此，省去色譜法的改變是有利的。如果需要進(jìn)一步純化5-亞甲基核苷中間體Va，可以任選地將前面的實施方案中的步驟(iii)和(iv)引入該方法中以增加堿水溶液洗滌步驟。此外，脫碘化氫、酰化、洗滌和脫酰均可以在單一容器中進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了制備其中R3為氫的4′-疊氮基-胞苷VIIIa的方法(流程圖2&3)，該方法包括以下步驟(i)使核苷IVa與TPP、碘和咪唑接觸，生成5′-碘代核苷化合物IVb(X＝I)，其中R1為氫；(ii)使IVb(X＝I)與DBN或甲醇鈉接觸，生成5-亞甲基核苷化合物Va；(iii)使Va與溶解在THF和MeCN中的芐基三乙基疊氮化銨和碘接觸，生成碘代疊氮化物IIa；(iv)使IIa與苯甲酰氯接觸，得到二酯IIb(R1＝PhCO)；和(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物IIb(R1＝PhCO)在水性緩沖液和非極性有機(jī)溶劑中的溶液與過羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，得到Ib(R1a為Ph且R2a為任選地被取代的Ph)；(vi)使Ib(R1a為Ph，R2a為任選地被取代的Ph且R3為氫)與在CH2C12中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接觸，得到三唑VI(R1a為Ph，R2a為任選地被取代的Ph且R3為氫)；(vii)使VI(R1a為Ph，R2a為任選地被取代的Ph且R3為氫)與氫氧化銨和乙腈的溶液接觸以置換三唑，得到4′疊氮基-2′，3′，5′-三?；誚II(R1a為Ph，R2a為任選地被取代的Ph且R3為氫)；(viii)使VII(R1a為Ph，R2a為任選地被取代的Ph且R3為氫)與氫氧化銨和醇的溶液接觸以裂解酯，得到VIIIb，將VIIIb從異丙醇/水/硫酸中結(jié)晶，得到半硫酸鹽VIIIc。
Moffat(上文)公開了疊氮碘對5′-亞甲基N-苯甲?；?X)的加成。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)核苷堿為1H-嘧啶-2，4-二酮時，該方法整體上更有效。本發(fā)明的實施方案能夠通過將與核苷連接的堿進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生尿苷和胞苷核苷。在本發(fā)明的方法中，提供了將尿苷或胸腺嘧啶轉(zhuǎn)化為胞苷的方法。通過加入三唑使胸腺嘧啶轉(zhuǎn)化為尿苷已由Maag(上文)、A.D.Borthwick(上文)以及Divakar和Reese(上文)描述。用氨進(jìn)行的三唑的置換和三酯的裂解通過下述序列步驟最優(yōu)地選擇性地完成使VI(R1為R1aCO且R2為R2aCO且R3為氫)與在極性非質(zhì)子溶劑中的氫氧化銨反應(yīng)，生成胞苷(VII)，使三酯VII與氨和甲醇在約45℃下反應(yīng)，裂解苯甲?；?，得到VIII以及苯甲酸甲酯和苯甲酰胺。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了制備4′-疊氮基-胞苷VIIIc的半硫酸鹽的方法(流程圖2&3)，其中R1為PhCO，X為間氯苯甲酰氧基，R2為間氯苯甲?；?，R2a為間氯苯基，且R3為氫，所述方法包括以下步驟(i)使核苷IVg與TPP、碘和咪唑接觸，生成5′-碘代核苷化合物IVh；(ii)使式IVh與甲醇鈉的甲醇溶液接觸，生成5-亞甲基核苷化合物Vc；(iii)使Vc與溶解在THF和MeCN中的芐基三乙基疊氮化銨和碘接觸，生成碘代疊氮化物IIe；(iv)使IIe與苯甲酰氯接觸，得到二酯IIg；(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二?；塑栈衔颕Ig與MCPBA、MCBA、四丁基半硫酸銨在由DCM和磷酸氫鉀水溶液組成的兩相介質(zhì)(相對于MCPBA而言，2摩爾當(dāng)量的K2HPO4)中接觸，得到IIId；(vi)使IIId與在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接觸，得到三唑IIIe；(vii)使IIIe與氫氧化銨在非質(zhì)子極性溶劑中的溶液接觸以置換三唑并得到4′疊氮基-2′，3′，5′-三?；誚II(R1a為Ph，R2a為3-Cl-Ph，R3為氫)；(viii)使VII(R1a為Ph，R2a為3-Cl-Ph，R3為氫)與氨和甲醇的溶液接觸以裂解酯，得到VIIIb，在除去MeOH之后使VIIIb從異丙醇/水/硫酸中結(jié)晶，得到半硫酸鹽VIIIc。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了式Ic的新化合物 其中R為苯基，其任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、氰基的取代基取代，它是制備VIIIc的有用的中間體。
除非另有說明，否則本申請(包括說明書和權(quán)利要求)中所用的下列術(shù)語具有以下給出的定義。本文所用的短語“一個(種)”是指一個(種)或多個(種)所述的實體；例如，一種化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。照此，術(shù)語“一個(種)”、“一個(種)或多個(種)”和“至少一個(種)”在本文中可以互換使用。
通常，本申請中所用的系統(tǒng)命名法基于AUTONOMTM4.0版，其是一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機(jī)化系統(tǒng)。
用語“如上文所定義”是指在發(fā)明詳述中提供的第一次定義。
本文中所用的術(shù)語“烷基”表示非支鏈的或支鏈的、飽和的、單價的含1-10個碳原子的烴殘基。本文中所用的“C1-10烷基”是指含1-10個碳的烷基。烷基的實例包括但不限于低級烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
本文中所用的“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上文所定義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構(gòu)體在內(nèi)。本文中所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基為C1-10烷基。
本文中所用的術(shù)語“酰基”表示式-C(＝O)R的基團(tuán)，其中R為氫、本文中定義的烷基或苯基。該術(shù)語或本文中所用的“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基團(tuán)，其中R為本文中所定義的烷基。本文中所用的術(shù)語“芳基羰基”是指其中R為芳基的式C(＝O)R的基團(tuán)；本文中所用的術(shù)語“苯甲?；笔侵钙渲蠷為苯基的“芳基羰基”。
本文中所用的術(shù)語“?；瘎笔侵改軌?qū)⑸衔乃x的酰基引入分子中的化合物。與羥基、胺或硫取代基反應(yīng)的?；瘎┩ǔ轸人崴狒蝓｛u。本文中所用的術(shù)語“酸酐”是指通式結(jié)構(gòu)為RC(O)-O-C(O)R的化合物，其中R如前一段落中所定義。本文中所用的術(shù)語“酰基鹵”是指基團(tuán)RC(O)X，其中X為溴或氯。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識到羧酸的其它“活化衍生物”是本領(lǐng)域已知的，也可以使用這些活化衍生物。本文中所用的術(shù)語化合物的“活化衍生物”是指原始化合物的過渡活性形式，它使得該化合物在所期望的化學(xué)反應(yīng)中變得活潑，原始化合物在所述反應(yīng)中僅僅為中等活性或無活性。
本文中所用的術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”表示基團(tuán)R′R″-，其中R′為芳基且R″為亞烷基，條件是芳基烷基部分的連接點將在亞烷基上。本文中所用的術(shù)語“亞烷基”表示含有1且包括1至6且包括6個碳的二價的直鏈或支鏈的飽和烴基。本文中所用的術(shù)語芳基是指苯基、1-萘基或2-萘基部分。亞烷基的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。芳基烷基的實例包括但不限于芐基、苯乙基和3-苯基丙基。
本文中所用的術(shù)語“鹵代烷基”表示其中1、2、3個或更多個氫原子被鹵素取代的上文所定義的無支鏈的或支鏈的烷基。實例包括1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文中所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的術(shù)語“相轉(zhuǎn)移催化劑”是指改變水溶性反應(yīng)物穿過界面轉(zhuǎn)移至有機(jī)相的速率的催化劑，其中陰離子或中性化合物可以自由地與已經(jīng)位于有機(jī)相中的有機(jī)反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)。通常使用的相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽、鏻鹽和冠醚或聚乙二醇。適宜的催化劑包括例如四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化鏻、芐基三乙基氯化銨和N-2-乙基己基-4-二甲氨基溴化吡啶鎓。術(shù)語“疊氮化季銨”是指R1R2R3R4N+N3-類物質(zhì)，其中R1-R4獨立地為烷基或芳烷基。
本文中所用的短語“極性非質(zhì)子溶劑”表示其極性足以溶解核苷衍生物但缺乏可交換質(zhì)子的極性溶劑，如乙腈、DMF、二噁烷、四氫呋喃等。
本文中所用的短語“非極性有機(jī)溶劑”是指諸如石油醚、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、四氯化碳等有機(jī)溶劑。
本文中所用的術(shù)語“鹵化試劑”是指能夠?qū)⒋嫁D(zhuǎn)化為烷基鹵的試劑。本文中所用的術(shù)語“脫鹵化氫試劑”是指能夠?qū)崿F(xiàn)氫鹵酸HX從鹵代烷烴上消除得到烯烴的化合物。
本文中所用的術(shù)語“碘代疊氮化物”是指被碘和被疊氮基取代的兩個相鄰碳原子，即I-CH2C(N3)＝。
術(shù)語“第一堿”是指能夠與酯反應(yīng)得到相應(yīng)的醇和羧酸的堿。適宜的第一堿包括氨、伯胺和仲胺、NaHCO3、Na2CO3、KOH和NaOMe等。術(shù)語“第二堿”是指在?；磻?yīng)中作為催化劑和除去轉(zhuǎn)化過程中所釋放的酸的試劑使用的堿。通常的第二堿包括TEA、吡啶、DMAP、NMM、DABCO等。
本文中所用的術(shù)語“核苷”是指在C-1上通過糖苷鍵與戊糖連接的含氮雜環(huán)堿。天然存在的堿包括尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤和鳥嘌呤，天然存在的糖有核糖和2-脫氧核糖。術(shù)語核苷還包括其中的糖和/或含氮堿被化學(xué)修飾過的化合物。
當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時，本文中所用的術(shù)語“處理”、“接觸”或“反應(yīng)”是指在適當(dāng)?shù)臈l件下添加或混合兩種或更多種試劑以生成所述的和/或所期望的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是生成所述的和/或所期望的產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定直接由最初加入的兩種試劑的組合生成，即可能有在混合物中產(chǎn)生的一種或多種中間體，其最終導(dǎo)致所述的和/或所期望的產(chǎn)物形成。
縮寫B(tài)TEAA 芐基三乙基疊氮化銨DABCO 1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷DBN1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAP 4-二甲氨基吡啶Gc 氣相色譜法HMPA 六甲基磷酰胺Hplc 高效液相色譜法MCPBA 間氯過苯甲酸MCBA 間氯苯甲酸MeCN 乙腈NMMN-甲基嗎啉Ph 苯基TEA三乙胺THF四氫呋喃TPP三苯膦盡管下文描述了制備4′-疊氮基核苷衍生物的具體方法，但是許多改變和替代方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，本說明書和這些實施例應(yīng)被認(rèn)為僅僅是示例性的，用于對本領(lǐng)域技術(shù)人員教導(dǎo)一種制備4′-疊氮基核苷衍生物的新方法。這些方法可以在基本上不背離本發(fā)明精神的情況下進(jìn)行變化，保留落入所附權(quán)利要求范圍之內(nèi)的所有改變的專用權(quán)。
實施例11-((2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-碘甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(IVh)
將尿苷(IVg；30.0kg)、TPP(46.8kg)和咪唑(12.2kg)在THF(267kg)中制成漿液。將碘(33.2kg)在THF(87kg)中的溶液緩慢加入到該漿液中，同時將反應(yīng)溫度維持在28℃以下。將反應(yīng)混合物在約25℃下攪拌過夜(約18小時)以達(dá)到完全轉(zhuǎn)化。用少量(2.3L)水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在中度真空下蒸餾，同時加入異丙醇(內(nèi)部最高溫度50℃)直到餾出物中IPA含量(通過氣相色譜法檢測)高于87％(v/v)為止。將所得的漿液冷卻至室溫(約22℃)并老化過夜。將沉淀出的產(chǎn)物過濾并用異丙醇(2×50kg)洗滌，用緩慢的氮氣流在約50℃下真空干燥，得到IVh(36.5kg；理論產(chǎn)率83.9％)。
實施例21-((2R，3R，4S)-3，4-二羥基-5-亞甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Vc) 將IVh(4.0kg)在MeOH(20kg)中的混懸液用25％甲醇鈉溶液(6.1kg)處理，得到透明的溶液，將其在約60℃下保持約2小時。通過真空蒸鎦除去甲醇并用MeCN代替直到甲醇含量(通過氣相色譜法檢測)降至約0.5％v/v。用乙腈將所得漿液的體積調(diào)至約30L，然后用3.5kg乙酸酐處理并在約60℃下加熱約5小時。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮至約18L并用乙酸乙酯稀釋。將反應(yīng)混合物冷卻至約20℃，通過緩慢加入飽和NaHCO3直到溶液的pH為約7.5而使過量的Ac2O停止反應(yīng)。分離各相，用水和鹽水洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相在真空中濃縮、用MeOH(19kg)稀釋并用1.08kg濃NH4OH處理。將反應(yīng)混合物在約20℃下放置過夜(約18小時)以使脫乙酰反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮(內(nèi)部溫度＜40℃)并將殘留物用異丙醇和乙腈的混合物稀釋。置換蒸餾結(jié)束時最終的溶劑組合物通常為乙腈65％、IPA 30％、甲醇5％。將沉淀出的烯烴Vc和所得的漿液冷卻至約15℃，過濾，用冷乙腈洗滌并在20-25℃下真空干燥，得到Vc(1.92kg；理論產(chǎn)率75.1％)。
實施例3苯甲酸(2S，3S，4R，5R)-4-苯甲酰氧基-2-疊氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-2-碘甲基-四氫-呋喃-3-基酯(IIg) 將IVh(12.0kg)在MeOH(68kg)中的混懸液用25％的甲醇鈉溶液(18.4kg)處理，得到透明的溶液，將其在約60℃下放置約2小時以實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。然后將該反應(yīng)混合物加入到N-甲基嗎啉鎓甲磺酸鹽的甲醇溶液(通過向8.1kg甲磺酸在19kg MeOH中的溶液中加入8.9kg NMM原位制備)中。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮(內(nèi)部溫度＜40℃)并將蒸發(fā)的甲醇用THF代替(每批體積約50L)直到殘留甲醇含量為約1-2％(通過氣相色譜檢測)。將所得的粗品Vc的漿液用乙腈(20kg)稀釋并用NMM(1.2kg)使其略呈堿性。將芐基三乙基氯化銨(10.0kg)和疊氮化鈉(2.87kg)在乙腈(45kg)中一起制成漿液以將疊氮化物以疊氮化季銨形式萃取到乙腈中。過濾漿液，將疊氮化季銨溶液加入到粗品Vc的漿液中。然后將碘(11.2kg)在THF(40kg)中的溶液緩慢加入到所得漿液中，同時將物料溫度維持在0-5℃。加入完畢后，將反應(yīng)混合物在5-10℃下放置18-24小時以使轉(zhuǎn)化完全。向反應(yīng)混合物中加入TEA(17.2kg)和DMAP(0.41kg)，將該混合物冷卻至約-10℃并用苯甲酰氯(14.3kg)處理，同時將內(nèi)部溫度維持在-5℃以下。加入完畢后，將反應(yīng)混合物在約-5℃下放置直到苯甲?；磻?yīng)完全。用水和亞硫酸鈉水溶液(以破壞殘留的碘)使該反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并加入EtOAc(44kg)進(jìn)行處理。用水洗滌有機(jī)相并將水用EtOAc(44kg)反萃取，將合并的有機(jī)萃取物在減壓下濃縮(最高夾套溫度65℃)，將蒸發(fā)的溶劑用異丙醇代替，IIg從該異丙醇中結(jié)晶。將所得的漿液冷卻至約20℃并將其放置至少2小時。過濾分離沉淀出的產(chǎn)物，用異丙醇洗滌并在氮氣流中于25-50℃下真空干燥，得到IIg(15.9kg；理論總產(chǎn)率77.6％)。
實施例4苯甲酸(2S，3S，4R，5R)-4-苯甲酰氧基-2-疊氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-2-碘甲基-四氫-呋喃-3-基酯(IIg) 步驟1將芐基三乙基氯化銨(2.0kg)和疊氮化鈉(0.69kg)的混合物在MeCN(12kg)中一起制成漿液。過濾除去不溶的氯化鈉并用MeCN洗滌濾液。向Vc(1.9kg)、4-NMM(0.26kg)和THF(7.6L)的均勻混合物中加入芐基三乙基疊氮化銨的MeCN溶液，產(chǎn)生透明的溶液。緩慢加入碘(2.45kg)在THF(10L)中的溶液，同時將內(nèi)部溫度維持在0-5℃。加入完畢后，將反應(yīng)混合物在5-10℃下老化約2小時。在繼續(xù)進(jìn)行下一步前通過加入少量N-乙?；腚装彼?40g)破壞過量的疊氮化物。
步驟2將前一步驟得到的粗反應(yīng)混合物用NMM(4.3kg)和DMAP(100g)處理，冷卻至約0℃并加入苯甲酰氯(2.6kg)，同時將內(nèi)部溫度維持在約5℃。加入完畢后，將反應(yīng)混合物在約5℃下攪拌約30分鐘。小心地加入水以破壞過量的苯甲酰氯，加入亞硫酸鈉以破壞殘留的碘，加入EtOAc以萃取所期望的產(chǎn)物。將EtOAc溶液用水洗滌并在真空中濃縮。用異丙醇代替由此除去的EtOAc(最高夾套溫度65℃)，導(dǎo)致所期望的產(chǎn)物析出結(jié)晶。將所得的漿液冷卻至約22℃并將其放置過夜。將沉淀過濾，用異丙醇洗滌并在氮氣流下于室溫下真空干燥，得到IIg(3.80kg；理論產(chǎn)率74.2％)。
實施例53-氯-苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-3，4-雙-苯甲酰氧基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-四氫-呋喃-2-基甲基酯(IIId) 將IIg(14.2kg)、四丁基硫酸氫銨(8.5kg)、磷酸氫鉀(8.5kg)、間氯苯甲酸(4.0kg)、DCM(70kg)和水(28kg)的混合物加到間氯過苯甲酸(22.4kg)在DCM(70kg)中的漿液中。將該混合物在室溫下攪拌直到反應(yīng)完全(通過HPLC監(jiān)測)。為了使反應(yīng)停止，向反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉(19kg)在水(70kg)中的溶液，同時將溫度維持在25℃以下。在短時間的攪拌后，加入碳酸鉀(28kg)在水(51kg)中的溶液。分離出下層的有機(jī)層并在大氣壓下濃縮。以異丙醇替換DCM。將所得溶液(體積40-50L)用熱水(70L)處理，導(dǎo)致所期望的產(chǎn)物析出沉淀。將所得的漿液溫?zé)嶂良s65℃達(dá)2小時，然后使其冷卻至室溫。將沉淀出的產(chǎn)物過濾分離，用異丙醇和水的混合物洗滌并在約50℃下真空干燥，得到IIId(10.6kg；理論產(chǎn)率71.3％)。
實施例63-氯-苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-3，4-雙-苯甲酰氧基-5-(2-氧代-4-[1，2，4]三唑-1-基-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-四氫-呋喃-2-基甲基酯(IIIe) 將三氯氧化磷(21.5kg)加入到IIId(34.1kg)、1，2，4-三唑(42.1kg)、TEA(63.1kg)和DCM(270kg)的冷卻的混合物中，同時將反應(yīng)溫度維持在25℃以下。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌并通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)反應(yīng)完全時，通過小心地加入冷水(280kg)使過量的POCl3停止反應(yīng)，同時將反應(yīng)溫度維持在30℃以下。分離出下層的有機(jī)層并通過在大氣壓下蒸餾濃縮。當(dāng)DCM蒸出時，將其用MeCN代替以將體積維持大致恒定。將所得的漿液(約70L)用水(70L)稀釋，導(dǎo)致IIIe析出沉淀。將所得的漿液在約15℃下攪拌長達(dá)16小時。將沉淀通過過濾分離，用乙腈和水的混合物洗滌并在約50℃下真空干燥，得到IIIe(32.7kg；理論產(chǎn)率88.8％)。
實施例71-((2R，3R，4S，5R)-5-疊氮基-3，4-二羥基-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基-銨；硫酸氫鹽(VIIIc) 將三唑IIIe(32.2kg)混懸在THF(152kg)中并用濃氫氧化銨水溶液(15kg)處理。在氨解反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并加入甲醇使體積達(dá)到約180L。向所得溶液中加入濃氫氧化銨水溶液(15kg)以裂解保護(hù)性的酯官能團(tuán)。在期望的反應(yīng)完全后，將溶液過濾、在真空中濃縮并將反應(yīng)混合物用異丙醇稀釋至約80L。用異丙醇(64kg)和水(用于沖洗)(82kg)稀釋所得的溶液，得到透明的溶液。在將該溶液加熱至約70℃的同時，將該溶液用稀硫酸水溶液-異丙醇混合物(通過將2.4kg濃硫酸和10kg水混合、然后加入68kg異丙醇來制備)處理。將所得的漿液在約70℃下老化約0.5小時，然后在2小時期間將其冷卻至環(huán)境溫度。將沉淀出的產(chǎn)物過濾分離，用異丙醇洗滌并用氮氣流在約50℃下真空干燥，得到VIIIa(15.3kg；理論產(chǎn)率95.8％)。
權(quán)利要求8中所述的步驟代表發(fā)明人所知的實施該方法的最佳方式。這些步驟分別在實施例1、3、5-7中描述。這些步驟提供了實施本發(fā)明最方便和經(jīng)濟(jì)的方式。
在上述說明或下述權(quán)利要求或附圖中所公開的、以其特定形式或以進(jìn)行所述功能的手段或獲得所述結(jié)果的方法或工藝方式所表達(dá)的特征視情況可以獨立地或以這些特征的任何組合形式被用于以其不同形式實現(xiàn)本發(fā)明。
為了清楚和便于理解，已經(jīng)通過舉例說明和實施例的方式對上述發(fā)明作了相當(dāng)詳細(xì)的描述。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)可以進(jìn)行變化和改變。因此，應(yīng)當(dāng)理解以上說明旨在進(jìn)行舉例說明而不是限制本發(fā)明。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)根據(jù)以上說明來確定，而應(yīng)當(dāng)以以下所附的權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求所具有的等價方案的整個范圍一起來確定。
本申請中所引用的所有專利、專利申請和公開物均在此全文引入作為參考，其程度就相當(dāng)于將各個專利、專利申請或出版物逐一列出一樣。
權(quán)利要求
1.制備式VIII的4′-疊氮基-胞苷化合物和其可藥用的加成鹽的方法 其中R3為H、C1-6-烷基、C1-3-鹵代烷基或鹵素，其特征在于在步驟a)中將式VIa的核苷化合物 轉(zhuǎn)化為式II化合物 其中R1為R1aCO-；R1a為C1-10-烷基或苯基，其任選地被1-3個選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代；R3如上文所定義，在步驟b)中使式II的5′-碘代化合物在適宜溶劑中的溶液與過酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，生成式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物 其中R1為R1aCO-；R2為R2aCO-；R1a和R2a獨立地為C1-10-烷基或苯基，其任選地被1-3個選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代；R3如上文所定義，在步驟c)中將式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物轉(zhuǎn)化為式VIII的4′-疊氮基-胞苷化合物，并且如果必要，轉(zhuǎn)化為可藥用的加成鹽。
2.制備式I的4′-疊氮基-2′，3′5′-三?；?核苷的方法，其包括使式II的5′-碘代化合物在適宜溶劑中的溶液與過酸R2bC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任選地相轉(zhuǎn)移催化劑接觸，生成式I的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物 其中R1為R1aCO-；R2為R2aCO-；R1a和R2a獨立地為C1-10-烷基或苯基，其任選地被1-3個選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代；R3為H、C1-6-烷基、C1-3-鹵代烷基或鹵素。
3.權(quán)利要求1的方法，其是用于制備式Ia的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；?核苷化合物的方法，其特征在于所述方法還包括使所述的式IV的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物與第一堿接觸，得到式Ia的4′-疊氮基-核苷化合物 其中R3如上文所定義。
4.權(quán)利要求1的方法，其是用于制備式II的5′-碘代化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟a)使核苷IVa與鹵化試劑接觸，生成式IVb的5′-鹵代核苷化合物 其中X為鹵素，R3如權(quán)利要求1中所定義；b)使式IVb化合物與脫鹵化氫試劑接觸，生成5-亞甲基核苷化合物Va 其中R3如上文所定義；c)使式Va化合物與溶解在四氫呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的疊氮化季銨和碘接觸，生成式IIa的碘代疊氮化物 其中R3如上文所定義；d)使式IIa化合物與至少一種第二堿和第一?；瘎┙佑|，得到式II的二酯化合物 其中R1和R3如權(quán)利要求1中所定義。
5.權(quán)利要求1的制備式VIII的4′-疊氮基胞苷化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟a)使其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義、R3為氫的式I化合物 與在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)接觸，得到式VI的三唑化合物 其中R1、R2和R3如上文所定義；b)使式VI化合物與氫氧化銨和四氫呋喃(THF)的溶液接觸以置換三唑，得到式VII的4′-疊氮基-2′，3′，5′-三?；栈衔?其中R1、R2和R3如上文所定義；c)使式VII化合物與氨和醇的溶液接觸以裂解酯，得到式VIII化合物 其中R1、R2和R3如上文所定義。
6.權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟a)使式Va化合物 與第二?；瘎┙佑|并任選地與三烷基胺堿接觸，得到二?；衔颲b 其中R1和R3如權(quán)利要求4中所定義，并且用pH被維持在約7.5的NaHCO3水溶液洗滌Vb的有機(jī)溶液；和b)使所述式Vb的二?；衔锱c氨和甲醇的溶液接觸，重新生成Va。
7.權(quán)利要求1的方法，其是用于制備式VIIIa的4′-疊氮基胞苷的半硫酸加成鹽的方法 其特征在于所述方法還包括使式VIII化合物從異丙醇、水和硫酸中結(jié)晶。
8.權(quán)利要求7的制備式VIIIa的4′-疊氮基-胞苷的半硫酸加成鹽的方法，其中R3為氫；R1為PhCO；R2為R2aCO，其中R2a為任選地被取代的苯基；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四烷基硫酸氫銨，所述的溶劑為水性緩沖液和非極性有機(jī)溶劑的混合物，所述的碘化劑為三苯膦(TPP)、碘和咪唑；所述的脫鹵化氫試劑為甲醇鈉或1，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；所述的疊氮化季銨為芐基三乙基疊氮化銨且所述的酰化劑為苯甲酰氯，所述的第一堿為氨，所述的第二堿為N-甲基嗎啉(NMM)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述的醇為甲醇。
9.制備式VIIIc的4′-疊氮基胞苷半硫酸鹽的方法 其特征在于所述方法包括以下步驟a)使式IVg的尿苷化合物的四氫呋喃(THF)溶液 與三苯膦(TPP)、碘和咪唑接觸，生成式IVh的1-(3，4-二羥基-5-鹵代甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 b)使式IVh化合物與甲醇鈉試劑的甲醇溶液接觸，生成式Vc的1-(3，4-二羥基-5-亞甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 c)使式Vc化合物與芐基三乙基疊氮化銨和碘在四氫呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的溶液接觸，得到式IIe的碘代疊氮化物 d)使式IIe化合物與苯甲酰氯、N-甲基嗎啉(NMM)和乙腈(MeCN)的溶液接觸，得到式IIg的二苯甲酸酯化合物 e)使式IIg化合物與在二氯甲烷(DCM)和磷酸氫鉀水溶液的兩相溶液中的間氯過苯甲酸、間氯苯甲酸和四丁基硫酸氫銨接觸，得到式IIId化合物 f)使式IIId化合物與1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)在二氯甲烷(DCM)中的溶液接觸，得到式IIIe化合物 g)使式IIIe化合物與氨的甲醇溶液接觸以裂解酯，得到式VIIIb的游離堿化合物 h)使式VIIIb化合物從含H2SO4的異丙醇和水中結(jié)晶，得到式VIIIc的半硫酸鹽
10.式Ic化合物 其中R為苯基，其任選地被1-3個選自鹵素、C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、硝基、氰基的取代基取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備4′－疊氮基－2′，3′，5′－三?；塑栈衔?I；B＝B1；R
文檔編號C07H19/067GK1809582SQ200480017153
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月19日
發(fā)明者T·J·康諾利, K·德金, K·薩爾馬, J·朱 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司