2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法
【技術領域】 [0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術領域，涉及一種新型胺基和羥基的保護基的合成方法。
【背景技術】
[0002] 有機合成中能夠作為胺基和羥基的保護基有很多種，包括?；⑼榛?、硅基等。這在有 機合成中廣為人知，并被廣泛應用（/YoieciiKe Third Edition. Theodora ff. Greene, Peter G.M. ffuts, Copyright 1999 John Wiley & Sons, Inc. )。2001年，一種新型的保護基2-疊氮甲基苯甲酰氯被開發(fā)出，并用于核苷的合成中 42，2001，1069 - 1072)。該保護基具有上保護容易，脫除簡便等優(yōu) 點，尤其是可以它可以在常溫常壓下，甚至是在水溶液中被脫除。
[0003] 2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯是2-疊氮甲基苯甲酰氯經(jīng)過進一步改進之后得到 的一種新型胺基和羥基的保護基。2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯可以與含有活性氫的羥基 或者胺基作用，對其進行保護得到相應的酯鍵或酰胺，后者可以進行一些修飾。之后可以通 過三苯基磷或氫化還原疊氮基，通過分子內(nèi)的親核進攻，打開酯鍵或者酰胺鍵，釋放出經(jīng)過 修飾后的含羥基或者胺基的化合物。該保護基在多肽和核酸的合成中，可以起到很重要的 作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種新型保護基2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法。（如下所 示)。
[0005] 具體步驟為： 化合物I的合成 將 2-甲基-4-硝基苯甲酸（L81~18L0 g, 10.0~1000 mmol)溶于 CH30H(10~1000 mL)中，加入濃硫酸（2. 0~200. 0 mL，3. 7 eq)。將反應體系加熱至回流，反應10 h。反應完 畢，冷卻到室溫，向其中加入Na2CO3*和硫酸，之后過濾。母液脫除甲醇后，得到化合物I粗 品，收率85~90%，可直接用于下一步反應。
[0006] 化合物II的合成 將化合物I (1.95~117. I g，10. 0~600 mmol)溶于四氯化碳（20~1200 mL)中，依次向 其中加入 NBS (2. 14~128· 2 g, 12. 0~720 mmol, L 2 eq)和過氧化苯甲酰（0· 024~1· 45 g, 0.1~6.0 mmol, 0.01 eq)，升溫至回流，反應2 h。反應結束，降溫、抽濾除掉固體，母液蒸 干，得到化合物II，收率為90~95%。
[0007] 化合物III的合成 將化合物11(2. 74~164. 4 g，10. 0~600 mmol)溶于乙醇（10. 0~600 mL)中，向其中加入 NaN3 (0·98~58·5 g，15.0~900 mmol)。室溫攪拌 48 h 后，加入飽和食鹽水（2~120 mL)淬 滅反應，旋轉蒸發(fā)除掉乙醇，乙酸乙酯（20~1200 mL)溶解殘余物，水洗、并反萃水相（乙酸乙 酯，（5~300) X 2 mL)，合并有機相干燥、濃縮得到化合物III，收率85~90%。
[0008] 化合物IV的合成 將化合物III (2. 36~141. 7 g，10. 0~600 mmol )，加入到甲醇和水的混合溶液中 (20~1200 mL,甲醇-水體積比為1:1)，加入氫氧化鈉（1.6~96.0 g)得到2M的混合溶液， 室溫下攪拌反應30 min。反應結束，旋轉蒸發(fā)除掉大部分甲醇，以乙酸乙酯（5~300 mL)洗 滌水相兩遍。之后使用2M的稀鹽酸酸化水相至pH到3,以乙酸乙酯（20~1200 mL)萃取三 遍，合并有機相，干燥、蒸干得到化合物IV，收率97~99%。
[0009] 化合物V的合成 將化合物IV(2.22~220.0 g，10.0~100 mmol)溶于干燥的二氯甲烷（10~100 mL)中， 向其中加入二氯亞砜（5~50 mL，6.9 eq)，升溫至回流，反應2 h。反應結束后，減壓濃縮除 去二氯甲烷和未反應的二氯亞砜得到淺黃色油狀物，即為化合物V，收率為97~99%。
[0010] 本發(fā)明的有益效果為： 使用廉價易得的原料合成一種新型的保護基2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯。本發(fā)明 的有益效果為：保護基本身的合成簡單，原料廉價易得；保護基進行保護時容易，脫除保護 的條件溫和，可以在中性環(huán)境，甚至在水溶液中進行。
【具體實施方式】 [0011] 化合物I的合成 將2-甲基-4-硝基苯甲酸（1.81g，10. 0 mmol)溶于CH3OH (10 mL)中，加入濃硫酸 (2.0 mL，3.7 eq)。將反應體系加熱至回流，反應10 h。反應完畢，冷卻到室溫，向其中加 入Na2CO3*和硫酸，之后過濾。母液脫除甲醇后，得到化合物I粗品，收率89%，可直接用于 下一步反應。
[0012] 化合物II的合成 將化合物I (1.95 g，10. 0 mmol)溶于四氯化碳（20 mL)中，依次向其中加入NBS(2. 14 g, 12.0 mmol, 1.2 eq)和過氧化苯甲酰（0.024 g, 0.1 mmol, 0.01 eq)，升溫至回流，反 應2 h。反應結束，降溫、抽濾除掉固體，母液蒸干，得到化合物II，收率為95%。
[0013] 化合物III的合成 將化合物II (2.74 g，KXO mmol)溶于乙醇（10.0 mL)中，向其中加入NaN3 (0.98 g， 15.0 mmol)。室溫攪拌48 h后，加入飽和食鹽水（2 mL)淬滅反應，旋轉蒸發(fā)除掉乙醇，乙 酸乙酯（20 mL)溶解殘余物，水洗、并反萃水相（乙酸乙酯，5X2 mL)，合并有機相干燥、濃 縮得到化合物III，收率90%。
[0014] 化合物IV的合成 將化合物111(2. 36 g, 10. 0 mmol)，加入到甲醇和水的混合溶液中（20 mL,甲醇-水體 積比為1:1)，加入氫氧化鈉（I. 6 g)得到2M的混合溶液，室溫下攪拌反應30 min。反應結 束，旋轉蒸發(fā)除掉大部分甲醇，以乙酸乙酯（5 mL)洗滌水相兩遍。之后使用2M的稀鹽酸酸 化水相至PH到3，以乙酸乙酯（20 mL)萃取三遍，合并有機相，干燥、蒸干得到化合物IV，收 率 98%〇
[0015] 化合物V的合成 將化合物IV(2. 22 g，10. 0 mmol)溶于干燥的二氯甲烷（10 mL)中，向其中加入二氯 亞砜（5 mL，6.9 eq)，升溫至回流，反應2 h。反應結束后，減壓濃縮除去二氯甲烷和未反 應的二氯亞砜得到淺黃色油狀物，即為化合物V，收率為99%。
[0016] 上述雖然結合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發(fā)明保護 范圍的限制，所屬領域技術人員應該明白，在本發(fā)明的技術方案的基礎上，本領域技術人員 不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護范圍以內(nèi)。
【主權項】
1. 一種新型保護基2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，以2-甲基-4-硝基苯 甲酸為原料，經(jīng)過酯化、溴代、疊氮取代、水解和酰氯化5步反應，合成了 2-疊氮甲基-4-硝 基苯甲酰氯，包括以下步驟： 1) 2-甲基-4-硝基苯甲酸在濃硫酸的甲醇溶液中進行甲基化，得到2-甲基-4-硝基苯 甲酸甲酯 2) 2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在NBS和過氧化苯甲酰的作用存在下進行溴代，得到 2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯 3) 2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯與~&隊在乙醇中常溫反應得到2-疊氮甲基-4-硝基 苯甲酸甲酯 4) 2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在甲醇和水的混合溶液中（甲醇-水=1:1 )，加入氫 氧化鈉得到2M的混合溶液，水解得到2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸 5) 2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸在二氯甲烷中與二氯亞砜反應得到2-疊氮甲基-4-硝 基苯甲酰氯。2. 如權利1要求所述的2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是，步驟1)中 2-甲基-4-硝基苯甲酸和硫酸的摩爾比為丨： 3. 7 ;反應溫度為回流，反應時間為10 h。3. 如權利1要求所述的2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是，步驟2) 中2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和NBS，過氧化苯甲酰的摩爾比為I:1. 2 :0.Ol;反應溫度為 在四氯化碳中回流)，反應時間為2h。4. 如權利1要求所述的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是，步驟 3) 中2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和疊氮化鈉摩爾比為I:1. 5 ;反應溶劑為乙醇，溫度為 常溫，反應時間為48h。5. 如權利1要求所述的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸的合成方法，其特征是，步驟4)中 的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在甲醇和水體積比為I: 1的溶液中，之后加入氫氧化鈉 配成2M的溶液；反應溫度為室溫，反應時間為30min。6. 如權利1要求所述的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，其特征是，步驟5) 中的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為I:6. 9 ;反應溫度為在二氯甲烷中 回流。7. 如權利1要求所述的步驟1)中2-甲基-4-硝基苯甲酸的摩爾量可以從10. 0到 1000mmol;步驟2)中2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩爾量可以從10. 0到600mmol;步 驟3)中多取代的2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩爾量可以從10. 0到600mmol;步驟 4) 中2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩爾量可以從10. 0到600mmol;步驟5)中2-疊 氮甲基-4-硝基苯甲酸的摩爾量可以從10. 0到100mmol。
【專利摘要】本發(fā)明的提供了一種新型保護基，2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成路線。以2-甲基-4-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、溴代、疊氮取代、水解和酰氯化5步反應，合成了2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯。本發(fā)明的有益效果為：保護基本身的合成簡單，原料廉價易得；保護基進行保護時容易，脫除保護的條件溫和，可以在中性環(huán)境，甚至溶液中進行。
【IPC分類】C07C247/12
【公開號】CN105218397
【申請?zhí)枴緾N201510617837
【發(fā)明人】戰(zhàn)付旭, 楊倩, 鄭庚修, 莊志遠, 馮雪, 李薇
【申請人】濟南大學
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年9月25日