D-酒石酸單酯單酰胺類化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，涉及具有光學活性的D-酒石酸結(jié)構(gòu)，涉及一 種手性亞砜類化合物的合成。
【背景技術(shù)】
[0002] 酸相關(guān)性疾病是消化系統(tǒng)疾病中最為常見的一類疾病，質(zhì)子栗抑制劑是目前治療 酸相關(guān)疾病的最有效的藥物。已上市的質(zhì)子栗抑制劑主要有奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉 唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等，而這些拉唑類藥物的主要結(jié)構(gòu)為手性亞砜結(jié)構(gòu)。已經(jīng)報道的手 性亞砜合成的手性催化體系有很多，但是報道較多、較成熟的主要是鈦和釩配合物的催化 體系，但是對于含雜環(huán)或氨基結(jié)構(gòu)的亞砜類藥物的前體硫醚，釩或其他配合物催化體系至 今不能取得高的對應選擇性，而鈦催化體系卻能獲得高的對應選擇性。
[0003] 不對稱催化氧化的關(guān)鍵是手性催化劑的選擇，而新型手性催化劑的設(shè)計關(guān)鍵是手 性配體?，F(xiàn)報道的手性催化體系也主要是手性配體的不同，比如廖健等將鈦-酒石酸二酰 胺類化合物作為配體用于不對稱催化合成光學純的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉挫，Uemura 小組利用光學純的聯(lián)二萘酚作手性配體等。
[0004] 中國專利CN 103113351 A中提到酒石酸單甲酯單酰胺類化合物、酒石酸單乙酯單 酰胺類化合物、酒石酸單丙酯單酰胺類化合物及酒石酸單異丙酯單酰胺類化合物在手性亞 砜類藥物中的應用，該類化合物中的酯基部分為小基團的脂肪烷烴側(cè)鏈，而本專利中所保 護的芳基側(cè)鏈在實際催化中產(chǎn)率及e. e值均與其類似甚至優(yōu)于專利CN 103113351 A中所 涉
[0005] 及的化合物。該專利將酒石酸單酯單酰胺類化合物與異丙醇鈦溶于有機溶劑，加 入催化量的水，加熱攪拌，再加入硫醚前體，溶解后降溫加入有機胺與氧化劑，開始氧化。該 方法收率在60%以上，e. e值達98%。然而，在實驗中發(fā)現(xiàn)該專利設(shè)計的配體與異丙醇鈦 所形成的配合物在溶劑（如甲苯）中的溶解度并不理想，會有配體不能完全溶解在溶劑中 的情況，本專利中所設(shè)計的配體化合物在有機溶劑中的溶解度大大優(yōu)于專利CN 103113351 A中所提到的配體化合物。
[0006] 通過實驗發(fā)現(xiàn)，當酒石酸單酯單酰胺類化合物的兩側(cè)接連較大基團的時候，推測 由于空間位阻對反應部位的遮擋導致手性催化的e. e值略微升高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供具有光學活性的手性單酯單酰胺類化合物，同時也提供了 其相對應的不對稱合成制備方法以及其在催化合成手性亞砜類藥物中的應用。本發(fā)明涉及 結(jié)構(gòu)通式如下所示的化合物。
[0008]
[0009] 上式中，R1為芐基、苯基、正丁基、環(huán)己基。1?2為的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環(huán)己基、芐基、苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、對溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。
[0010] 為了合成上述化合物，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
[0011] -種制備通式為I的一類酒石酸單甲酯單酰胺類化合物的方法，其反應方程式如 下：
[0013] 上述式中，R1為芐基、苯基、正丁基、環(huán)己基。1?2為的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環(huán)己基、芐基、苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、對溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。
[0014] 所述的方法實施如下：
[0015] 將D-酒石酸加入到乙酸酐中，加入濃硫酸，攪拌回流5~30min，冰浴冷卻，抽濾， 用冷乙醚洗滌，將所得的固體溶于有機溶劑中，向其中滴加溶于有機溶劑的胺，反應0. 5~ 2h，旋干溶劑，加入氯化氫的醇溶液，于15~45°C下攪拌，反應10~72h。析出產(chǎn)物，抽濾 并用無水乙醚洗滌，制得通式為I的化合物。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，所述有機溶劑優(yōu)選二氯甲烷。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，所述的回流時間優(yōu)選lOmin。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，所述與胺反應的時間優(yōu)選lh。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，所述與氯化氫的醇溶液反應的時間優(yōu)選60h。
[0020] 本發(fā)明可以應用于手性亞砜類藥物例如蘭索拉唑的合成，具體方案如下：
[0021] 此類反應的反應方程式為：
[0023] 其中，R3為氫或甲基，R4為被氧間斷或未被氧間斷的(^~(： 6的烴基，1?5為甲基或 甲氧基，R6為氫或二氟甲氧基或甲氧基。
[0024] 所述的方法實施如下：
[0025] 將化合物II與權(quán)利要求1所述的任一項化合物溶于有機溶劑中，加熱至40~ 80°C攪拌反應0. 5~2h，加入異丙醇鈦和催化計量的純水，攪拌反應0. 5~2h后，降溫至 10~30 °C，加入有機胺，攪拌0. 25~2h后，降溫至-10~5 °C，滴加過氧化物氧化劑，逐步 升至室溫反應1~5h，反應結(jié)束，加入30 %的硫代硫酸鈉溶液，用有機溶劑萃取，合并有機 相，減壓蒸餾除去溶劑，重結(jié)晶純化得化合物III。其中化合物II、異丙醇鈦、權(quán)利要求1所 述的任一項化合物以及過氧化物氧化劑的摩爾比為1:0. 2~0. 8:0. 5~1. 5:0. 8~2,所述 的有機胺的質(zhì)量為化合物Π 質(zhì)量的50%~100%。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，所述的有機溶劑優(yōu)選甲苯。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，所述的加熱溫度優(yōu)選60°C，降溫的溫度優(yōu)選0°C。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，所述的化合物II、異丙醇鈦、權(quán)利要求1所述的任一項化合物以及過 氧化物氧化劑的摩爾比為1: 〇. 3:0. 6:2。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，所述的有機胺優(yōu)選N，N_二異丙基乙胺且所用的質(zhì)量為化合物II質(zhì) 量的80%。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，所述的重結(jié)晶溶劑優(yōu)選體積比為1:1的正庚烷-甲基叔丁基醚、正庚 烷、體積比為1:4的甲苯-甲基叔丁基醚。
[0031] 與現(xiàn)有的技術(shù)相比較，本發(fā)明設(shè)計的一類帶有較大取代基的D-酒石酸單酯單酰 胺化合物作為配體與異丙醇鈦、硫醚前體形成良好反應中間體，能得到收率更高、e. e值更 高的手性亞砜類產(chǎn)物，達到了本發(fā)明的目的。 實施例
[0032] 下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應該理解的是，本發(fā)明實施例所述方法 僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方 法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體要求 做進一步調(diào)整，未注明的實施條件通常為常規(guī)試驗中的條件。實施例中用到的所有原料和 溶劑均為商購分析純。
[0033] 實施例1 :
[0034] D-酒石酸單芐酯單酰芐胺（I-Ol)的制備
[0035] I. 1二-0-乙酰基酒石酸酐的合成
[0037] 于50ml前型瓶中，依次加入D-酒石酸5. 0g(0. 056mol)、乙酸酐10ml，慢慢加入 濃硫酸0. 2ml，攪拌下，加熱回流lOmin，冰浴冷卻，抽濾，以冷無水乙醚洗滌，得類白色固體 10. lg，產(chǎn)率 83. 5%。
[0038] I. 2D-酒石酸單芐酯單酰芐胺的合成
[0039]
[0040] 于50ml茄型瓶中，加入上步產(chǎn)物4. 2g(0. 019mol)、二氯甲烷20ml，冰浴攪拌下， 滴加溶于5ml二氯甲烷的3. 7ml芐胺，(TC反應lh，升溫至室溫反應lh。旋干溶劑，加入乙 酸乙酯20ml，依次以5%鹽酸20ml X4洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液15ml X 3洗滌，飽和食鹽水 15ml X 3洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干，加入20mlHCl的苯甲醇溶液，室溫攪拌60h，析出 白色固體，抽濾用無水乙醚洗滌，得產(chǎn)物5. 46g，產(chǎn)率87. 2%。
[0041] IH-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 3. 23 (2H，brs，0H)，4. 16 (2H，d，NCH2)，4. 93 (2H，s，OCH 2), 5. 89 (1H, d, OCH), 6. 06 (1H, d, OCH), 7. 26 (2H, d, ArH), 7. 33 (2H, d, ArH), 7. 35 (1H, t, ArH ),7. 37 (1H, t, ArH), 7. 40 (2H, t, ArH), 7. 43 (2H, t, ArH), 8. 03 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C18H19NO5 329.25, found 329. I 〇
[0042] 按照類似于實施例1-Ol的合成方法，選擇適當?shù)姆磻霞爸虚g體，即可分別制 得實施例1-02~1-68的衍生物。
[0043] 1-02: D-酒石酸單苯酯單酰苯胺
[0044] lH-NMR(400MHz，CDCl3) δ :3. 22(1H，brs，0H)，3. 25(1H，brs，0H)，4. 17(2H，d，NCH 2) , 5. 67 (1H, s, OCH), 5. 92 (1H, d, OCH), 7. 23 (2H, d, ArH), 7. 29 (1H, t, ArH), 7. 31 (2H, t, ArH ),7. 34 (1H, t, ArH), 7. 39 (2H, d, ArH), 7. 43 (2H, t, ArH), 8. 10 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C19H19NO5 315. 32, found 315. 2〇
[0045] 1-03: D-酒石酸單丁酯單酰苯胺
[0046] IH-NMR (400MHz, CDCl3) δ : I. 03 (3H, t, CH3)，I. 26 (2H, m, CH2)，I. 52 (2H, m, CH2)，3 .23 (1Η, brs, OH), 3. 31 (1H, brs, OH), 3. 75 (2H, t, 0CH2), 4. 96 (2H, s, NCH2), 5. 48 (1H, d, OCH ),5. 83 (1H, d, OCH), 7. 34 (1H, t, ArH), 7. 37 (2H, t, ArH), 7. 43 (2H, d, ArH), 8. 09 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C15H21NO5 295. 33, found 295. I 〇
[0047] I-04:D_酒石酸單環(huán)己酯單酰苯胺
[0048] 1H-NMR(400MHz，CDC13) δ :1.21-1.43(10H，m，CH2)，3.03(lH，m，NCH)，3.21(lH，b rs, OH), 3. 29 (1H, brs, OH), 5. 02 (2H, s, NCH2), 5. 52 (1H, d, OCH), 5. 79 (1H, d, OCH), 7. 26 (I H, t, ArH), 7. 29 (2H, t, ArH), 7. 35 (2H, t, ArH), 8. 23 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C17H23NO5 321. 37, found 321. 2〇
[0049] I-05:D_酒石酸單芐酯單酰甲胺
[0050] 1H-NMR(400MHz，CDC13) δ :3.21(lH，brs，0H)，3.31(lH，brs，0H)，3.61(3H，d，NCH3 ),4. 91 (2Η, s, 0CH2), 5. 78 (1Η, d, 0CH), 6. 13 (1Η, d, 0CH), 7. 31 (1Η, t, ArH), 7. 33 (2Η, t, ArH) ,7· 38 (2Η, d, ArH)，8· 43 (1Η, s, ΝΗ) · HR-MS: Calcd for C12H15NO5 253. 25, found 253. 1。
[0051] I-06:D-酒石酸單苯酯單酰甲胺
[0052] IH-NMR (400MHz, CDCl3) δ :3.22 (1H, brs, OH), 3. 34 (1Η, brs, OH), 3. 58 (3Η, d, NCH 3) , 5. 91 (1Η, d, 0CH), 6. 08 (1Η, d, 0CH), 7. 46 (1Η, t, ArH), 7. 50 (2Η, d, ArH), 7. 64 (2Η, t, ArH) ,8. 03 (lH,s,NH). HR-MS:Calcd for C11H13NO5 239. 22, found 239. I 〇
[0053] I-07:D_酒石酸單丁酯單酰甲胺
[0054] IH-NMR (400MHz, CDCl3) δ : L 02 (3H, t, CH3)，1. 23 (2H, m, CH2)，1. 26 (2H, m, CH2)，3 .21 (1H, brs, OH), 3. 26 (1H, brs, OH), 3. 27 (3H, s, NCH3), 4. 18 (2H, t, OCH2), 5. 75 (1H, d, OCH) ,5. 97(lH,d,OCH), 8.01 (lH,s,NH). HR-MS:Calcd for C9H17NO5 219. 23, found 219. 0〇
[0055] I-08:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰甲胺
[0056] IH-NMR (400MHz, CDCl3) δ : I. 48 (2H, m, CH2)，I. 57 (4H, m, CH2)，I. 60 (4H, m, CH2)，3 .16 (3Η, s, NCH3), 3. 20 (1Η, brs, OH), 3. 28 (1Η, brs, OH), 3. 93 (1Η, m, OCH), 5. 89 (1Η, d, 0CH), 6. 06(lH,d,0CH), 8.07 (lH,s,NH). HR-MS:Calcd for C11H19NO5 245. 27, found 245. I 〇
[0057] I-09:D-酒石酸單芐酯單酰乙胺
[0058] lH-Mffi(400MHz，CDCl3)S:1.04(3H，t，CH3)，3.24(lH，brs，0H)，3.32(lH，brs, OH), 3. 46 (2H, q, NCH2), 4. 93 (2H, s, 0CH2), 5. 88