專利名稱：胡椒酰胺類化合物在制備降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胡椒酰胺類化合物的應(yīng)用，更確切地說，本發(fā)明涉及胡椒酰胺類化合物在制備降血脂藥物或保健食品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
醫(yī)學(xué)研究表明，脂類代謝與心血管疾病密切相關(guān)，高脂血癥是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因之一，特別是血清總膽固醇水平增高是致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)指標(biāo)。血脂是血清中各類脂質(zhì)的總稱，血脂主要包括膽固醇、甘油三酯和磷脂等，此外還有少量游離脂肪酸和極少量的其它脂質(zhì)，包括脂溶性維生素和類固醇激素等。膽固醇的三分之二以膽固醇酯的形式存在，其余三分之一為游離膽固醇。
膽固醇既是細(xì)胞膜及血漿脂蛋白的重要成分，在維持膜的流動(dòng)性和正常中起重要作用，又是合成膽汁酸、類固醇激素(腎上腺素皮質(zhì)激素、雄激素及雌激素)及維生素D2等重要生物活性物質(zhì)的的原料。膽固醇代謝障礙可引起血漿膽固醇升高，這是形成動(dòng)脈粥樣硬化的一種危險(xiǎn)因素，可引起腦血管、冠狀動(dòng)脈和周圍血管病變。所以，膽固醇代謝紊亂與這些疾病的關(guān)系是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界較矚目的主要問題之一。
脂肪由1分子甘油和3分子脂肪酸組成，故又稱三酯酰甘油(Triacylglycerol，TG)，或甘油三酯。后一名在化學(xué)上不夠明確，故國際命名委員會(huì)建議不再使用這一名稱，但習(xí)慣稱之。
高密度脂蛋白能夠活化卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)，是將肝外組織膽固醇運(yùn)送到肝臟的主要運(yùn)載工具，與血漿脂蛋白的清除，血漿膽固醇和膽固醇酯有關(guān)?？梢哉f高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein，HDL)是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，冠心病的保護(hù)因子。其對(duì)冠心病的保護(hù)作用與HDL在脂蛋白代謝中的特殊作用是分不開的。它可能通過以下機(jī)制產(chǎn)生保護(hù)作用①含載脂蛋白E(APOE)的HDL亞類能識(shí)別低密度脂蛋白(LDL)的B1E受體；而且與LDL競爭受體，減少LDL的攝入和降解；②HDL能夠?qū)⑼庵芙M織的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟進(jìn)行代謝，在這種膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中，HDL是膽固醇的載體，LCAT在此過程中起重要作用。HDL的這種作用可防止膽固醇在細(xì)胞沉積；③提供載脂蛋白C(APOC)，促進(jìn)乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝，使血漿膽固醇下降。④高密度脂蛋白膽固醇(High Density LipoproteinCholesterol，HDL-C)與前列腺素(PGI2)合成正相關(guān)，PGI2水平升高，可以抑制血小板聚集，血管擴(kuò)張，不易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。
目前，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)已發(fā)生很大變化，動(dòng)物脂肪等高熱量食物攝取率增高，再加上生活節(jié)奏加快所致的社會(huì)心理因素的變化，高脂血癥人群增多，與此相應(yīng)，心腦血管疾病的發(fā)病率升高。雖然各類降脂藥物已應(yīng)運(yùn)而生，如他汀類降脂藥(主要降膽固醇，輕度降甘油三酯)包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他??；膽酸吸附劑(只降低膽固醇，輕微升高甘油三酯)包括考來希胺和考來替哌；貝丁酸類降脂藥(主要降低甘油三酯)包括非諾貝特、苯扎貝特和吉菲羅齊；煙酸類降脂藥(對(duì)降低甘油三酯及膽固醇均有效)包括煙酸和阿西莫司。這些藥物雖然具有降脂作用，但也有不少副作用，醫(yī)學(xué)界正在努力開發(fā)副作用小的降脂藥物。
CN1330545A提供了胡椒堿及其衍生物在恢復(fù)創(chuàng)傷后脫色素皮膚的色素沉著的治療和諸如白癜風(fēng)等皮膚病的治療中的應(yīng)用。所述胡椒堿及其衍生物也可用于美容以改善或加深皮膚的自然著色。
到目前為止沒有發(fā)現(xiàn)胡椒酰胺類化合物在制備降血脂藥物和保健品中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道。
本發(fā)明人從事胡椒酰胺類化合物的綜合開發(fā)利用研究，長期研究和大量試驗(yàn)結(jié)果表明，胡椒酰胺類化合物具有降血脂功效，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供胡椒酰胺類化合物在制備降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用。
本發(fā)明目的之二是提供胡椒酰胺類化合物在制備降低膽固醇、降低甘油酸酯或者升高高密度脂蛋白的藥物或保健品中的應(yīng)用。
本發(fā)明目的之三是提供胡椒酰胺類化合物在制備預(yù)防或者治療心腦血管疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用。
本發(fā)明目的之四是提供胡椒酰胺類化合物在制備預(yù)防或者治療高脂血癥的藥物或保健品中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供以下通式(1)表示的胡椒酰胺類化合物在制備降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用， 通式(1)式中各R1分別獨(dú)立地表示氫、烴基、鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、磺?；?、亞磺?；?、未取代氨基或者單取代或多取代氨基，R2表示氫或烴基，R表示-NR3R4，其中R3、R4分別獨(dú)立地表示氫或烴基，或者R3、R4以及氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子的雜環(huán)基，烴基優(yōu)選為直鏈或支鏈的C1-C12烷基或者C3-C12環(huán)烷基，雜環(huán)基優(yōu)選為C3-C5雜環(huán)基。
優(yōu)選各R1分別獨(dú)立地表示氫、C1-C12烷基、鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、磺?；?、亞磺?；⑽慈〈被?、C1-C12烷基單取代氨基、C1-C12烷基二取代氨基，更優(yōu)選各R1分別獨(dú)立地為氫或者C1-C12烷基，更優(yōu)選全部為氧原子。
優(yōu)選R2表示氫、直鏈或支鏈的C1-C12烷基，更優(yōu)選R2為氫原子。
更優(yōu)選R3、R4分別獨(dú)立地表示氫、C1-C12烷基，R3、R4和氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子C3-C5雜環(huán)基。
最優(yōu)選R1、R2均為氫，R為 ③-NHCH2CH2CH2CH3或④-NHCH2CH(CH3)2。
相應(yīng)的酰胺類化合物分別如下①胡椒堿，②吡咯胡椒酰胺，③正丁胡椒酰胺，④異丁胡椒酰胺(蓽撥寧)。
胡椒酰胺類各化合物的合成1異丁胡椒酰胺的合成胡椒酸的制備胡椒堿(來源參見CN1330545A)10g在20％的KOH乙醇溶液中攪拌回流6小時(shí)。水解完全后冷卻放置一段時(shí)間后使得胡椒酸鈉固體析出，抽濾并用乙醇洗滌得到的固體物質(zhì)。用水將該固體物質(zhì)全部溶解后，抽濾除去不溶物質(zhì)。用鹽酸溶液調(diào)節(jié)水溶液PH值至酸性，此時(shí)胡椒酸全部析出。抽濾得到的胡椒酸并用水洗滌除去過量的酸。凍干得到純凈的淡黃色胡椒酸8.66g。熔點(diǎn)；206-208℃，產(chǎn)率86.6％，HPLC的保留時(shí)間0.9383min(SymmetryC185μm 3.9×150mm分析柱，用70％甲醇與30％水作流動(dòng)相)。
胡椒酸甲酯的制備用100ml的甲醇溶解2.5g的胡椒酸，充分?jǐn)嚢璧那闆r下加入1ml濃硫酸。加熱回流6小時(shí)，冷卻析出結(jié)晶，抽濾并依次用水、飽和碳酸鈉、水洗滌得到的固體。干燥后稱重共得到2.29g淡黃色的胡椒酸甲酯。用甲醇重結(jié)晶得到的胡椒酸甲酯得到純凈的片狀晶體。熔點(diǎn)145-146℃，產(chǎn)率71.72％，HPLC的保留時(shí)間1.4006min(SymmetryC185μm3.9×150mm分析柱，甲醇作流動(dòng)相)。

異丁胡椒酰胺(蓽拔寧piperlonguminine)的制備在65ml的甲醇溶液中加入0.18g金屬鈉，完全溶解后加入15ml異丁胺以及3g胡椒酸甲酯。氮?dú)獗Ｗo(hù)的情況下攪拌回流46小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后溶液中出現(xiàn)白色絮狀沉淀，反應(yīng)液呈現(xiàn)淡綠色。反應(yīng)液充分冷卻后，抽濾除去固體部分，得到的濾液加入到300ml的蒸餾水中，此時(shí)溶液中出現(xiàn)大量的白色沉淀，攪拌3h后抽濾并保留固體部分。干燥后稱重共得到1.139g產(chǎn)物。用(2∶1)的乙酸乙酯與正己烷的混合液重結(jié)晶得到白色針狀晶體。熔點(diǎn)168.0-169.0℃，產(chǎn)率33.62％，保留時(shí)間1.7167min(C18分析柱，甲醇85％與水15％的混合液作流動(dòng)相)。
元素分析結(jié)果理論值C％＝70.33％，H％＝6.96％，O％＝17.58％，N％＝5.13％。
實(shí)測值C％＝70.0l％，H％＝6.70％，O％＝18.90％，N％＝4.95％。
13C-NMR(CDCl3)δ166.27 148.20(C8)，148.20(C9)，140.84(C3)，138.7l(C5)，130.92(C6)，124.75(C4)，123.46(C2)，122.54(C11)，108.47(C10)，105.73(C7)，101.28(O-CH2-O)，47.06(-NH-CH2-)，28.66(C2’)，20.18(C3’，C4’)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.93(d，1H，J＝15.1，CH＝CH-CH＝CH)，7.33(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.65(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.73(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.92(s，1H，Ar-7H)，6.73(d，1H，J＝8.0，Ar-10H)，6.84(d，lH，Ar-llH)，5.93(s，2H，O-CH2-O)，3.16(t，2H，-N-CH2-)，1.81(m，1H，C2’-H)，0.93(d，6H，C3’-H，C4’-H)。
2正丁胡椒酰胺的合成與異丁胡椒酰胺的合成方法完全一致。
元素分析結(jié)果理論值C％＝70.32％，H％＝6.98％，O％＝17.56％，N％＝5.12％實(shí)測值C％＝70.00％，H％＝6.74％，O％＝18.92％，N％＝4.93％13C-NMR(CDCl3)δ166.09 148.16(C8)，148.16(C9)，140.86(C3)，138.73(C5)，130.84(C6)，124.65(C4)，123.22(C2)，122.55(C11)，108.45(C10)，105.67(C7)，101.27(O-CH2-O)，39.39(-NH-CH2-)，31.75(C2’)，20.09(C3’)，13.75(C4’)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.88(d，1H，J＝15.1，CH＝CH-CH＝CH)，7.34(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.64(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.70(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.97(s，1H，Ar-7H)，6.69(d，1H，J＝8.0，Ar-10H)，6.84(d，1H，Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，3.35(t，2H，-N-CH2-)，1.52(m，2H，C2’-H)，1.39(m，2H，C3’-H)，0.93(t，3H，C4’-H)，7.25(s，1H，N-H)。
3吡咯胡椒酰胺的合成在90ml的甲醇溶液中加入0.25g金屬鈉，完全溶解后加入20ml異丁胺以及4g胡椒酸甲酯。氮?dú)獗Ｗo(hù)的情況下攪拌回流42小時(shí)(回流溫度66℃)，反應(yīng)結(jié)束后溶液中出現(xiàn)白色絮狀沉淀，反應(yīng)液呈現(xiàn)淡綠色。反應(yīng)液充分冷卻后，抽濾除去固體部分，得到的濾液加入到400ml的蒸餾水中，此時(shí)溶液中出現(xiàn)大量的白色沉淀，攪拌3h后抽濾并保留固體部分。干燥后稱重共得到3.170g產(chǎn)物。用(2∶1)的乙酸乙酯與正己烷的混合液重結(jié)晶得到白色針狀晶體。熔點(diǎn)143.0-144.0℃，產(chǎn)率67.85％，保留時(shí)間1.6600min(C18分析柱，甲醇85％與水15％的混合液作流動(dòng)相)。
元素分析結(jié)果理論值C％＝70.85％，H％＝6.27％，O％＝17.71％，N％＝5.17％。
實(shí)測值C％＝70.08％，H％＝6.22％，O％＝19.02％，N％＝5.07％。
13C-NMR(CDCl3)δ164.9 148.2(C8)，148.1(C9)，141.7(C3)，138.6(C5)，130.9(C6)，125.2(C4)，122.5(C2)，121.4(C11)，108.4(C10)，105.6(C7)，101.2(O-CH2-O)，46.4(-NH-CH2-)，45.9(C4’)，26.1(C3’)，24.3(C4’)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.26(d，1H，J＝19.6，CH＝CH-CH＝CH)，7.41(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.78(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.88(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.98(s，1H，Ar-7H)，6.74(d，1H，J＝8.0，Ar-10H)，6.76(d，1H，Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，3.55(t，4H，-N-CH2-)，1.95(d，d，4H，C2’-H，C3’-H)。
4胡椒堿的提取將蒙藥材蓽茇用粉碎機(jī)加工成細(xì)粉，在室溫下用95％的乙醇提取3次，每次4-6小時(shí)，提取液離心分離，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，合并濃縮液，此時(shí)析出的結(jié)晶為粗胡椒堿；再進(jìn)一步用少量95％的乙醇多次重結(jié)晶，得到純凈的胡椒堿晶體，熔點(diǎn)129-130℃；含量約占藥材干重的1.05％，HPLC的保留時(shí)間2.2499min(SymmetryC185μm 3.9×150mm分析柱，用80％甲醇與20％水作流動(dòng)相)。。
元素分析結(jié)果 13C-NMR(CDCl3)δ165.3 148.2(C8)，148.1(C9)，142.4(C3)，138.1(C5)，130.9(C6)，125.3(C4)，122.5(C2)，120.1(C11)，108.4(C10)，105.6(C7)，101.3(O-CH2-O)，43.2(C1’)，46.8(C5’)，26.7(C2’)，26.3(C4’)，26.0(C3’)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.40(d，1H，，CH＝CH-CH＝CH)，7.37(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.72(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.85(d，1H，，CH＝CH-CH＝CH)，6.94(s，1H，Ar-7H)，6.86(d，1H，Ar-10H)，6.83(d，1H，Ar-11H)，5.93(s，2H，O-CH2-O)，3.55(t，4H，C1’-H，C5’-H)，1.60(m，6H，C2’-H，C3’-H，C4’-H，)。
本發(fā)明胡椒酰胺類化合物具有顯著降低膽固醇和甘油三酯以及升高高密度脂蛋白的作用，能夠充分活化卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，將肝外組織膽固醇運(yùn)送到肝臟清除血漿脂蛋白、血漿膽固醇和膽固醇酯，能夠預(yù)防和治療心腦血管疾病，如防治動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管、冠狀動(dòng)脈和周圍血管病變以及高脂血癥等。


圖1各組大白鼠血清CHO值的比較。
圖2各組大白鼠血清甘油三酯值的比較。
圖3各組大白鼠血清高密度脂蛋白值的比較。
圖4各組大白鼠血清低密度脂蛋白值的比較。
圖5吡咯胡椒酰胺的13C-NMR。
圖6吡咯胡椒酰胺的1H-NMR。
圖7異丁胡椒酰胺的13C-NMR。
圖8異丁胡椒酰胺的1H-NMR。
圖9胡椒堿的13C-NMR。
圖10胡椒堿的1H-NMR。
圖11正丁胡椒酰胺的13C-NMR。
圖12正丁胡椒酰胺的1H-NMR。
具體實(shí)施例方式
下面通過試驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明胡椒酰胺類化合物在降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用的有益效果。
胡椒酰胺類化合物的降血脂藥效試驗(yàn)及數(shù)據(jù)1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及材料實(shí)驗(yàn)動(dòng)物二級(jí)雄性Wistar大白鼠，體重170±10g(內(nèi)蒙古大學(xué)動(dòng)物研究中心提供)。
實(shí)驗(yàn)試劑胡椒酰胺類化合物胡椒堿、正丁胡椒酰胺、異丁胡椒酰胺、吡咯胡椒酰胺由本研究所自己提取及合成；總膽固醇試劑盒由中生北控生物科技股份有限公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)180091，證號(hào)京T20010069甘油三酯試劑盒由中生北控生物科技股份有限公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)220411，證號(hào)京T20010069膽固醇由北京化學(xué)試劑公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)020816膽酸鈉由北京海淀區(qū)微生物培養(yǎng)機(jī)制品廠生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)020726辛伐他汀由江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)20020601實(shí)驗(yàn)儀器PRONTO EVOLUTION全自動(dòng)生化儀(意大利產(chǎn))；TDL-5-A離心機(jī)(上海產(chǎn))；高脂飼料的配方配方(預(yù)防性受試給藥模型)膽固醇3％，豬油10％，膽酸鈉0.5％，基礎(chǔ)飼料86.5％(配方面粉20％，米粉10％，玉米20％，麩皮25％，豆料20％，骨粉2％，魚粉2％，食鹽0.9％，維生素0.1％)。
2.胡椒酰胺類化合物預(yù)防高血脂癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)例及數(shù)據(jù)測定方法用酶比色法(CHOD-PAP)測定總膽固醇(Total Cholesterol，TC)。原理是反應(yīng)溫度為37℃，先用膽固醇脂水解酶(CEH)將血清中的膽固醇脂(CE)水解為游離膽固醇(FC)和脂肪酸；再用膽固醇氧化酶(COD)將血清中的所有FC氧化成Ch-4-烯-3-酮，并產(chǎn)生H2O2；后者與4-氨基安替比林(4-AAP)及4-氯酚在過氧化物酶(POD)作用下反應(yīng)(Trinder反應(yīng))生成紅色的醌亞胺，在500nm波長下比色測定。
用酶比色法(GPO-PAP)測定甘油三酯(Triglycerides，TG)。反應(yīng)溫度為37℃，先用脂蛋白脂酶(LPL)將血清中的甘油三酯水解為甘油和脂肪酸，在甘油激酶(GK)的作用下，甘油和三磷酸腺苷(ATP)反應(yīng)生成甘油-3-磷酸和二磷酸腺苷(ADP)，在甘油磷酸氧化酶(GPO)的作用下，甘油-3-磷酸被氧氣氧化成磷酸二羥丙酮和H2O2，在過氧化物酶(POD)作用下，H2O2與4-氨基安替比林(4-AAP)及4-氯酚反應(yīng)(Trinder反應(yīng))生成紅色的醌亞胺，在500nm波長下比色測定。
用磷鎢酸-鎂沉淀法測定高密度脂蛋白膽固醇，血清中的低密度脂蛋白(LDL)及極低密度脂蛋白(VLDL)經(jīng)磷鎢酸-鎂沉淀后，上清液含高密度脂蛋白(HDL)，其膽固醇含量用酶法測定。
高脂模型與給藥取大白鼠60只，體重170±10g，雄性，用普通標(biāo)準(zhǔn)飼料飼喂3天后，按體重隨機(jī)分成6組，每組10只，1組為高脂飼料對(duì)照組；2組為陽性對(duì)照組；3組為胡椒堿組；4組為正丁胡椒酰胺組(簡稱丁酰胺組)；5組為異丁胡椒酰胺組(簡稱異丁酰胺組)；6組為吡咯胡椒酰胺組(簡稱吡咯酰胺組)。給藥第1天開始喂養(yǎng)高脂飼料每只20g/天，灌胃時(shí)間每天上午10:30。分組情況及各組給藥量見表1。
測定與觀察各組灌胃給藥14天，在第15天時(shí)禁食不禁水12小時(shí)，尾靜脈取血，采用酶比色法在全自動(dòng)生化儀上測定血清總膽固醇值、甘油三酯值、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，與均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，差異顯著性以T檢驗(yàn)判定。
結(jié)果每隔5天按鼠體重計(jì)算給藥量。體重變化見表2，各組從1、5、10、15天體重增長正常，平均體重各組間無異常變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列入表3、4、5、6、7、8、9、10，結(jié)果圖示如圖1、2、3、4。
CHO結(jié)果表明(見表3、4及圖1)各組比較對(duì)照組都有一定的降總膽固醇作用。辛伐他汀組、丁酰胺組與對(duì)照組比較有顯著差異；胡椒堿組、異丁酰胺組與對(duì)照組比較有極顯著差異。吡咯酰胺組雖沒有顯著性，但也有降總膽固醇作用。
TG結(jié)果表明(見表5、6及圖2)胡椒酰胺類組與對(duì)照組比較都具有降甘油三酯的作用。其中胡椒堿組、丁酰胺組有極顯著差異；異丁酰胺組、吡咯酰胺組有顯著差異。辛伐他汀組與對(duì)照組比較反而升高甘油三酯。
HDL-C結(jié)果表明(見表7、8及圖3)各組(除吡咯酰胺組)都有一定的升高高密度脂蛋白膽固醇作用。其中異丁酰胺組與對(duì)照組比較有極顯著差異。
LDL-C結(jié)果表明(見表9、10及圖4)各組比較對(duì)照組都有一定的降低低密度脂蛋白膽固醇作用。辛伐他汀組與對(duì)照組比較有極顯著差異；異丁酰胺組與對(duì)照組比較也有極顯著差異，丁酰胺組與對(duì)照組比較有顯著差異。胡椒堿組、吡咯酰胺組雖沒有顯著性，但也有降低低密度脂蛋白作用。
注圖1～4中1～6各表示1為高脂飼料對(duì)照組；2為陽性對(duì)照組；3為胡椒堿組；4為正丁胡椒酰胺組(簡稱丁酰胺組)；5為異丁胡椒酰胺組(簡稱異丁酰胺組)；6為吡咯胡椒酰胺組(簡稱吡咯酰胺組)。
表1分組情況及各組給藥量組別1 2 3 4 56藥品 對(duì)照 陽性對(duì)照 受試藥1受試藥2受試藥3 受試藥4(H2O) (辛伐他汀) (胡椒堿) (胡椒丁酰胺) (胡椒異丁酰胺) (胡椒吡咯酰胺)給藥量 60105.6 5.65.6 5.6(mg/Kg)表2平均體重變化記錄(g)組別 對(duì)照組 辛伐他汀組 胡椒堿 丁酰胺組 異丁酰胺組 吡咯酰胺第1天 166.0 164.8 160.3 165.4 162.2162.2第5天 196.2 200.8 184.8 199.8 177.9181.3第10天 227.8 232.8 207.8 238.3 196.8204.1第15天 243.9 237.2 216.6 235.8 222.9231.1表3給藥后第15天的大白鼠血清總膽固醇含量測定結(jié)果(單位mmol/L)
表4對(duì)大白鼠血清膽固醇的影響(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)分析(mmol/L)組別動(dòng)物例數(shù)(只)給藥劑量 總膽固醇 P值對(duì)照組 10 8.68±1.09辛伐他汀組 10 10mg/Kg·體重 7.44±1.01*0.0171胡椒堿組10 5.6mg/Kg·體重 6.70±1.87**0.0098丁酰胺組10 5.6mg/Kg·體重 6.63±2.13*0.0149異丁酰胺組 10 5.6mg/Kg·體重 6.26±2.18**0.0057吡咯酰胺組 10 5.6mg/Kg·體重 7.59±1.35 0.0630P值是指各組與對(duì)照組比較*P＜0.05，有顯著差異；**P＜0.01，有極顯著差異。
表5給藥后第15天大白鼠血清甘油三酯含量測定結(jié)果(單位mmol/L) 表6對(duì)大白鼠血清甘油三酯的影響(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)分析(mmol/L)組別動(dòng)物例數(shù)(只)給藥劑量 總膽固醇 P值對(duì)照組 10 0.696±0.17辛伐他汀組 10 10mg/Kg·體重 0.698±0.19 0.9803胡椒堿組10 5.6mg/Kg·體重 0.495±0.10**0.0050丁酰胺組10 5.6mg/Kg·體重 0.548±0.11**0.0018異丁酰胺組 10 5.6mg/Kg·體重 0.464±0.10*0.0322吡咯酰胺組 10 5.6mg/Kg·體重 0.521±0.09*0.0113P值是指各組與對(duì)照組比較*P＜0.05，有顯著差異；**P＜0.01，有極顯著差異。
表7給藥后第15天大白鼠血清高密度脂蛋白膽固醇含量測定結(jié)果(單位mmol/L)
5 0.24 0.21 0.34 0.22 0.24 0.226 0.15 0.22 0.25 0.24 0.35 0.167 0.20.21 0.26 0.26 0.33 0.178 0.15 0.30.16 0.20.18 0.199 0.22 0.23 0.18 0.22 0.32 0.24100.22 0.24 0.16 0.24 0.27 0.26平均值0.20 0.238 0.241 0.236 0.282 0.199標(biāo)準(zhǔn)差0.0589 0.0282 0.0681 0.0532 0.0632 0.0338表8對(duì)大白鼠血清高密度脂蛋白膽固醇的影響(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)分析(mmol/L)組別動(dòng)物例數(shù)(只) 給藥劑量總膽固醇P值對(duì)照組 100.200±0.06辛伐他汀組 1010mg/Kg·體重 0.238+0.03 0.0822胡椒堿組105.6mg/Kg·體重 0.241±0.06 0.1668丁酰胺組105.6mg/Kg·體重 0.236±0.05 0.1684異丁酰胺組 105.6mg/Kg·體重 0.282±0.06**0.0077吡咯酰胺組 105.6mg/Kg·體重 0.199±0.04 0.9633P值是指各組與對(duì)照組比較*P＜0.05，有顯著差異；**P＜0.01，有極顯著差異。
表9給藥后第15天大白鼠血清低密度脂蛋白膽固醇含量測定結(jié)果(單位mmol/L) 表10對(duì)大白鼠血清低密度脂蛋白膽固醇的影響(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)分析(mmol/L)組別動(dòng)物例數(shù)(只)給藥劑量 總膽固醇 P值對(duì)照組 10 3.650±0.65辛伐他汀組 10 10mg/Kg·體重 2.610±0.48**0.0007胡椒堿組10 5.6mg/Kg·體重 3.555±1.05 0.8105
丁酰胺組10 5.6mg/Kg·體重 2.983±0.54*0.0226異丁酰胺組 10 5.6mg/Kg·體重 2.842±0.47**0.0051吡咯酰胺組 10 5.6mg/Kg·體重 3.084±0.70 0.0769P值是指各組與對(duì)照組比較*P＜0.05，有顯著差異；**P＜0.01，有極顯著差異。
4.討論脂類代謝與心血管疾病密切相關(guān)，高脂血癥則是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因之一，特別是血清總膽固醇水平增高是致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)指標(biāo)。血脂濃度的高低除機(jī)體代謝，特別是內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控外，外源性物質(zhì)的影響也是很重要的一個(gè)方面。本研究用胡椒酰胺類系列化合物(胡椒堿、丁酰胺、異丁酰胺、吡咯酰胺)及現(xiàn)在市場上的降血脂良藥辛伐他汀與對(duì)照組比較結(jié)果(見表11)表11各組與對(duì)照組比較結(jié)果 #代表陽性結(jié)果，(-)代表陰性結(jié)果。
結(jié)果表明胡椒酰胺類中異丁酰胺組全部項(xiàng)目都是陽性結(jié)果，丁酰胺組有三個(gè)陽性結(jié)果，胡椒堿組有兩個(gè)陽性結(jié)果。而辛伐他汀組雖有兩個(gè)陽性結(jié)果，但還有一個(gè)陰性結(jié)果。所以，異丁酰胺組、丁酰胺組、胡椒堿組的降血脂作用要比陽性對(duì)照藥(辛伐他汀)還要好；吡咯酰胺組降血脂作用雖不如陽性對(duì)照藥(辛伐他汀)，但也有一定的降血脂作用。以上結(jié)果證明胡椒酰胺類物質(zhì)為很好的具有降血脂功能的化合物，可以用于制備具有降血脂功能的保健品及藥物。
權(quán)利要求
1.一種如通式(1)表示的胡椒酰胺類化合物在制備降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用， 通式(1)式中各R1分別獨(dú)立地表示氫、烴基、鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、磺?；?、亞磺?；?、未取代氨基、C1-C12烷基單取代氨基、C1-C12烷基二取代氨基，R2表示氫或烴基，R表示-NR3R4，其中R3、R4分別獨(dú)立地表示氫或烴基，或者R3、R4和氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子的雜環(huán)基，其中烴基是指直鏈或支鏈的C1-C12烷基或者C3-C12環(huán)烷基，雜環(huán)基是C3-C5雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中各R1分別獨(dú)立地為氫或者C1-C12烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1均為氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2表示氫、直鏈或支鏈的C1-C12烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2為氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R3、R4分別獨(dú)立地表示氫、C1-C12烷基，或者R3、R4和氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子的C3-C5雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1、R2均為氫，R為 -NHCH2CH2CH2CH3或④-NHCH2CH(CH3)2。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所定義的通式(1)的胡椒酰胺類化合物在制備降低膽固醇、降低甘油酸酯或者升高高密度脂蛋白的藥物或保健品中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所定義的通式(1)的胡椒酰胺類化合物在制備預(yù)防或者治療心腦血管疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所定義的通式(1)的胡椒酰胺類化合物在制備預(yù)防或者治療高脂血癥的藥物或保健品中的應(yīng)用。
全文摘要
通式(1)表示的胡椒酰胺類化合物在制備降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用，其中，R、R1、R2如說明書中所定義。通式(1)表示的胡椒酰胺類化合物具有顯著降低膽固醇和甘油三酯以及升高高密度脂蛋白的作用，能夠充分活化卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，將肝外組織膽固醇運(yùn)送到肝臟清除血漿脂蛋白、血漿膽固醇和膽固醇酯，能夠預(yù)防和治療心腦血管疾病，如防治動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管、冠狀動(dòng)脈和周圍血管病變以及高脂血癥等。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1634029SQ20041009661
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者博日吉汗格日勒?qǐng)D, 那生桑, 金樁, 趙睿國, 高杰, 松林 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古大學(xué)