（(R)-I-苯乙基）胺
[0168] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : L 48 (3H，d，CH3)，3. 32 (2H，brs, 0H)，4. 97 (2H，s，OCH2)， 5. 19 (1H, q, NCH), 5. 86 (1H, d, OCH), 6. 09 (1H, d, OCH), 7. 21 (1H, t, ArH), 7. 23 (1H, t, ArH), 7. 28-7. 29 (4H, t, ArH), 7. 37 (2H, t, ArH), 7. 39 (2H, t, ArH), 7. 82 (H, s, NH). HR-MS: Calcd for C19H21NO5 343. 37, found 343. 3 〇
[0169] 1-65: D-酒石酸單苯酯單酰（(S)-I-苯乙基）胺
[0170] 1H-匪R (400MHz, CDCl3) δ : 1. 36 (3H, d, CH3)，3. 34 (2H, brs, 0H)，5. 18 (1H, q, NCH) ,5. 87 (1H, d, OCH), 5. 96 (1H, d, OCH), 7. 23 (1H, t, ArH), 7. 26 (1H, t, ArH), 7. 29-7. 31 (4H, q ,ArH), 7. 40-7. 41 (4H, m, ArH), 7. 88 (H, s, NH). HR-MS: Calcd for C18H19NO5 329. 35, found 330.3〇
[0171] 1-66: D-酒石酸單丁酯單-((S)-1-苯乙基）酰胺
[0172] 1H-匪R (400MHz，CDCl3) δ : 1. 08 (3H，t，CH3)，1. 43 (2H，m，CH2)，1. 74 (2H，m，CH2)，3 .26 (1H, brs, OH), 3. 32 (1H, brs, OH), 4. 32 (2H, t, OCH2), 5. 16 (1H, q, NCH), 5. 87 (1H, d, OCH) ,6.11(1? d, OCH), 7. 23 (1H, t, ArH) ,7.31 (2H, d, ArH), 7. 47 (2H, t, ArH), 7. 93 (1H, s, NH). HR-MS:Calcdfor C16H23NO5 309. 36, found 309. 3〇
[0173] 1-67: D-酒石酸單環(huán)己酯單_((S)-I-苯乙基）酰胺
[0174] 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ : L 46-1. 48 (7H, m, CH3&CH2)，1. 51 (2H, m, CH2)，1. 76 (4H, m ,CH2), 3. 29 (2H, brd, OH), 4. 88 (1H, m, OCH), 5. 16 (1H, q, NCH), 5. 84 (1H, d, OCH), 6. 06 (1H, d, OCH), 7. 21 (1H, t, ArH), 7. 33 (2H, d, ArH), 7. 47 (2H, t, ArH), 7. 93 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C18H25NO5 335. 39, found 335. 3。
[0175] 1-68: D-酒石酸單苯甲酯單_((S)-I-苯乙基）酰胺
[0176] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : L 48 (3H，d，CH3)，3. 32 (2H，brs, 0H)，4. 97 (2H，s，OCH2)， 5. 19 (1H, q, NCH), 5. 86 (1H, d, OCH), 6. 09 (1H, d, OCH), 7. 21 (1H, t, ArH), 7. 23 (1H, t, ArH), 7. 28-7. 29 (4H, t, ArH), 7. 37 (2H, t, ArH), 7. 39 (2H, t, ArH), 7. 82 (H, s, NH). HR-MS: Calcd for C19H21NO5 343. 37, found 343. 3 〇
[0177] 實施例2:
[0179] 其中，1-01代表實施例1制備的2, 3-二羥基-4-(苯甲基氨基）-4-氧代丁酸苯 甲酯。
[0180] 其中，[0]代表過氧化氫異丙苯。
[0181] 將蘭索拉唑硫醚前體3. 53g和酒石酸單苯甲酯單苯甲酰胺2. Og混合，加入35ml 甲苯，加熱至60°C，待原料溶解，加入H2O0.0 3ml，反應(yīng)30min，加入異丙醇鈦0. 81g，繼續(xù)反 應(yīng)lh，冷卻至20°C，加入二異丙基乙胺0. 80ml，反應(yīng)30min，冰浴降溫至0°C，并控溫在0~ 5 °C加入80 %的CHP6. Oml，在0~5 °C的條件下反應(yīng)5h。反應(yīng)完全后，加入IOml30 % Na2S2O3， 攪拌10min，在0~KTC條件下滴加20ml庚烷-甲基叔丁基醚（V = 1:1)，再滴加33ml庚 烷，析出白色固體，攪拌lh，抽濾。濾餅用8ml甲苯-甲基叔丁基醚（V= 1:4)洗滌，干燥后 得白色固體2. 5lg，即為右蘭索拉唑，收率為68. 1%，對映體過量99. 7%。
[0182] 按照類似于實施例2的合成方法，用1-02~1-36來選擇性氧化右蘭索拉唑硫醚 生成右蘭索拉唑，其收率和光學(xué)純度如表1所示
[0183] 表1使用1-2~1-36合成右蘭索拉唑收率和光學(xué)純度表

[0187] 其中，1-37代表實施例3制備的2, 3-二羥基-4-(對氯苯基氨基）-4-氧代丁酸 苯酯
[0188] 其中，[0]代表過氧化氫異丙苯。
[0189] 將右蘭索拉唑硫醚3. 30g和2, 3-二羥基-4-(對氯苯基氨基）-4-氧代丁酸苯酯 2. Og混合，加入35ml甲苯，加熱至60°C，待原料溶解，加入H2O0.0 3ml，反應(yīng)30min，加入異 丙醇鈦0. 81g，繼續(xù)反應(yīng)lh，冷卻至20°C，加入二異丙基乙胺0. 80ml，反應(yīng)30min，冰浴降溫 至〇°C，并控溫在0~5°C加入80%的CHP6. 0ml，在0~5°C的條件下反應(yīng)5h。反應(yīng)完全后， 加入10ml30% Na2S2O3，攪拌lOmin，在0~KTC條件下滴加20ml庚烷-甲基叔丁基醚（V = 1:1)，再滴加33ml庚燒，析出白色固體，攪拌lh，抽濾。濾餅用8ml甲苯-甲基叔丁基醚（V =1:4)洗滌，干燥后得白色固體右蘭索拉唑2. 30g，收率為66. 8%，對映體過量98. 9%。
[0190] 按照類似于實施例3的合成方法，用1-38~1-68來選擇性氧化右蘭索拉唑硫醚 生成右蘭索拉唑，其收率和光學(xué)純度如表2所示
[0191] 表2使用1-38~1-68合成右蘭索拉唑收率和光學(xué)純度表

【主權(quán)項】
1. 一種D-酒石酸單酯單酰胺類化合物，其特征在于所述化合物如通式I所示：其中&選自芐基、苯基、正丁基、環(huán)己基；1?2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔 丁基、環(huán)己基、芐基、苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、對溴苯基、1-萘 基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于=R1優(yōu)選為芐基、苯基、環(huán)己基、正丁基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：1?2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環(huán)己基、芐基、苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、對溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為下述化合物： I-Ol:D-酒石酸單芐酯單酰芐胺 1-02:D-酒石酸單苯酯單酰苯胺 1-03:D-酒石酸單丁酯單酰苯胺 1-04:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰苯胺 1-05:D-酒石酸單芐酯單酰甲胺 1-06:D-酒石酸單苯酯單酰甲胺 1-07:D-酒石酸單丁酯單酰甲胺 1-08:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰甲胺 1-09:D-酒石酸單芐酯單酰乙胺 I-KhD-酒石酸單苯酯單酰乙胺 I-Il:D-酒石酸單丁酯單酰乙胺 I-12:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰乙胺 1-13:D-酒石酸單芐酯單酰丙胺 1-14:D-酒石酸單苯酯單酰丙胺 1-15:D-酒石酸單丁酯單酰丙胺 1-16:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰丙胺 1-17:D-酒石酸單芐酯單酰異丙胺 1-18:D-酒石酸單苯酯單酰異丙胺 1-19:D-酒石酸單丁酯單酰異丙胺 1-20:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰異丙胺 1-21 :D-酒石酸單芐酯單酰丁胺 1-22:D-酒石酸單苯酯單丁酰胺 1-23:D-酒石酸單丁酯單酰丁胺 1-24:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰丁胺 1-25:D-酒石酸單芐酯單酰叔丁胺 1-26:D-酒石酸單苯酯單酰叔丁胺 1-27:D-酒石酸單丁酯單酰叔丁胺 1-28:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰叔丁胺 1-29:D-酒石酸單苯甲酯單酰環(huán)己胺 1-30:D-酒石酸單苯酯單酰環(huán)己胺 1-31 :D-酒石酸單丁酯單酰環(huán)己胺 1-32:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰環(huán)己胺 1-33:D-酒石酸單芐酯單酰苯胺 1-34:D-酒石酸單苯酯單酰苯胺 1-35:D-酒石酸單丁酯單酰苯胺 1-36:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰苯胺 1-37:D-酒石酸單苯酯單酰對氯苯胺 1-38:D-酒石酸單丁酯單酰對氯苯胺 1-39:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰對氯苯胺 1-40:D-酒石酸單芐酯單酰對氯苯胺 1-41:D-酒石酸單苯酯單酰對硝基苯胺 1-42:D-酒石酸單丁酯單酰對硝基苯胺 1-43:D-酒石酸單環(huán)己酯單對硝基苯酰胺 1-44:D-酒石酸單芐酯單酰對硝基苯胺 I-45:D-酒石酸單苯酯單酰對甲基苯胺 1-46:D-酒石酸單丁酯單酰對甲基苯胺 1-47:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰對甲基苯胺 I-48:D-酒石酸單苯甲酯單酰對甲基苯胺 1-49:D-酒石酸單苯酯單酰鄰甲基苯胺 1-50:D-酒石酸單丁酯單酰鄰甲基苯胺 1-51:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰鄰甲基苯胺 1-52:D-酒石酸單芐酯單酰鄰甲基苯胺 1-53:D-酒石酸單苯酯單酰對溴苯胺 1-54:D-酒石酸單丁酯單酰對溴苯胺 1-55:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰對溴苯胺 1-56:D-酒石酸單芐酯單酰對溴苯胺 I-57:D-酒石酸單苯酯單酰（1-萘基）胺 I-58:D-酒石酸單丁酯單酰（1-萘基）胺 I-59:D-酒石酸單環(huán)己酯單-(1-萘基）酰胺 I-60:D-酒石酸單芐酯單酰（1-萘基）胺 1-61:D-酒石酸單苯酯單酰（(R)-I-苯乙基）胺 1-62:D-酒石酸單丁酯單酰（(R)-I-苯乙基）胺 1-63:D-酒石酸單環(huán)己酯單酰（(R)-I-苯乙基）胺 I-64:D-酒石酸單苯甲酯單酰（(R)-I-苯乙基）胺 1-65:D-酒石酸單苯酯單酰（(S)-I-苯乙基）胺 1-66:D-酒石酸單丁酯單-((S) -1-苯乙基）酰胺 1-67:D-酒石酸單環(huán)己酯單-((S) -1-苯乙基）酰胺 1-68:D-酒石酸單苯甲酯單-((S)-I-苯乙基）酰胺。5. -種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于包括化合物 在HCVR1OH的存在下生成通式I化合物的步驟；包括化合物在R2NH2的存在的步驟；包括在Ac2O和H2SO4的存在下生6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述方法以如下方程式所示：7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：將D-酒石酸加入到乙酸酐中，加入濃硫 酸，攪拌回流5~30min，冰浴冷卻，抽濾，用冷乙醚洗滌，將所得的固體溶于有機(jī)溶劑中，向 其中滴加溶于有機(jī)溶劑的胺，反應(yīng)〇. 5~2h，旋干溶劑，加入氯化氫的醇溶液，于15~45°C 下攪拌，反應(yīng)10~72h，析出產(chǎn)物，抽濾并用無水乙醚洗滌，制得通式I所示化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、 甲苯和氯仿中的一種或多種；還包括重結(jié)晶步驟，重結(jié)晶所用的溶劑選自丙酮、正己烷、甲 苯、乙酸乙酯中的一種或幾種。9. 以權(quán)利要求1-4任一所述的化合物，制備光學(xué)純手性亞砜類化合物的方法，其反應(yīng) 方程式如下所示：其中，R3為氫或甲基，R4為被氧間斷或未被氧間斷的Cl~C6的烴基，R5為甲基或甲氧 基，R6為氫或二氟甲氧基或甲氧基； 其中將化合物II與權(quán)利要求1-4任一所述的化合物溶于有機(jī)溶劑中，加熱至40~ 80°C攪拌反應(yīng)0. 5~2h，加入異丙醇鈦和催化計量的純水，攪拌反應(yīng)0. 5~2h后，降溫至 10~30 °C，加入有機(jī)胺，攪拌0. 25~2h后，降溫至-10~5 °C，滴加過氧化物，逐步升至室 溫反應(yīng)1~5h，反應(yīng)結(jié)束，加入30 %的硫代硫酸鈉溶液，用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，減壓 蒸餾除去溶劑，重結(jié)晶純化得化合物III;其中化合物II、異丙醇鈦、權(quán)利要求1-6任一所述 的化合物以及過氧化物的摩爾比為1 :〇. 2~0. 8:0. 5~1. 5:0. 8~2,所述有機(jī)胺的質(zhì)量 為化合物II質(zhì)量的50%~100%。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于：所述化合物III為埃索美拉唑。11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于：有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲 苯中的一種或幾種；有機(jī)胺選自N，N-二異丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一種或幾種；所述 過氧化物為過氧化氫異丙苯；所使用的重結(jié)晶溶劑選自丙酮、甲苯、水、甲基叔丁基醚、正庚 烷、正己烷中的一種或幾種。12. 權(quán)利要求1-4任一所述的化合物在制備右蘭索拉唑等R-手性質(zhì)子栗抑制劑方面的 用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及D-酒石酸單酯單酰胺類化合物，其可作為配體催化合成右蘭索拉唑等R型手性質(zhì)子泵抑制劑。所述合成方法包括將化合物II與所述D-酒石酸單酯單酰胺類化合物溶于有機(jī)溶劑中，加熱反應(yīng)得到右蘭索拉唑等R型手性質(zhì)子泵抑制劑。所述方法具有較高的收率和e.e值。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C235/16, C07C235/06, C07C231/12, C07D401/12, C07C235/14
【公開號】CN105218391
【申請?zhí)枴緾N201510718269
【發(fā)明人】沈載寬, 鄭林海, 孫鐵民
【申請人】天津青松華藥醫(yī)藥有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年10月29日