專利名稱：生產旋光的亞砜衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有抗?jié)兓钚缘男鈦嗧垦苌锏纳a方法。
作為生產旋光的亞砜衍生物的方法，例如，WO96/02535(在PCT公開的日本公開專利申請平-504290)公開了一種方法，包括用硫化物衍生物和氧化劑在有機溶劑中在手性鈦配合物和堿存在下反應，得到旋光的亞砜化合物。
例如，在本公開的實施例22中，描述了一種混合物，通過將水(3.6mmol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(15.0mmol)和異丙醇鈦(IV)(6.0mmol)加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(6.0mmol)在甲苯中的溶液中，得到的混合物在50℃攪拌60分鐘，冷卻反應混合物至室溫，加入N，N-二異丙基乙胺(6.0mmol)和異丙基苯氫過氧化(6.0mmol)并在室溫下攪拌混合物16小時，得到該混合物，經非手性HPLC測定，其由13％硫化物、8％砜和76％亞砜組成，經快速色譜等提純的后處理，得到(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.85g)，顯示46％ee對映體過量(enantiomer excess)，經進一步提純，最終獲得作為油質物質的0.31g(14％)目標物質，其具有99.6％ee旋光純度。
JP-A-2000-16992公開了一種獲得亞砜化合物的方法，其包括用N-鹵代丁二酰亞胺、1，3-二鹵代-5，5-二甲基乙內酰脲或者二氯氰脲酸鹽在堿存在下氧化特定的硫醚化合物。其進一步教導了，依據反應條件，該反應可能不終止在亞砜產物，可能發(fā)生副反應，其中一部分得到的亞砜進一步氧化成砜，砜的形成降低了目標亞砜的收率，因為兩者的物理和化學性質非常相似，難于將它們分離和提純。
傳統(tǒng)的生產方法涉及到下述問題生成難以除去的砜；目標旋光的亞砜旋光純度(對映體過量)低；因而，基本上需要經柱色譜法等提純；收率低。鑒于以上所述，需要一種生產具有抗?jié)兓钚缘男獾膩嗧垦苌锏姆椒ǎ瑥拇嬖谟诋a品中的類似物的數(shù)量、旋光純度、收率、生產量和經濟方面看在產業(yè)上是有利的。
因此，該本發(fā)明涉及[1]一種生產式(II)所示化合物或其鹽[以下有時略稱為化合物(II)]的旋光體的方法 其中環(huán)A是任選具有取代基的苯環(huán)，R1是氫原子、任選具有取代基的烴基、?；蛘啧Ｑ趸琑2、R3和R4是分別是氫原子、任選具有取代基的烷基、任選具有取代基的烷氧基或者任選具有取代基的氨基，X是氮原子或者CH，Y是氮原子或者CH，和*是不對稱中心，該方法包括式(I)所示化合物或其鹽[以下有時略稱為化合物(I)] 其中各個符號定義如上，與過量的氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下進行；[2]按照上述[1]的方法，其中所用氧化劑的量相對于化合物(I)為大約1.5-10摩爾當量；[3]按照上述[1]的方法，其中所用氧化劑的量相對于化合物(I)為大約2.5-4摩爾當量；[4]按照上述[1]的方法，其中反應是在約-20℃至約20℃進行；[5]按照上述[1]的方法，其中反應在大約10℃至大約10℃進行；[6]按照上述[1]的方法，其中用于不對稱誘導效應的催化劑是旋光的鈦配合物；[7]按照上述[1]的方法，其中復合物是包括旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物；[8]按照上述[7]的方法，其中使用鈦(IV)醇鹽/旋光的二醇/水以1/約1-10/約0.1-2的摩爾比形成配合物；[9]按照上述[7]的方法，其中相對于1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，鈦(IV)醇鹽和氧化劑的用量分別為大約0.03至1摩爾當量和大約1.5至10摩爾當量，并且該反應在大約-20℃至大約20℃進行；[10]按照上述[1]的方法，其中反應在堿存在下進行；[11]按照上述[1]的方法，其中式(II)所示化合物是下式所示化合物 或 等等。
鹵素原子的實例包括氟、氯、溴等。其中優(yōu)選氟。
“任選具有取代基的烷基”中的“烷基”是例如C1-7烷基(例如、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基、庚基等。)?！叭芜x具有取代基的烷基”中的“取代基”包括例如1-3個鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、氨基甲酰基，等等。當取代基的個數(shù)是2或更多時，各取代基可相同或不同。
“任選具有取代基的烷氧基”中的“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等)，等等。
“任選具有取代基的烷氧基”中的“取代基”與上文關于“任選具有取代基的烷基”中的“取代基”的描述的取代基相同。
“芳基”的例子包括C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等)，等等。
“芳氧基”的例子包括C6-14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)，等等。
“?；钡睦影柞；?、烷基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基，等等。
“烷基羰基”的例子包括C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)，等等。
“烷氧羰基”的例子包括C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)，等等。
“烷基氨基甲?；钡睦影–1-6烷基氨甲酰基(例如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、N，N-二C1-6烷基氨甲?；?例如、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?，等等。
“烷基亞磺酰基”的例子包括C1-7烷基亞磺?；?例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；?。
“烷基磺酰基”的例子包括C1-7烷基磺?；?例如甲基磺?；?、乙基磺?；?、異丙基磺?；?。
“酰氧基”的例子包括烷基碳基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰氧基、烷基氨基甲酰氧基、烷基亞磺酰氧基、烷基磺酰氧基，等等。
“烷基羰基氧基”的例子包括C1-6烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)，等等。
″烷氧基羰基氧基″的例子包括C1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)等等。
″烷基氨基甲酰氧基″的例子包括C1-6烷基氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等)等等。
″烷基亞磺酰氧基″的例子包括C1-7烷基亞磺酰氧基(例如甲基亞磺酰氧基、乙基亞磺酰氧基、丙基亞磺酰氧基、異丙基亞磺酰氧基等)。
″烷基磺酰氧基″的例子包括C1-7烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基等)。
″5-10元雜環(huán)基″可以是5-10元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán)基，其除了碳原子之外含有一個或多個雜原子(例如、1-3個)，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子、例如2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-異喹啉基、1-、2-或3-吲哚基，等等。其中，優(yōu)選5-或6-元雜環(huán)基，諸如1-、2-或3-吡咯基，等等。
環(huán)A的優(yōu)選例子包括任選具有1或2個取代基的苯環(huán)，該取代基選自鹵素原子、任選鹵化的C1-4烷基、任選鹵化的烷氧基和5-或6-元雜環(huán)基。
下式表示的基團 其中每個符號定義如上，優(yōu)選是下式所示的基團 其中，R5是氫原子、任選鹵化的C1-4烷基、任選鹵化的烷氧基或者5-或6-元雜環(huán)基，R1定義如上。R5優(yōu)選是(1)氫原子；(2)任選鹵化的C1-3烷氧基；或者(3)1-、2-或3-吡咯基。
R1表示的″任選具有取代基的烴基″中的″烴基″是例如任選具有一個雙鍵或者三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂族烴基、芳基、芳烷基等。其具體的例子包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基等，優(yōu)選C1-19烴基等。
優(yōu)選烷基的例子包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和具有3至14個碳原子的環(huán)烷基。例如可以是C1-6烷基和C1-14環(huán)烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基等。
優(yōu)選烯基的例子包括具有2至6個碳原子的直鏈或者支鏈烯基和具有3-14個碳原子的環(huán)狀烯基。例如可以是C2-6烯基和C3-14烯基，諸如，烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-環(huán)已烯基，等等。
炔基的優(yōu)選例子包括具有2至6個碳原子的炔基。例如可以是C2-6炔基，諸如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-已炔基，等等。
芳基的優(yōu)選例子包括具有6至14個碳原子的芳基。例如可以是苯基、萘基、蒽基等。芳烷基的優(yōu)選例子包括具有7至19個碳原子的芳烷基。例如可以是苯基C1-4烷基，諸如苯甲基、苯乙基、苯丙基等，二苯甲基、三苯甲基等。
當上述烴基是烷基、烯基或炔基時，其可被1-3個選自下述的基團取代烷硫基(例如C1-4烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等)、鹵素(例如、氟、氯、溴、碘)、烷氧基(例如C1-6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等)、酰氧基[例如C1-6烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)、C1-6烷基氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等)、C1-7烷基亞磺酰氧基(例如甲基亞磺酰氧基、乙基亞磺酰氧基、丙基亞磺酰氧基、異丙基亞磺酰氧基等)、C1-7烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基等)、C6-14芳基羰基氧基(例如苯甲酰氧基等)]、硝基、烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基，諸如甲氨基、乙胺基、正丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二(正丙基)氨基、二(正丁基)氨基等)、烷氧基亞氨基(例如C1-6烷氧基亞氨基，諸如甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、正丙氧基亞氨基、叔丁氧基亞氨基、正己氧基亞氨基等)和羥基亞氨基。
當上述烴基是芳基或芳烷基時，其可被1-5個(優(yōu)選1-3個)選自下述的基團取代烷基(例如C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等，C3-6環(huán)烷基，諸如環(huán)己基等)、烯基(例如C2-6烯基，諸如烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等)、炔基(例如C2-6炔基，炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基等)、烷氧基(例如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等)、?；鵞例如C1-7烷?；?，諸如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；?、戊?；⒓乎；⒏；?；C6-14芳基羰基，諸如苯甲?；⑤留驶?；C1-6烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等；C6-14芳氧基羰基，諸如苯氧基羰基等；C7-19芳烷基羰基，諸如苯基C1-4烷基羰基(例如芐羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基等)，等等；C7-19芳烷氧基羰基，諸如苯基C1-4烷氧基羰基，(例如芐氧基羰基等)，等等]、硝基、氨基、羥基、氰基、氨磺?；€基、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)，以及烷硫基(C1-4烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丁硫基等)。
R1所示的″?；迨抢缟鲜霏h(huán)A取代基定義中具體描述的″?；?。
R1所示的″酰氧基″是例如上述環(huán)A取代基定義中具體描述的″酰氧基″。
對于上述基團，R1優(yōu)選是氫原子、任選具有取代基的芳烷基、酰基、酰氧基或者任選具有取代基的烷基，尤其優(yōu)選氫原子、任選具有取代基的芳烷基、?；蝓Ｑ趸?br> ″任選具有取代基的芳烷基″中的″芳烷基″優(yōu)選是C7-16芳烷基(例如、C6-10芳基-C1-6烷基，諸如苯甲基、苯乙基等)，等等。
″任選具有取代基的芳烷基″中的″取代基″優(yōu)選是1至4個取代基，其相同于上述″任選具有取代基的烷基″中的″取代基″。當取代基數(shù)是2或更多時，各取代基可相同或不同。
作為R1，尤其優(yōu)選是氫原子。
R2、R3或R4所示的″任選具有取代基的烷基″可以是上文具體描述的環(huán)A的取代基的″任選具有取代基的烷基″。
R2、R3或R4所示的″任選具有取代基的烷氧基″可以是上文具體描述的環(huán)A的取代基的″任選具有取代基的烷氧基″。
R2、R3或R4所示的″任選具有取代基的氨基″可以是例如氨基、單C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙胺基等)、單C6-14芳氨基(例如苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)、二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基等)，等等。
R2優(yōu)選是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或者二C1-6烷基氨基，更優(yōu)選是C1-3烷基。
R3優(yōu)選是氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任選鹵化的C1-6烷氧基，更優(yōu)選是任選鹵化的C1-3烷氧基。
R4優(yōu)選是氫原子或C1-6烷基，更優(yōu)選是氫原子。
X優(yōu)選是氮原子。
Y優(yōu)選是氮原子。
化合物(I)的具體的例子包括2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑鈉鹽、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；等等。
其中，優(yōu)選2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑。
作為化合物(I)，優(yōu)選下式所示的化合物 或 式(I)或式(II)所示化合物的鹽優(yōu)選是藥學上可接受的鹽，諸如與無機堿形成的鹽、與有機堿形成的鹽、與堿性氨基酸形成的鹽，等等。
與無機堿形成的鹽優(yōu)選的例子包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；銨鹽等。
與有機堿形成的鹽優(yōu)選的例子包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等形成的鹽。
與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。
其中，優(yōu)選堿金屬鹽和堿土金屬鹽。尤其優(yōu)選鈉鹽。
化合物(I)可通過本身已知的方法制備。例如，在2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑或者其鹽的情況下，可使用在JP-A-61-50978、USP4,628,098、JP-A-10-195068、WO98/21201等中描述的方法和與之相似的方法制備。
按照本發(fā)明的生產方法，化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下反應得到化合物(II)。優(yōu)選化合物(I)和過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下在大約-20℃至20℃、優(yōu)選大約-10℃至10℃反應約0.1至50小時，優(yōu)選大約0.5至10小時，得到化合物(II)。
″氧化劑″的例子包括過氧化物(例如過氧化氫、叔丁基氫過氧化物、氫過氧化枯烯等)，等等。優(yōu)選是叔丁基氫過氧化物或者氫過氧化枯烯，更優(yōu)選氫過氧化枯烯。
氧化劑的用量僅需超過化合物(I)，例如是約1.5至約10摩爾當量，優(yōu)選約2至約10摩爾，最優(yōu)選約2至約5摩爾當量，尤其優(yōu)選約2.5至約4摩爾當量。
″不對稱誘導效應催化劑″是例如一種旋光的鈦復合物，如旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物等?！迮浜衔铩蹇深A先制備然后加到反應混合物中，或可在在反應混合物中形成。
″旋光的二醇″的例子包括烷基二醇、芳族二醇等。
″烷基二醇″的例子包括旋光的酒石酸酯，諸如(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯等；旋光的乙二醇，諸如(R，R)-或(S，S)-二苯基乙烷-1，2-二酚等。
″芳族二醇″的例子包括旋光的酚類，如(+)-或(-)-聯(lián)萘酚等。
其中優(yōu)選(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯等。
″旋光二醇″的用量相對于鈦(IV)醇鹽為約1至10摩爾當量，優(yōu)選約2至5摩爾當量。
″鈦(IV)醇鹽″的例子包括2-乙基己醇鈦(IV)、丁醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、甲醇鈦(IV)等等。優(yōu)選異丙醇鈦(IV)。
相對于化合物(I)，″鈦(IV)醇鹽″的用量為約0.001至約5摩爾當量，優(yōu)選約0.03至約2摩爾當量，更優(yōu)選約0.03至約1摩爾當量。
″水″在該配合物中的用量相對于鈦(IV)醇鹽為約0.1至2當量，優(yōu)選約0.4至0.9當量。
水可以是含于化合物(I)結晶中的、在反應試劑(例如旋光的二醇等)或溶劑中的，或可以是加入的。
相對于鈦(IV)醇鹽，存在于該反應混合物中的″水″的總量是約0.1至2當量，優(yōu)選約0.4至0.9當量。
在該反應中，可同時存在調整反應混合物含水量的物質。在這種情況下，水的用量可以超出上述范圍。作為″調整反應混合物水含量的物質″，例如，可使用適量的具有適當大小孔隙的沸石[例如、分子篩(商品名)]、磷酸鋁、無機離子交換蒙脫夾層化合物、活性炭等。
本發(fā)明的一個主要特征是可以減少不對稱誘導效應催化劑，諸如旋光的鈦復合物等的量。
作為旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物，優(yōu)選使用摩爾比1/約1-10/約0.1-2(優(yōu)選摩爾比1/約2-5/約0.4-0.9)的鈦(IV)醇鹽/旋光的二醇/水形成的配合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，(1)相對于1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，優(yōu)選所用鈦(IV)醇鹽和氧化劑量的比例分別為約0.03至約1摩爾當量和約1.5至約10摩爾當量，在約-20℃至20℃反應，(2)相對于1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，更優(yōu)選所用鈦(IV)醇鹽和氧化劑的比例分別為約0.03至約0.25摩爾當量和約2至約5摩爾當量，在大約-10℃至約10℃反應，和(3)相對于1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，尤其優(yōu)選所用鈦(IV)醇鹽和氧化劑量的比例分別為約0.05至約0.20摩爾當量和約2.5至約4摩爾當量，在約-10℃至約10℃反應。
在該反應中，需要時可以加入堿。
″堿″的例子包括無機堿、有機堿、堿性氨基酸等。無機堿的例子包括堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉等；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；等等。有機堿的例子包括堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉等；堿金屬羧酸鹽，如乙酸鈉等；胺，如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、二異丙基乙胺、二甲基苯基胺等；和吡啶類，如吡啶、二甲基氨基吡啶等。堿性氨基酸的例子包括精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等。其中優(yōu)選胺，例如三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺和三辛胺。
相對于化合物(I)，″堿″的用量為約0.01至10摩爾當量，優(yōu)選約0.1至1摩爾當量。
該反應有利地在無溶劑或有溶劑存在下進行，該溶劑對反應沒有影響。對溶劑沒有任何特定的限制，只要反應可以進行，溶劑的例子包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚類，如二乙醚、二異丙醚、丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃等；酯類，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮，如丙酮、甲基異丁基酮等；鹵代烴，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳等；酰胺，諸如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜，諸如二甲亞砜等；乙酸等。這些溶劑中特別優(yōu)選甲苯和乙酸乙酯。
該反應在大氣壓下在惰性氣體氣氛或種惰性氣體氣流中進行。
″惰性氣體″的例子包括氮、氮、氖、氬等等。
本發(fā)明生產方法的優(yōu)選例子包括下述方法，其中包括(i)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑、有機溶劑和堿存在下在大約-20至20℃、優(yōu)選-10至10℃反應，(ii)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑和有機溶劑存在下在約-20至20℃、優(yōu)選約-10至10℃反應，(iii)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑和堿存在下在大約-20至20℃、優(yōu)選大約-10至10℃反應，(iv)化合物(I)與過量氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下在約-20至20℃、優(yōu)選約-10至10℃反應，等等。其中優(yōu)選(i)。
該反應的優(yōu)選例子包括將鈦(IV)醇鹽加入化合物(I)和旋光二醇的混合物中，必要時，加入水和有機溶劑，然后加入堿和氧化劑?；衔?I)、旋光的二醇、水和有機溶劑的加入順序可以任意。堿和氧化劑的加入順序可以任意。優(yōu)選先加入堿，然后加入氧化劑。
在上述反應中，優(yōu)選先加入鈦(IV)醇鹽，然后反應混合物加熱下攪拌。加熱溫度通常為約20℃至100℃，優(yōu)選40至70℃。攪拌的時間通常大約0.05至12小時，優(yōu)選大約0.2至3小時。加入堿的溫度在約-40至100℃，優(yōu)選-20至70℃。在加入氧化劑之前，反應混合物冷卻到約-40至40℃，優(yōu)選-20至20℃。其后，反應在大約-20至20℃、優(yōu)選大約-10至10℃攪拌下進行約0.1至50小時，優(yōu)選約0.5至10小時。
這樣得到的化合物(II)可按照本身已知的分離和提純方法分離，如濃縮、溶劑萃取、結晶、相轉移、色譜法或者這些方法的聯(lián)合，等等。
作為″色譜法″，優(yōu)選的是使用堿性基團(例如氨基丙基等)化學改性的硅膠的色譜法。其例子包括Daisogel IR-60-APS((商品名，Daiso Co.，Ltd生產)、YFLC gel NH2(氨基)(商品名，Yamazen Corporation生產)，等等。
化合物(II)用作藥劑，因為其具有優(yōu)越的抗?jié)兓钚?、胃酸分?抑制作用、粘膜保護作用、抗幽門Hericobacter作用，并且具有低毒性。例如，在哺乳動物(例如人、猿、羊、牛、馬、狗、貓、大鼠、小鼠等等)體內，化合物(II)用于預防或治療消化道潰瘍(例如、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合的潰瘍、卓-艾氏綜合征等)、胃炎、反流性食管炎、NUD(非潰瘍消化不良)、胃癌(包括白細胞介素-1遺傳多態(tài)性引起的白細胞介素-1β促進產生導致的胃癌)、胃MALT淋巴瘤等、殺滅幽門helicobacter、抑制由于消化潰瘍、急性應激性潰瘍和出血性胃炎導致的上胃腸道出血、抑制由侵入應激(由于手術和腦血管疾病后需要強化處理的大手術、頭部外傷、多個臟器破裂和需要強化治療的大面積燒傷產生的應激)引起的上胃腸道出血、預防或者治療非甾族抗炎劑引起的潰瘍；預防或者治療由于手術后應激、在前麻醉給藥等引起的胃酸增高和潰瘍。優(yōu)選使用化合物(II)和青霉素抗菌素(例如羥氨芐青霉素等)和紅霉素抗菌素(例如clarithromycin等)殺滅幽門helicobacter。
通過高效液相色譜法使用旋光柱在下述條件(A)下測定對映體過量(％ee)。
用旋光的柱以高效液相色譜法采用下列條件(A)或以高效液相色譜法采用條件(B)測量存在的硫醚和砜的量。高效液相色譜法條件(A)柱CHIRALCELOD(Daicel ChemicalIndustries，Ltd生產)移動相已烷/乙醇＝90/10流量1.0毫升/分檢測UV285nm高效液相色譜法條件(B)柱Capcell Pak(Shiseido Company，Ltd.生產)移動相通過將磷酸加入到乙腈∶水∶三乙胺混合溶液(50∶50∶1)中并調節(jié)到pH7.0得到。流量1.0毫升/分檢測UV285nm
通過高效液相色譜法(條件(A))分析反應混合物，結果發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在的0.74％的硫醚和1.46％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.5％ee。(2)在氮保護氣氛下，向在上述(1)中得到的反應混合物中加入30％硫代硫酸鈉水溶液(180毫升)以分解殘余的氫過氧化枯烯。在分配以后，用75毫升的得到的有機層(375毫升)進行下面的實驗。
水(5毫升)、庚烷-二異丙醚混合物(1∶2)(90毫升)和庚烷(60毫升)依次加入上述有機層(75毫升)，混合物攪拌2小時。分離所述結晶，用甲苯-二異丙醚混合物(甲苯∶二異丙醚＝1∶4)(40毫升)洗滌，干燥，得到結晶(10.25克、產率98.1％)。
得到的結晶用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在結晶中以類似物形式存在1.5％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是100％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.37％的硫醚和1.28％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.9％ee。(2)在氮保護物流下向上述(1)中得到的反應混合物中加入30％硫代硫酸鈉水溶液(3420毫升)以分解殘余的氫過氧化枯烯。在分配以后，將庚烷(9000ml)加入到得到的有機層進行結晶。分離結晶，用庚烷-甲苯(庚烷∶甲苯＝2∶1)(4500毫升)洗滌，然后從丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3)(21150毫升)中重結晶，得到結晶。
結晶用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在結晶中以類似物形式存在0.3％的硫醚和0.7％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是100％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在0.60％的硫醚和1.76％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是97.2％ee。
通過高效液相色譜法(條件(B))定量地分析反應混合物(通過與含量已知的標準產品比較面積)。結果，標題化合物的產率是94.0％。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是95.7％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.16％的硫醚和1.51％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.8％ee。
得到的反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.87％的硫醚和1.59％的砜，不存在其它類似物。
(2)在氮保護氣流下向上述(1)中得到的反應混合物加入30％硫代硫酸鈉水溶液(17升)以分解殘余的氫過氧化枯烯。在分配以后將水(4.5升)、庚烷(40.5升)和叔丁基甲基醚(18升)加入得到有機層以結晶。分離結晶，用叔丁基甲基醚-甲苯(叔丁基甲醚∶甲苯＝4∶1)(4升)洗滌。
得到的結晶用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在0.90％的硫醚，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是100％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.31％的硫醚和1.70％的砜，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.14％的硫醚和1.8％的砜，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在2.1％的硫醚和1.9％的砜，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是95.3％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.7％的硫醚和5.3％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是89.4％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在3％的硫醚和2％的砜，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是95.1％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.39％的硫醚和1.50％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.5％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(B))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.0％的硫醚和2.0％的砜，不存在其它類似物。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.6％ee。
在氮保護氣氛下，將2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(20.0克、0.057摩爾)、甲苯(100毫升)、水(110毫克、0.0061摩爾、總水分含量0.0061摩爾)和(+)-酒石酸二乙酯(4.25毫升、0.025摩爾)混合，混合物在50-55℃攪拌30分鐘。在氮保護氣氛下，加入異丙醇鈦(IV)(3.32毫升、0.011摩爾)，混合物在50-55℃攪拌90分。在氮保護氣氛下和冷卻下，將二異丙基乙胺(3.25毫升、0.019摩爾)加入到得到的混合物中，然后在0至5℃加入氫過氧化枯烯(51.0毫升、含量82％、0.283摩爾)?；旌衔镌?至5℃攪拌下反應6.5小時。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在0.98％的硫醚和3.65％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是90.9％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在1.32％的硫醚和1.81％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是96.4％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在3.7％的硫醚和3.5％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是97.0％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在5.4％的硫醚和5.4％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是98.1％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在3.7％的硫醚和3.5％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是94.7％ee。
反應混合物用高效液相色譜法(條件(A))分析。結果，發(fā)現(xiàn)在反應混合物中以類似物形式存在3.7％的硫醚和3.5％的砜，不存在其它類似物。在反應混合物中標題化合物的對映異構體過量是98.7％ee。
工業(yè)實用性根據本發(fā)明的生產方法，可以有效、高產率、工業(yè)化大規(guī)模地通過方便的方法制備目標旋光亞砜衍生物(例如化合物(II))，同時實現(xiàn)非常高的對映異構體過量，并且存在于其中的類似物的量非常低。
權利要求
1.用于生產式(II)所示的化合物或其鹽的旋光體的方法 式中環(huán)A是任選具有取代基的苯環(huán)，R1是氫原子、選具有取代基的烴基、?；蝓Ｑ趸?，R2、R3和R4各自是氫原子、任選具有取代基的烷基、任選具有取代基的烷氧基或任選具有取代基的氨基，X是氮氣原子或CH，Y是氮氣原子或CH，和*是不對稱中心，該方法包括式(I)所示化合物或其鹽 式中各符號定義如上，與過量的氧化劑在不對稱誘導效應催化劑存在下反應。
2.根據權利要求1的方法，其中相對于式(I)所示化合物或其鹽，氧化劑用量為約1.5-10摩爾。
3.根據權利要求1的方法，其中相對于式(I)所示化合物或其鹽，氧化劑的用量為約2.5-4摩爾。
4.根據權利要求1的方法，其中反應在約-20至約20℃進行。
5.根據權利要求1的方法，其中反應在約-10至約10℃進行。
6.根據權利要求1的方法，其中不對稱誘導效應催化劑是旋光的鈦復合物。
7.根據權利要求1的方法，其中復合物是包括旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽和水的配合物。
8.根據權利要求7的方法，其中所述配合物用以摩爾比1/約1-10/約0.1-2的鈦(IV)醇鹽/旋光的二醇/水形成。
9.根據權利要求7的方法，其中相對于1摩爾當量式(I)所示化合物或其鹽，鈦(IV)醇鹽和氧化劑的用量分別為約0.03-1摩爾和約1.5-10摩爾當量，并且反應在約-20至20℃進行。
10.根據權利要求1的方法，其中反應在在堿存在下進行。
11.根據權利要求1的方法，其中式(II)所示化合物是下式的化合物 或
全文摘要
本發(fā)明涉及式(II)所示化合物或其鹽的旋光體的生產方法(式中環(huán)A是任選取代的苯環(huán)；R
文檔編號C07D277/76GK1426406SQ01808706
公開日2003年6月25日 申請日期2001年4月26日 優(yōu)先權日2000年4月28日
發(fā)明者橋本秀雄, 浦井征 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社