專利名稱：氨基醇衍生物及其作為血管緊張肽原酶抑制劑的活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型氨基醇、涉及本發(fā)明化合物的制備方法、涉及包含該化合物的醫(yī)藥制劑、和涉及其作為藥劑有效成分、尤其作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
顯示出血管緊張肽原酶抑制性質(zhì)的氨基化合物是已知的，例如，從EP519433得知。
首先本發(fā)明提供以下通式的化合物 式中R1是a)氫、羥基或氨基；或b)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4烷基，這些基團(tuán)可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、鹵素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷磺?；?、C3-C8環(huán)烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、雜環(huán)基磺酰基、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8烷?；3-C12環(huán)烷基-C3-C8環(huán)烷?；?、芳基-C1-C8烷?；?、芳基-C3-C8環(huán)烷?；?、C1-C8烷?；?、C1-C8烷氧羰基、任選地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲?；?C0-C8烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4烷基，這些基團(tuán)可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C0-C8烷羰胺基、鹵素、氰基、羥基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任選地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲?；?、C1-C8烷氧羰基、C1-C6亞烷二氧基、芳基或雜環(huán)基取代；或
b)與R1及其所鍵合的氮原子一起，是一種可以含有額外氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)的飽和或部分不飽和4～8員雜環(huán)式環(huán)，在這種情況下，該額外氮原子可以任選地有C1-C8烷基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代，而且這個(gè)雜環(huán)式環(huán)可以是一個(gè)有合計(jì)可多達(dá)16員的二環(huán)式或三環(huán)式環(huán)系的一部分，且該第二個(gè)環(huán)也可以含有一個(gè)氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2基團(tuán)，且第二個(gè)環(huán)上的氮原子可以任選地有C1-C8烷基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代，而且所提到的所有環(huán)系都可以有1～4個(gè)下列基團(tuán)取代C1-C8烷基、鹵素、羥基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰胺基、C1-C8烷羰胺基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基-C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、雜環(huán)基-C0-C4烷基、雜環(huán)氧基-C0-C4烷基、雜環(huán)基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或雜環(huán)氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；R3是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷?；?；R4是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷?；?；R5各自獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基，或與它們所鍵合的碳原子一起是C3-C8偏亞環(huán)烷基；R是任選地有取代的不飽和碳環(huán)式或雜環(huán)式基團(tuán)；X1和X2基團(tuán)之一是羰基而另一個(gè)是亞甲基；及其鹽。
R的可能取代基是脂肪族、芳脂族、雜環(huán)基脂肪族-脂肪族或雜脂肪族基團(tuán)，任選地酯化或酰胺化羧基，任選地有脂肪族或雜脂肪族取代的氨基，或者任選地脂肪族、芳脂族、雜環(huán)基脂肪族-脂肪族或雜芳基脂肪族醚化的羥基。
在以上定義的范疇內(nèi)，以上通用術(shù)語(yǔ)較好有下列定義脂肪族基團(tuán)是，例如，低級(jí)烷基、羥基(低級(jí)烷基)、(低級(jí)烷酰)氧(低級(jí)烷基)、(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷基)、(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷基)、任選地酰胺化的羧基或羧基(低級(jí)烷基)、任選地酯化或酰胺化二羧基(低級(jí)烷基)、任選地酯化或酰胺化二羧基(低級(jí)烷基)、任選地酯化或酰胺化羧基(羥基)(低級(jí)烷基)、(低級(jí)烷)磺酰(低級(jí)烷基)或任選地N-一或N，N-二(低級(jí)烷基)化氨基磺酰(低級(jí)烷基)。
任選地脂肪族、芳脂族、雜環(huán)基脂肪族-脂肪族或雜芳基脂肪族醚化的羥基是，例如，羥基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí)烷氧基)、(低級(jí)烷酰)氧(低級(jí)烷氧基)、(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)、(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)、多鹵(低級(jí)烷氧基)、氰基(低級(jí)烷氧基)、氨基(低級(jí)烷氧基)，后者任選地是N-(低級(jí)烷酰)化、N-一或N，N-二(低級(jí)烷基)化的，或是有低級(jí)亞烷基、羥基、(低級(jí)烷氧基)-、或(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)-(低級(jí)亞烷基)或任選地有N′-(低級(jí)烷酰)化氮雜(低級(jí)亞烷基)、氧雜(低級(jí)亞烷基)或任選地S-氧化的硫雜(低級(jí)亞烷基)N，N-二取代的，其中每一種都任選地是N-(低級(jí)烷酰)化或是有(低級(jí)烷氧基)羰基或(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷基)N′-取代或N′-(低級(jí)烷基)化的，任選地有取代的苯基-或吡啶基-(低級(jí)烷氧基)，任選地酰胺化的羧基或羧基(低級(jí)烷氧基)或四唑基(低級(jí)烷氧基)。
雜脂肪族基團(tuán)是，例如，任選地N-(低級(jí)烷酰)化、N-一或N，N-二(低級(jí)烷基)化、或有低級(jí)亞烷基、羥基-、(低級(jí)烷氧基)或(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)-(低級(jí)亞烷基)、或有氮雜(低級(jí)亞烷基)、氧雜(低級(jí)亞烷基)或任選地S-氧化的硫雜(低級(jí)亞烷基)N，N-二取代的氨基(低級(jí)烷基)，其中每一個(gè)都任選地是N′-(低級(jí)烷酰)化或是有(低級(jí)烷氧基)羰基或(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷基)、或N-一或N，N-二(低級(jí)烷基)化硫代氨基甲酰(低級(jí)烷基)基團(tuán)N′-取代或N′-(低級(jí)烷基)化的。
芳脂族或雜芳基脂肪族基團(tuán)是，例如，任選地有取代的苯基-或吡啶基-(低級(jí)烷基)基團(tuán)。
環(huán)脂族-脂肪族基團(tuán)是，例如，環(huán)烷基(低級(jí)烷基)或任選地酯化或酰胺化羧基環(huán)烷基(低級(jí)烷基)。
任選地有脂肪族取代的氨基是，例如，任選地N-(低級(jí)烷酰)化或N-一或N，N-二(低級(jí)烷基)化的氨基。
任選地有雜脂肪族取代的氨基是，例如，任選地N-(低級(jí)烷酰)化、N-一或N，N-二(低級(jí)烷基化)、或有低級(jí)亞烷基、羥基-、(低級(jí)烷氧基)-、(低級(jí)烷氧基)羰基-或(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)-(低級(jí)亞烷基)、或有任選地N′-(低級(jí)烷酰)化氮雜(低級(jí)亞烷基)、氧雜(低級(jí)亞烷基)或任選地S-氧化的硫雜(低級(jí)亞烷基)N，N-二取代的氨基，其中每一個(gè)都任選地是有(低級(jí)烷氧基)羰基或(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷基)N′-取代的或N′-(低級(jí)烷基)化的。
任選地酯化的或酰胺化的羧基是，例如，任選地脂肪族或芳脂族醚化的羧基或有脂肪族取代的氨基甲?；?br>
經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)氮原子鍵合的雜環(huán)基含有一般4～8、尤其5～7個(gè)環(huán)原子，而且可以有1或2個(gè)稠合的苯基或環(huán)烷基，要不然可以作為螺環(huán)化合物存在。實(shí)例包括吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基、噻嗎啉代基、四氫呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、2，3-二氫苯并咪唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，3-苯并二嗪基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、3，4-二氫-2H-1，3-苯并噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并[6，7-b]氮雜基和5，6-二氫菲啶基。所提到的基團(tuán)可以是無(wú)取代的或有N-取代的和/或有C-取代的，在這種情況下尤其可以存在1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基。
芳基一般含有6～14個(gè)、較好6～10個(gè)碳原子，而且是例如苯基、茚基如2-或4-茚基、或萘基如1-或2-萘基。給予優(yōu)先的是有6～10個(gè)碳原子的芳基、尤其苯基或1-或2-萘基。所提到的基團(tuán)可以是無(wú)取代的或有一或多取代的，例如有下列基團(tuán)一取代或二取代的C1-C8烷基、氰基、羥基、氨基、C1-6烷胺基、二C1-6-烷胺基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C0-6烷羰胺基、C1-8烷氧羰胺基、鹵素、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任選地N-一或N，N-二C1-C8烷基氨基甲?；?、C1-C8烷氧羰基、C1-6烷二氧基、芳基或雜環(huán)基，而且該取代基可以在任何位置，例如在苯基的鄰、間或?qū)ξ?，或?-或2-萘基的3-或4-位，而且也可以有多個(gè)相同或不同取代基。
苯基、苯基(低級(jí)烷基)、吡啶基(低級(jí)烷基)、吡啶基(低級(jí)烷氧基)和任選地加氫的和/或氧代取代的雜芳基或雜環(huán)基的可用取代基包括，例如，低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、氰基、氧根、氧代、硝基、氨基、(低級(jí)烷基)氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、鹵素、任選地N-一或N，N-二C1-C8烷基氨基甲?；1-C8烷氧羰基、C1-6烷二氧基和三氟甲基，所提到的那些的可多達(dá)3個(gè)、尤其1或2個(gè)相同或不同取代基可以存在。
任選地加氫和/或氧代取代的雜芳基基團(tuán)是，例如，任選地部分加氫的和/或苯并的5員氮雜、二氮雜、三氮雜、氧雜二氮雜或四氮雜芳基或者6員氮雜或二氮雜芳基，例如任選地氧代取代的吡咯烷基如吡咯烷基或氧代吡咯烷基、咪唑基如咪唑-4-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-2-基、二唑基如1，2，4-二唑-5-基、吡啶基如吡啶-2-基、氧代哌啶基、二氧代哌啶基、氧代噻唑基、氧代唑啉基或喹啉基如喹啉-2-基或任選地N-(低級(jí)烷酰)化哌啶基例如1-(低級(jí)烷酰)哌啶基。
有經(jīng)由碳原子鍵合的和任選地加氫的和/或氧代取代的雜芳基取代的低級(jí)烷基，有作為任選加氫的雜芳基基團(tuán)的諸如任選地部分加氫的和/或苯并稠合的5員氮雜、二氮雜、三氮雜、氧雜二氮雜或四氮雜基團(tuán)，或6員氮雜或二氮雜芳基基團(tuán)，而且是諸如有任選地氧代取代的吡咯烷基(低級(jí)烷基)如吡咯烷基(低級(jí)烷基)或氧代吡咯烷基(低級(jí)烷基)、咪唑基(低級(jí)烷基)、苯并咪唑基(低級(jí)烷基)、二唑基(低級(jí)烷基)、吡啶基(低級(jí)烷基)、氧代哌啶基(低級(jí)烷基)、二氧代哌啶基(低級(jí)烷基)、氧代噻唑基(低級(jí)烷基)、氧代唑啉基(低級(jí)烷基)或喹啉基(低級(jí)烷基)，和同樣地嗎啉代羰基(低級(jí)烷基)或任選地N-(低級(jí)烷酰)化哌啶基(低級(jí)烷基)如1-(低級(jí)烷酰)哌啶基(低級(jí)烷基)。
低級(jí)烷基例如C1-C8烷基可以是直鏈的或支化的，而且是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基或庚基。
低級(jí)鏈烯基例如C2-C8鏈烯基可以是直鏈的或支化的，而且是例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基或戊烯基、己烯基或庚烯基。
低級(jí)鏈炔基例如C2-C6鏈炔基可以是直鏈的或支化的，而且是例如乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、4-丁炔基、或戊炔基或己炔基。
C1-6亞烷二氧基是，例如，亞甲二氧基、亞乙二氧基、1，3-亞丙二氧基或1，2-亞丙二氧基。
氨基(低級(jí)烷氧基)是，例如，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基或5-氨基戊氧基。
芳基-C1-C8烷?；墙?jīng)由C1-C8烷?；c該化合物其余部分鍵合的所提到芳基基團(tuán)之一，例如苯甲?；?、苯乙酰基、3-苯基丙?；?-苯基-2-甲基丙?；虮交挛祯；?br>
芳基-C0-C4烷基是要么直接要么經(jīng)由C1-C4烷基與該化合物其余部分鍵合的所提到芳基基團(tuán)之一。
芳基-C3-C8環(huán)烷?；墙?jīng)由C3-C8環(huán)烷?；c該化合物其余部分鍵合的所提到芳基基團(tuán)之一，例如1-苯基環(huán)丁?；?。
氨基甲?；?低級(jí)烷氧基)是，例如，氨基甲?；?C1-C8烷氧基如氨基甲酰基甲氧基、2-氨基甲?；已趸?、3-氨基甲?；趸?、2-(3-氨基甲酰基)丙氧基、2-氨基甲?；趸?、3-(1-氨基甲酰基)丙氧基、2-(2-氨基甲?；?丙氧基、2-(氨基甲?；?2-甲基)丙氧基、4-氨基甲酰基丁氧基、1-氨基甲?；⊙趸?、1-(1-氨基甲?；?2-甲基)丁氧基、3-(4-氨基甲?；?2-甲基)丁氧基、尤其3-氨基甲?；趸?-氨基甲?；?2-甲基乙氧基。
氨基甲?；?低級(jí)烷基)是，例如，氨基甲?；?C1-C8烷基如氨基甲?；谆?、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲?；?、2-(3-氨基甲?；?丙基、2-氨基甲?；?-(1-氨基甲?；?丙基、2-(2-氨基甲?；?丙基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)丙基、4-氨基甲?；』?-氨基甲?；』?、1-(1-氨基甲?；?2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲?；?2-甲基)丁基、尤其3-氨基甲?；?-氨基甲?；?2-甲基乙基。
羧基(低級(jí)烷氧基)是，例如，羧基-C1-C4烷氧基如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基、2-羧基-2-甲基丙氧基、2-羧基-2-乙基丁氧基或4-羧基丁氧基、尤其羧基甲氧基。
環(huán)烷氧基有，例如，3～8個(gè)、尤其5～7個(gè)環(huán)員，而且是諸如環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基或環(huán)庚氧基，也是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基或環(huán)辛氧基。
環(huán)烷基有，例如3～12個(gè)、尤其5～10個(gè)環(huán)員，而且是諸如環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，也是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)辛基或金剛烷基。
C3-C12環(huán)烷基-C3-C8環(huán)烷?；墙?jīng)由C3-C8環(huán)烷?；c該化合物其余部分鍵合的所提到環(huán)烷基基團(tuán)之一，例如1-環(huán)己基環(huán)丁酰基。
C3-C12環(huán)烷基C1-C8烷?；墙?jīng)由C1-C8烷酰基與該化合物其余部分鍵合的所提到環(huán)烷基基團(tuán)之一，例如金剛烷基甲?；h(huán)丁基甲?；?、環(huán)戊基甲?；?、環(huán)己基甲?；?、環(huán)己基乙?；?、2-環(huán)戊基-2-甲基丙?；?、2-環(huán)己基丙酰基、3-環(huán)己基丙酰基、或2-環(huán)己基-2-甲基丙?；?。
二(低級(jí)烷基)氨基(低級(jí)烷氧基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如2-二甲胺基乙氧基、3-二甲胺基丙氧基、4-二甲胺基丁氧基、2-二乙胺基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基、尤其3-二甲胺基丙氧基。
二(低級(jí)烷基)氨基(低級(jí)烷基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基丙基、4-二甲胺基丁基、2-二乙胺基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基、尤其二甲胺基甲基。
二(低級(jí)烷基)氨基是，例如，二C1-C4烷基氨基，如二甲胺基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙胺基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
二(低級(jí)烷基)氨基(低級(jí)烷氧基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如2-二甲胺基乙氧基、3-二甲胺基丙氧基、2-二甲胺基丙氧基、2-(二甲胺基-2-甲基)丙氧基、或2-(1-二甲胺基-3-甲基)丁氧基、尤其3-二甲胺基丙氧基。
二(低級(jí)烷基)氨基甲?；牵?，二C1-C4烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、或N-丁基-N-甲基氨基甲酰基。
二(低級(jí)烷基)氨基甲?；?低級(jí)烷基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；鵆1-C4烷基，如2-二甲基氨基甲?；一?、3-二甲基氨基甲?；?-二甲基氨基甲?；?-(二甲基氨基甲?；?2-甲基)丙基、或2-(1-二甲基氨基甲?；?3-甲基)丁基、尤其2-二甲基氨基甲?；一?。
鹵素是，例如，氟、氯、溴或碘，較好氟和氯。
雜環(huán)基C0-C4烷基是要么直接要么經(jīng)由C1-C4烷基與該化合物其余部分鍵合的所提到雜環(huán)基之一。
嗎啉代(低級(jí)烷氧基)是，例如，嗎啉代-C1-C4烷氧基，如嗎啉代甲氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、或4-嗎啉代丁氧基、尤其2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基。
嗎啉代(低級(jí)烷基)是，例如，嗎啉代C1-C4烷基，如嗎啉代甲基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基或4-嗎啉代丁基，尤其嗎啉代甲基、2-嗎啉代乙基或嗎啉代丙基。
嗎啉代(低級(jí)烷基)氨基甲?；?低級(jí)烷氧基)是，例如，N-(嗎啉代C1-C4烷基)氨基甲?；?C1-C4烷氧基、尤其2-嗎啉代乙基氨基甲?；籽趸?br>
低級(jí)烷?；?，例如，C1-C8烷?；缂柞；?、乙?；?、或新戊酰基。
(低級(jí)烷酰基)哌嗪子基(低級(jí)烷基)是，例如，N′-C2-C8-(低級(jí)烷?；?哌嗪子基-C1-C4烷基，如4-乙?；哙鹤踊谆?。
低級(jí)烷氧基是，例如，C1-C8烷氧基、較好C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、或己氧基或庚氧基。
低級(jí)烷氧羰基是，例如，C1-C4烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、或己氧羰基或庚氧羰基。
(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)是，例如，C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基，如2-甲氧基、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基，3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，尤其2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基。
(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷氧基)是，例如，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲氧基，2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙氧基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基)丙氧基，或4-(2-甲氧基丁氧基)丁氧基，尤其2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基。
(低級(jí)烷氧基)(低級(jí)烷基)是，例如，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，如乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，尤其3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基，特別是丙氧基甲基。
低級(jí)烷基可以是直鏈的或支化的和/或橋聯(lián)的，而且是諸如對(duì)應(yīng)的C1-C8烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基、庚基、或辛基。
(低級(jí)烷基)氨基是，例如，C1-C4烷基氨基，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、異丁胺基、仲丁胺基或叔丁胺基。
(低級(jí)烷基)氨基甲?；?，例如，C1-C4烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；惗』被柞；?、仲丁基氨基甲?；蚴宥』被柞；?、尤其甲基氨基甲?；?。
(低級(jí)烷基)氨基甲酰基(低級(jí)烷氧基)是，例如，N-C1-C4烷基氨基甲?；?C1-C4烷氧基，如2-丙基氨基甲?；已趸?、3-乙基氨基甲?；趸?-乙基氨基甲?；觖}、2-(甲基氨基甲?；?-2-甲基丙氧基、2-(1-甲基氨基甲?；?3-甲基)丁氧基、尤其丁基氨基甲酰基甲氧基。
(低級(jí)烷基)氨基甲?；?低級(jí)烷基)是，例如，N-C1-C8烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷基，如甲基氨基甲酰基甲基、2-甲基氨基甲酰基乙基、3-甲基氨基甲?；⒒蛴绕?-甲基氨基甲?；?2-甲基丙基。
(低級(jí)烷基)哌嗪子基(低級(jí)烷基)是，例如，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-甲基哌嗪子基甲基、2-(N′-甲基哌嗪子基)乙基、3-(N′-甲基哌嗪子基)丙基或4-(N′-甲基哌嗪子基)丁基、尤其N′-甲基哌嗪子基甲基。
哌啶子基(低級(jí)烷氧基)是，例如，哌啶子基-C1-C4烷氧基，如2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基或4-哌啶子基丁氧基、尤其2-哌啶子基乙氧基。
哌啶子基(低級(jí)烷基)是，例如，哌啶子基-C1-C4烷基，如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基或4-哌啶子基丁基、尤其哌啶子基甲基。
吡咯烷基(低級(jí)烷基)是，例如，吡咯烷基-C1-C4烷基，如吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基或4-吡咯烷基丁基、尤其吡咯烷基甲基。
C1-C8烷基磺?；牵?，甲磺?；⒁一酋；⒈酋；惐酋；⒍』酋；?、異丁磺?；?、仲丁磺?；⑹宥』酋；⒒蛘呶旎酋；⒓夯酋；⒏酋；蛐粱酋；?。
C3-C8環(huán)烷基磺?；?，例如，環(huán)戊基磺酰基、環(huán)己基磺酰基、或環(huán)庚基磺?；?，也是環(huán)丙基磺酰基、環(huán)丁基磺?；颦h(huán)辛基磺?；?。
芳基-C0-C8烷基磺?；唇?jīng)由磺?；唇?jīng)由C1-C8烷磺?；c該化合物其余部分鍵合的所提到芳基基團(tuán)之一，例如苯磺?；?、芐磺?；虮蕉喖谆酋；?。
雜環(huán)基磺?；墙?jīng)由磺?；c該化合物其余部分鍵合的所提到雜環(huán)基基團(tuán)之一。
因不對(duì)稱碳原子的存在而異，本發(fā)明化合物可以以異構(gòu)體混合物的形式、尤其作為外消旋物、或以純異構(gòu)體尤其光學(xué)對(duì)映體的形式存在。
有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽具體地是酸加成鹽、與堿的鹽、或在多個(gè)成鹽基團(tuán)的存在下、在一些情況下也有混合鹽或內(nèi)鹽。
鹽主要是式I化合物的醫(yī)藥上可用鹽或無(wú)毒鹽。
這樣的鹽是，例如，從有酸性基團(tuán)如羧基或磺基的式I化合物生成的，而且是諸如其與適用堿的鹽，如從化學(xué)元素周期表Ia族、Ib族、IIa族和IIb族的金屬如堿金屬衍生的無(wú)毒鹽，尤其鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鎂鹽或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，包括那些與有機(jī)胺如任選地有羥基取代的一、二或三烷基胺、尤其一、二或三(低級(jí)烷基)胺、或與季銨堿例如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一、二或三(2-羥基(低級(jí)烷基))胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羥甲基)甲胺或2-羥基叔丁胺、N，N-二(低級(jí)烷基)-N-(羥基(低級(jí)烷基))胺如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺、或N-甲基-D-葡糖胺、或氫氧化季銨如氫氧化四丁銨生成的鹽。有堿性基團(tuán)例如氨基的式I化合物可以諸如與適用無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、置換了一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子的硫酸、置換了一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的磷酸如正磷酸或偏磷酸、或置換了一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的焦磷酸、或與有機(jī)羧酸、磺酸、磺基或膦酸或有N-取代的氨基磺酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧苯甲酸、embonic酸、煙酸、異煙酸、以及氨基酸、例如以上提到的α-氨基酸、以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酰甘油酸酯、葡萄糖-6-磷酸酯、N-環(huán)己基氨基磺酸(有環(huán)狀酸鹽生成)或與其它酸性有機(jī)化合物如抗壞血酸生成酸加成鹽。有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的式I化合物也可以生成內(nèi)鹽。
為了分離和精制，醫(yī)藥上不適用鹽也可以找到用途。
以下提到的化合物群并不視為封閉，而是可以以一種合理的方式使這些化合物群中的某些部分與另一群或與以上給出的定義交換，或省略某些部分，例如用更具體的定義代替一般定義。
本發(fā)明主要涉及式I、尤其式Ia的化合物 式中R1是a)氫；或b)C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷?；㈦s環(huán)基-C1-C8烷?；?、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8烷酰基或芳基-C1-C8烷?；@些基團(tuán)可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-6烷胺基、氰基、鹵素、羥基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C6烷氧羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或
b)與R1及其所鍵合的氮原子一起是一個(gè)飽和的或部分不飽和的、可以含有另外的氮或氧原子的4～8員雜環(huán)式環(huán)，在這種情況下該額外氮原子可以任選地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且這個(gè)雜環(huán)式環(huán)可以是一個(gè)有合計(jì)可多達(dá)16員的雙環(huán)式或三環(huán)式環(huán)系的組成部分且該第二個(gè)環(huán)也可以含有氮原子或氧原子，該第二個(gè)環(huán)的氮原子可以任選地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且所提到的所有環(huán)系都可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、羥基、氧代、氧根、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基取代；R3和R4均為氫，R5是C1-C4烷基，例如甲基或異丙基，R是一個(gè)2-RA-4-RC苯基基團(tuán)，2-RA-吡啶-3-基基團(tuán)或3-RA-吡啶-2-基基團(tuán)，其中RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，C1-C8烷?；哙鹤踊?C1-C4烷基如N′-乙?；哙鹤踊谆?，C1-C8烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C5烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C2-C4鏈烯氧基如4-甲氧基丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷氧基如N-乙酰基氨基乙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷基如N-乙?；被一?，氨基甲?；?C1-C4烷氧基如2-氨基甲?；已趸虬被柞；?，和RC是氫，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲胺基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷-C1-C4烷基如吡咯烷甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如嗎啉代甲基，C1-C8烷?；哙鹤踊?C1-C4烷基如N′-乙?；哙鹤踊谆?，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，嗎啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲?；?C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙基氨基甲?；籽趸?，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲?；珻1-C4烷基氨基甲?；缂谆被柞；?，羧基-C1-C4烷氧基如羧甲氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷基氨基甲?；鵆1-C4烷氧基如丁基氨基甲酰基甲氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，X1是亞甲基，且X2是羰基，及其鹽，尤其其醫(yī)藥上可使用鹽。
本發(fā)明尤其涉及實(shí)施例中規(guī)定的式I化合物及其鹽、特別是其醫(yī)藥上可使用鹽。
所得到的鹽可以以本身已知的方式轉(zhuǎn)化成其它鹽，例如，在一種所生成的鹽不可溶從而能從反應(yīng)平衡中分離出來(lái)的適用溶劑中用另一種酸的適用金屬鹽如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽處理而轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，并通過(guò)游離酸的釋放和鹽再生成而轉(zhuǎn)化成堿式鹽。
式I化合物，包括其鹽，也可以以水合物形式得到或包括用于結(jié)晶的溶劑。
由于呈游離形式和呈其鹽的形式的新型化合物之間的狹窄關(guān)系，因而游離化合物及其鹽在以上和以下都類似地和適當(dāng)?shù)靥峒?，適當(dāng)時(shí)也分別指其對(duì)應(yīng)的鹽和游離化合物。
立體異構(gòu)體混合物，即非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w的混合物，例如外消旋混合物，可以用適用分離方法以本身已知的方式分離成對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體。例如，非對(duì)映體混合物可以用分級(jí)結(jié)晶法、色譜法、溶劑分配法等分離成個(gè)體非對(duì)映體。在諸如通過(guò)與光學(xué)活性化合物例如光學(xué)活性酸或堿反應(yīng)而使光學(xué)對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體之后，外消旋物可以用填充了光活性化合物的柱材料色譜法或用酶促方法例如通過(guò)使兩種對(duì)映體中只有一種選擇性轉(zhuǎn)化來(lái)互相分離。這種分離可以要么在兩種起始原料之一的階段要么對(duì)式I化合物進(jìn)行。對(duì)于式I化合物中個(gè)體手性中心的構(gòu)型來(lái)說(shuō)，選擇性轉(zhuǎn)化是可能的。
例如，帶有親核取代基例如氨基或羥基的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型可以通過(guò)二級(jí)親核取代來(lái)轉(zhuǎn)化，適當(dāng)時(shí)在鍵合的親核取代基轉(zhuǎn)化成適用離核離去基團(tuán)并與能導(dǎo)入原來(lái)取代基的試劑反應(yīng)之后轉(zhuǎn)化，或者有羥基的碳原子的構(gòu)型可以類似于歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0 236 734中的方法那樣用氧化和還原法轉(zhuǎn)化。
也有利的是羥基的反應(yīng)性官能改性，且隨后用羥基將其置換和構(gòu)型轉(zhuǎn)化。為此，式I中所畫的氨基和羥基是由一個(gè)二價(jià)基團(tuán)尤其羰基橋聯(lián)的，得到一種當(dāng)用亞硫酰二氯處理和構(gòu)型轉(zhuǎn)化時(shí)可以再次斷裂的化合物。
式(I)化合物可以以與文獻(xiàn)上已知的制備方法類似的方式制備。用于進(jìn)行該制備方法的起始原料描述于例如EP 0716077中。式(I)的本發(fā)明化合物和有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的此類化合物的鹽是用本身已知的方法例如下列方法得到a)使式II化合物或其鹽與式R1R2NH(III)化合物縮合 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定義，且式中R1和R2各自同以上定義，在此進(jìn)程中，除參與反應(yīng)的基團(tuán)外，各反應(yīng)成分中存在的游離官能團(tuán)是以受保護(hù)形式存在的，并使所存在的保護(hù)基團(tuán)脫除。在R1和R2是一種飽和或部分不飽和的有氧代取代的雜環(huán)式環(huán)(例如內(nèi)酰胺)并使用強(qiáng)堿作為試劑的情況下，由環(huán)氧化物開環(huán)生成的醇鹽可以與所存在的保護(hù)基之一(例如N-Boc)反應(yīng)并生成一種唑烷酮，后者可以諸如用氫氧化鋰裂解而給出產(chǎn)物，或b)使式II化合物或其鹽與疊氮化物縮合 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定義，使該疊氮基還原成氨基，然后因R1和R2的定義而異使該氨基一或二烷基化、一或二酰基化、和任選地磺?；?，在此進(jìn)程中除參與反應(yīng)的基團(tuán)外各反應(yīng)成分中存在的游離官能團(tuán)是以受保護(hù)形式存在的，并使所存在的保護(hù)基團(tuán)脫除，或
c)使式IV化合物或其鹽與氰化物或硝基甲烷縮合 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定義，使該腈基或硝基還原成氨基，然后因R1和R2的定義而異使該氨基一或二烷基化、一或二?；?、和任選地磺?；诖诉M(jìn)程中除參與反應(yīng)的基團(tuán)外各反應(yīng)成分中存在的游離官能團(tuán)是以受保護(hù)形式存在的，并使所存在的保護(hù)基團(tuán)脫除。
式II化合物可以以類似于文獻(xiàn)上已知的制備方法的方式例如用下列方法制備a)使式IV化合物或其鹽與Methylide縮合(見(jiàn)例如Tet.Lett.30(40)，5425-5428，1989) 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定義，在此進(jìn)程中除參與反應(yīng)的基團(tuán)外各反應(yīng)成分中存在的游離官能團(tuán)是以受保護(hù)形式存在的，并使所存在的保護(hù)基團(tuán)脫除，或b)使式V化合物或其鹽環(huán)氧化(見(jiàn)例如J.Med.Chem.35(10)，1685-1701，1992和J.Org.Chem.59(3)，653-657，1994)
式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定義，在此進(jìn)程中除參與反應(yīng)的基團(tuán)外各反應(yīng)成分中存在的游離官能團(tuán)是以受保護(hù)形式存在的，并使所存在的保護(hù)基團(tuán)脫除，或c)使式V化合物或其鹽二羥基化 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定義，使該伯醇甲苯磺?；㈦S后使其與一種堿例如氫氧化鉀摻和(見(jiàn)例如WO 03050073)，在此進(jìn)程中除參與反應(yīng)的基團(tuán)外各反應(yīng)成分中存在的游離官能團(tuán)是以受保護(hù)形式存在的，并使所存在的保護(hù)基團(tuán)脫除，或d)從式VI化合物或其鹽制備一種活化酯 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定義，并使其與重氮甲烷摻和、使該重氮酮與48％HBr摻和、然后使該溴酮還原、隨后使其與一種堿例如氫氧化鉀摻和(見(jiàn)例如WO 03050073)，在此進(jìn)程中除參與反應(yīng)的基團(tuán)外各反應(yīng)成分中存在的游離官能團(tuán)是以受保護(hù)形式存在的，并使所存在的保護(hù)基團(tuán)脫除。
各制備變種的細(xì)節(jié)可以從實(shí)施例中得知。
式(I)化合物也可以以光學(xué)純形式制備。對(duì)映體的分離可以用本身已知的方法進(jìn)行，要么較好在合成初期階段與一種光學(xué)活性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸生成鹽并通過(guò)分級(jí)結(jié)晶分離非對(duì)映體鹽，要么較好在稍后階段用一種手性輔助結(jié)構(gòu)單元例如(+)-或(-)樟腦酰氯衍生化、并通過(guò)色譜法和/或結(jié)晶法分離非對(duì)映體產(chǎn)物、隨后使該鍵斷裂成手性助劑。為了確定所存在的哌啶的絕對(duì)構(gòu)型，純的非對(duì)映體鹽和衍生物可以用常用光譜學(xué)方法分析，其中單一晶體的X射線光譜學(xué)構(gòu)成一種特別適用的方法。
本文中所述化合物的藥物前體衍生物是其當(dāng)施用于活體內(nèi)時(shí)能經(jīng)由化學(xué)過(guò)程或生理過(guò)程釋放出原化合物的衍生物。藥物前體可以，例如，當(dāng)達(dá)到某一生理學(xué)pH時(shí)或通過(guò)酶促轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化成原化合物。藥物前體衍生物可以，例如，是游離可供利用羧酸的酯，即硫醇、醇或苯酚的S-和O-?；苌铮以擋；疚闹卸x。給予優(yōu)先的是能在生理學(xué)介質(zhì)中溶劑解而轉(zhuǎn)化成原羧酸的藥物上可使用酯衍生物，例如低級(jí)烷酯、環(huán)烷酯、低級(jí)鏈烯酯、芐酯、有一取代或二取代低級(jí)烷酯如低級(jí)ω-(氨基、一或二烷胺基、羧基、低級(jí)烷氧羰基)烷酯或諸如低級(jí)α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷胺基羰基)烷酯；因此，新戊酰氧甲酯和類似酯是以慣常方式利用的。
由于游離化合物、藥物前體衍生物和鹽化合物之間的密切關(guān)系，本發(fā)明中某些化合物在可能和適用的情況下也涵蓋其藥物前體衍生物和鹽形式。
式(I)化合物也包括那些其中一個(gè)或多個(gè)原子由其穩(wěn)定的非放射性同位素置換、例如氫原子由氘置換的化合物。
式(I)化合物及其醫(yī)藥上可使用鹽對(duì)血管緊張肽原酶這種天然酶有抑制作用。后者從腎進(jìn)入血液，造成血管緊張肽原斷裂而生成血管緊張肽I這種十肽，然后，后者在肺、腎及其它器官中斷裂成血管緊張肽II這種八肽。血管緊張肽II既通過(guò)動(dòng)脈收縮直接提高血壓，也通過(guò)能抑制腎上腺中鈉離子釋放的醛甾酮這種激素—這與胞外液體體積的增大相聯(lián)系—間接提高血壓。這種增大可以歸因于血管緊張肽II本身的作用或作為裂解產(chǎn)物而從其生成的血管緊張肽III這種七肽的作用。血管緊張肽原酶的酶活性的抑制劑造成血管緊張肽I的生成減少，和作為其后果，更少量血管緊張肽II的生成。這種活性肽激素濃度的降低是血管緊張肽原酶抑制劑的低血壓作用的直接原因。
血管緊張肽原酶抑制劑的作用在實(shí)驗(yàn)上是用離體試驗(yàn)檢測(cè)的[Nussberger等(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，p.39-44]。這種試驗(yàn)測(cè)定人血漿中血管緊張肽I的生成。所生成的血管緊張肽I的數(shù)量是在隨后的放射免疫試驗(yàn)中測(cè)定的。抑制劑對(duì)血管緊張肽I的生成有何作用是在此系統(tǒng)中添加不同濃度的這些物質(zhì)測(cè)試的。IC50是該特定抑制劑使血管緊張肽I的生成減少50％的那個(gè)濃度。本發(fā)明的化合物在該離體系統(tǒng)中在約10-6～約10-10mol/L的最低濃度顯示出抑制作用。
在鹽耗盡動(dòng)物中，血管緊張肽原酶抑制劑引起血壓降低。人血管緊張肽原酶不同于其它物種的血管緊張肽原酶。為了測(cè)試人血管緊張肽原酶的抑制劑，使用靈長(zhǎng)目(狨，Callithrix jacchus)，因?yàn)槿搜芫o張肽原酶和靈長(zhǎng)目血管緊張肽原酶在酶活性區(qū)域中是實(shí)質(zhì)上同系的。所使用的一種活體試驗(yàn)如下對(duì)血壓正常、兩種性別、體重約350g、有意識(shí)、能自由移動(dòng)、在其正?；\中的狨進(jìn)行試驗(yàn)化合物試驗(yàn)。血壓和心率是使用一根導(dǎo)管在降主動(dòng)脈中測(cè)定并以放射測(cè)量法記錄。血管緊張肽原酶的內(nèi)源釋放是由1周低鹽食譜與呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)單一肌內(nèi)注射(5mg/kg)組合刺激的。呋噻米注射后16小時(shí)，試驗(yàn)物質(zhì)要么借助于注射套管直接給藥到股動(dòng)脈中，要么作為懸浮液或溶液用管飼法給藥到胃中，并評(píng)估其對(duì)血壓和心率的影響。本發(fā)明化合物在所述活體試驗(yàn)中，在約0.003～約0.3mg/kg靜脈內(nèi)注射劑量和約0.3～約30mg/kg口服劑量時(shí)有效地降低血壓。
本發(fā)明的化合物可以用于治療高血壓，充血性心力衰竭，心臟肥大，心臟纖維變性，心肌病后梗塞形成，糖尿病引起的并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病，心血管疾病，血管成形術(shù)后再狹窄，眼內(nèi)壓增大，青光眼，異常血管生長(zhǎng)，醛甾酮過(guò)多癥，焦慮狀態(tài)和充血性失調(diào)。
式(I)化合物及其醫(yī)藥上可使用鹽可以找到作為醫(yī)藥的用途，例如呈醫(yī)藥制劑的形式。該醫(yī)藥制劑可以經(jīng)腸給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖包衣片劑、硬質(zhì)和軟質(zhì)明膠膠囊劑、溶液劑、乳狀液劑或懸浮液劑的形式經(jīng)口給藥，例如以鼻噴霧劑的形式經(jīng)鼻給藥，例如以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥，或例如以軟膏劑或貼劑的形式經(jīng)皮給藥。該給藥也可以是非經(jīng)腸的，例如以注射溶液的形式經(jīng)肌內(nèi)或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。
為了制備片劑、包衣片劑、糖包衣片劑和硬質(zhì)明膠膠囊，可以將式(I)化合物及其醫(yī)藥上可使用鹽與醫(yī)藥上惰性、無(wú)機(jī)的或有機(jī)的賦形劑一起加工。諸如用于片劑、包衣片劑和硬質(zhì)明膠膠囊的此類賦形劑可以是乳糖、玉米淀粉、或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。
軟質(zhì)明膠膠囊劑的適用賦形劑是，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多醇等。
適合于制備溶液劑和糖漿劑的賦形劑是，例如，水、多醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適合于注射溶液劑的賦形劑是，例如，水、醇類、多醇類、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。
適合于栓劑的賦形劑是，例如，天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半固體或液體多醇等。
醫(yī)藥制劑也還可以包含防腐劑、增溶劑、增粘物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯臭矯味劑、滲透壓改變劑、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們也可以包含其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物及其醫(yī)藥上可使用鹽在治療或預(yù)防高血壓和心力衰竭、以及青光眼、心肌梗塞形成、腎衰竭和再狹窄方面的用途。
式(I)化合物及其醫(yī)藥上可使用鹽也可以與一種或多種下列藥劑組合給藥有心血管作用的藥劑例如α-和β-阻塞劑如酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉嗪、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管舒張藥如肼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、亞硝基鐵氰化物(nitroprusside)、氟司塞喃等；鈣拮抗劑如氨力農(nóng)、芐環(huán)烷、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制劑如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑如吡那地爾；抗血清素能藥如酮色林；血栓烷合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張肽II拮抗藥；以及利尿藥如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神經(jīng)藥如甲基多巴、可樂(lè)定、胍那芐、利舍平；及其它適合于治療與糖尿病或腎失調(diào)如急性或慢性腎衰竭有關(guān)的、人和動(dòng)物中的高血壓、心力衰竭或血管疾病的藥劑。這樣的組合可以分開采用，也可以以包含多種成分的制劑采用。
可以與式(I)化合物組合使用的進(jìn)一步物質(zhì)是WO 02/40007第1頁(yè)上(i)～(ix)類化合物(以及其中進(jìn)一步列舉的優(yōu)先事項(xiàng)和實(shí)例)和WO 03/027091第20和21頁(yè)上規(guī)定的物質(zhì)。
劑量可以在廣闊區(qū)間內(nèi)變化，而且當(dāng)然要適配于每一個(gè)例中的個(gè)體狀況。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于經(jīng)口給藥而言，每個(gè)成人(70kg)的日劑量為約3mg～約3g、較好約10mg～約1g、例如約300mg(較好分成1～3個(gè)可以諸如有同等規(guī)模的分劑量)可能是適當(dāng)?shù)?，盡管所規(guī)定的上限也可以超過(guò)，如果發(fā)現(xiàn)這應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)脑?；典型地說(shuō)，因其年齡和體重而異，兒童接受更低的劑量。
隨后的實(shí)施例意在說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式限制它。所有溫度都以攝氏度報(bào)告、壓力都以mbar報(bào)告。除非另有說(shuō)明，否則反應(yīng)在常溫進(jìn)行?！癛f＝xx(A)”這一縮略語(yǔ)系指，例如，Rf值xx是在溶劑系統(tǒng)A中得到的。一種溶劑相對(duì)于另一種溶劑的比例總是以體積份額報(bào)告的。終端產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱是借助于AutoNom 2000(自動(dòng)命名法)程序得到的。
Hypersil BDS C-18(5μm)的HPLC梯度；柱4×125mmI在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*(1.5mL/min)II在40分鐘內(nèi)95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*(0.8mL/min)*含有0.1％三氟乙酸使用下列縮略語(yǔ)Rf在薄層色譜法中一種物質(zhì)移動(dòng)的距離與洗脫劑離出發(fā)點(diǎn)的距離之比Rt在HPLC中一種物質(zhì)的保留時(shí)間(min)m.p.熔點(diǎn)(溫度)實(shí)施例1N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-哌啶-1-基己基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺二鹽酸鹽
0.024g(1(S)-(1(S)-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在1mL 4M HCl(二烷溶液)中的溶液在0℃攪拌3小時(shí)，隨后蒸發(fā)濃縮至干—將殘?jiān)苡?mL叔丁醇中、在高真空下冷凍和凍干。得到白色粉狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.09(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)；Rt＝2.95(梯度I)。
該起始原料制備如下a)(1(S)-(1(S)-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.030g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)環(huán)氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯在0.60mL異丙醇和0.050mL哌啶中的溶液在70℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，殘?jiān)c水摻和，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相同水和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫轿ⅫS色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.34(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)；Rt＝4.08(梯度I)。
b)(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)環(huán)氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯1.48g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-乙烯基戊基)氨基甲酸叔丁酯在30mL甲醇中的溶液與7.81g一過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂摻和，攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相用水和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫近S色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.30(1∶1EtOAc/庚烷，洗滌2X)；Rt＝18.64(梯度II)。
c)(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-乙烯基戊基)氨基甲酸叔丁酯將2.38g二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀在50mL二乙醚中的混合物冷卻到0℃，與4.04g溴化甲基三苯基摻和，攪拌30分鐘。滴加1.70g(1(S)-甲?；?3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在20mL二乙醚中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后傾入1M氯化銨溶液，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相用水和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫轿ⅫS色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.36(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.05(梯度I)。
d)(1(S)-甲酰基-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯將2.65g(1(S)-羥甲基-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯、2.44mL三乙胺在20mL二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃。用1小時(shí)時(shí)間滴加3.07g三氧化硫吡啶絡(luò)合物在12mL二甲基亞砜中的溶液，然后將混合物又?jǐn)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物與20mL冰水摻和，用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有機(jī)相用10％硫酸氫鈉水溶液、水、1M碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。得到微黃泡沫狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.33(3∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.65(梯度I)。
e)(1(S)-羥甲基-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯3.70g 4(S)-(2(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯在70mL甲醇中的溶液與0.143g對(duì)甲苯磺酸一水合物摻合，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫轿ⅫS色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.16(3∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.23(梯度I)。
f)4(S)-(2(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯將2.99g 2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸[179992-98-4]和3.95mL三乙胺在60mL二氯甲烷中的溶液冷卻到15℃，與3.70g二(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯摻和。混合物攪拌1小時(shí)，隨后與2.22g 4(S)-(2(S)-氨基甲基-3-甲基丁基-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯在3mL二氯甲烷和0.703g 4-二甲胺基吡啶中的溶液摻和，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入1M NaOH中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相用水和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫轿ⅫS色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.29(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.49(梯度I)。
g)4(S)-(2(S)-氨基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯2.65g 4(S)-(2(S)-疊氮甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在130mL乙酸乙酯中的溶液在室溫、在0.665g 10％Pd/C的存在下加氫1小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后過(guò)濾澄清、濾液蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫交疑蜖顦?biāo)題化合物。Rf＝0.25(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)。
h)4(S)-(2(S)-疊氮甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯3.47g 4(S)-(2(S)-甲磺酰氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯和3.57g疊氮化鈉在50mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中的混合物在50℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻、傾入水中、用二乙醚(3X)萃取。合并的有機(jī)相用水(2X)和食鹽水相繼洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫轿ⅫS色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.63(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.86(梯度I)。
i)4(S)-(2(S)-甲磺酰氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯2.84g 4(S)-(2(S)-羥甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在100mL二氯甲烷中的溶液在0℃相繼與1.41mL三乙胺和0.76mL甲磺酰氯摻和。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，隨后蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫轿ⅫS色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.30(1∶2 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.03(梯度I)。
k)4(S)-(2(S)-羥甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯3.58g 4(S)-(2(S)-芐氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在100mL四氫呋喃中的溶液在室溫、在0.720g 10％Pd/C的存在下加氫1小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾澄清，濾液蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫近S色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.28(1∶2 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.48(梯度I)。
l)4(S)-(2(S)-芐氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯將3.51g(3(S)-芐氧甲基-1(S)-羥甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在20mL二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，并相繼與0.076g對(duì)甲苯磺酸一水合物和2.6mL 2-甲氧基丙烯摻和。反應(yīng)混合物在室溫又?jǐn)嚢?6小時(shí)、隨后傾入1M碳酸氫鈉溶液、用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相用食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫近S色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.42(1∶4 EtOAc/庚烷)；Rt＝6.20(梯度I)。
m)(3(S)-芐氧甲基-1(S)-羥甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯4(S)-芐氧甲基-2(S)-叔丁氧羰氨基-5-甲基己烷羧酸甲酯[CAS 180182-92-7]在80mL四氫呋喃中的攪拌溶液與0.660g硼氫化鋰分批摻和。反應(yīng)混合物又?jǐn)嚢?小時(shí)，與25mL甲醇小心摻和，在40℃蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)俅稳芙庥?0mL甲醇中，再次在40℃蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)c1M HCl(冷)摻和，用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫綗o(wú)色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.86(梯度I)。
按照實(shí)施例1中所述方法，以類似方式制備下列化合物實(shí)施例6N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-哌啶-1-基己基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽11N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-嗎啉-4-基己基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽12N-[4(S)-氨基-6-(9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-5(S)-羥基-2(S)異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽13N[4(S)-氨基-6-(順式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽14N-[4(S)-氨基-6-(3-甲基哌啶-1-基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽15N-[4(S)-氨基-6-(4-甲基哌啶-1-基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽16N-(4(S)-氨基-6-仲-(S)-丁胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽18N-(4(S)-氨基-6-叔丁胺基-5(S)-羥基-(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽19N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-異丙胺基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽20N-(4(S)-氨基-6-仲-(R)-丁胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽21N-[4(S)-氨基-6-(環(huán)丙基甲胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽22N-[4(S)-氨基-6-(1，1-二甲基丙胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽23N-(4(S)-氨基-6-乙胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽24N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-丙胺基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽25N-[4(S)-氨基-6-(1-乙基丙胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽26N-(4(S)-氨基-6-環(huán)戊胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽27N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2(R)-甲基哌啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽28N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2(S)-甲基哌啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽29N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-異丁胺基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽30N-[4(S)-氨基-6-(1-乙基-1-甲基丙胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽31N-(4(S)-氨基-6-環(huán)丙胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽32N-(4(S)-氨基-6-氮雜-1-基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽33N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(1(S)-甲基戊胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽34N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(1(R)-甲基戊胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽35N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-吡咯烷-1-基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽36N-(4(S)-氨基-6-芐胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽66N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2(R)-甲氧甲基吡咯烷-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽71N-[4(S)-氨基-6-(1-氨基甲酰基乙胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽72N-[6-(3(S)-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽實(shí)施例2N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽 0.030g(1(S)-[2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-1-(S)-羥基乙基]-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在1mL 4M HCl(二烷溶液)中的溶液在0℃～20℃攪拌2小時(shí)，隨后蒸發(fā)濃縮至干—將殘?jiān)苡?mL叔丁醇中、冷凍并在高真空下凍干。得到白色粉末狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.20(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)；Rt＝3.55(梯度I)。
起始原料制備如下a)(1(S)-[2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-1-(S)-羥基乙基]-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.030g(1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在0.60mL乙酸乙酯中的攪拌溶液相繼與0.60mL 2M碳酸鈉溶液和0.012mL新戊酰氯摻和，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液與水摻和、用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)相用水和食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫綗o(wú)色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.45(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)；Rt＝4.71(梯度I)。
b)(1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.520g(1(S)-(2-疊氮基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在15mL甲醇中的溶液在0.106g 10％ Pd/C的存在下加氫1小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾澄清、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫轿⒒疑蜖顦?biāo)題化合物。Rf＝0.10(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)；Rt＝14.42(梯度I)。
c)(1(S)-(2-疊氮基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.600g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)環(huán)氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)在12mL甲醇中的溶液與0.208g疊氮化鈉和0.123g氯化銨摻和，回流攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻、傾入冰水中、用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相用水和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫綗o(wú)色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.37(2∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝18.95(梯度II)。
實(shí)施例3N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(2)-異丙基-6-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺基]己基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽 0.030g(1(S)-{1(S)-羥基-2-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺基]乙基}-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在1mL 4M HCl(二烷溶液)中的溶液在0℃～20℃攪拌2小時(shí)，隨后蒸發(fā)濃縮至干，殘?jiān)芙庥?mL叔丁醇中、冷凍、在高真空下凍干。得到白色粉末狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.23(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)；Rt＝3.46(梯度I)。
起始原料制備如下a)(1(S)-{1(S)-羥基-2-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺基]乙基}-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.017g 2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)丙酸在1mL二氯甲烷中的溶液在0℃與0.021mL 1-氯-N，N-三甲基丙烯基胺摻和，反應(yīng)溶液在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液蒸發(fā)濃縮，殘?jiān)芙庥?.6mL乙酸乙酯中。將該溶液添加到0.030g(1(S)-(2-氨基-1(S)-羥在乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例2b)在0.5mL乙酸乙酯和0.6mL飽和碳酸鈉水溶液中的混合物中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。該反應(yīng)溶液與水摻和，用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)相用水和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫近S色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.52(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/濃氨水)；Rt＝4.56(梯度I)。
按照實(shí)施例1～3中所述的方法，以類似方式制備下列化合物實(shí)施例7N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽8N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽39N-[4(S)-氨基-6-(2-環(huán)己基-2-甲基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽40N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[(1-苯基環(huán)丁烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽41N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基己酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽42N-(4(S)-氨基-6-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丁烷羰基]氨基}-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽43N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-間甲苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽44N-[4(S)-氨基-6-(2-環(huán)戊基-2-甲基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽45N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽46N-{4(S)-氨基-6-[2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基]-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽47N-{4(S)-氨基-6-[(1-環(huán)己基環(huán)丁烷羰基)氨基]-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽48N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-吡啶-3-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽49N-[4(S)-氨基-6-(3-氯-2，2-二甲基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽50N-[6-(2-乙酰胺基-2-甲基丙酰胺基)-4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽51N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[(1-三氟甲基環(huán)丁烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽52N-[4(S)-氨基-6-(2-環(huán)己氧基-2-甲基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽53N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽54N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-1-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽55N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-6-[(1-甲基環(huán)己烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽56N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽57N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲氧基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽58N-(3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺基]甲基}-6-甲基庚基)金剛烷-1-羧酰胺·鹽酸鹽59N-{4(S)-氨基-6-[(2，2-二甲基丙酰基)羥胺基]-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽63N-[4(S)-氨基-6-(3，3-二甲基脲基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽64N-(4(S)-氨基-6-苯甲酰胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽67N-[4(S)-氨基-6-(甲?；惐坊?-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽70N-[6-(乙酰基甲胺基)-4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽73N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽74N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-4-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽起始原料制備如下a)4-(1-甲氧羰基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將0.052g 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯·鹽酸鹽溶解于2mL二烷中，混合物與2mL 3M NaOH摻和。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，添加0.079g二聚碳酸二叔丁酯。該反應(yīng)混合物隨后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)、用2M HCl調(diào)整至pH＝6、用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)相用食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫綗o(wú)色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.45(1∶2 EtOAc/庚烷)。
b)2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯·鹽酸鹽將0.115g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸甲酯(CAS 79757-27-0)溶解于高壓釜內(nèi)的5mL甲醇中。該溶液與0.35mL 1.2M HCl/甲醇溶液和0.012g氧化鉑(IV)摻和，反應(yīng)混合物在4bar和23℃加氫46小時(shí)。催化劑用Hyflo濾出，濾液蒸發(fā)濃縮。得到淺褐色固體狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.05(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)。
75N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽76N-[6-(N-乙?；禄?-4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽77N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽78N-[4(S)-氨基-6-(3-環(huán)己基-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽79N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-3(R)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽80N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-3(S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽81N-{4(S)-氨基-5(S)羥基-6-[2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽82N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基-4-甲胺基丁酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽83N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-[(2(S)-羥基-(S)-環(huán)戊烷羰基)氨基]-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽84N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-2(S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽85N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-2(R)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽86N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2(1，2-二氫螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽 87N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-[2-(順式-4-羥基環(huán)己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料制備如下a)2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸將0.200g 2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中，添加4mL 1M氫氧化鋰水溶液，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用1M HCl中和、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b定出標(biāo)題化合物。
b)2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯和2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯將2.0g 2-(順式/反式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸在40mL甲醇中的溶液冷卻到0℃。滴加20mL 2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液，反應(yīng)溶液在室溫靜置1小時(shí)。該溶液在減壓下濃縮、殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?。該溶液用飽和碳酸鈉水溶液和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)瞄W急色譜法(SiO260F)精制，提供無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，順式異構(gòu)體先洗脫出來(lái)。Rf(順式)＝0.11(1∶3 EtOAc/庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3 EtOAc/庚烷)。
c)2-(順式/反式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸將2.690g 2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸(29913-51-7)溶解于20mL水和30mL 1M NaOH溶液中。添加0.200g阮內(nèi)鎳，反應(yīng)混合物在50bar和150℃加氫24小時(shí)。用Hyflo過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)占?00mL水中，該溶液用1M HCl中和到pH6。然后，該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2×200mL)和乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮，提供順式/反式異構(gòu)體的約1∶4混合物的標(biāo)題化合物。這種白色固體不進(jìn)一步精制就用于下一步驟。
88N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-[2-(反式-4-羥基環(huán)己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽89N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[2-(順式-4-甲氧基環(huán)己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料制備如下a)2-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-2-甲基丙酸將0.200g 2-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氫氧化鋰水溶液，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后，該反應(yīng)混合物用1M HCl中和、減壓下濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b定出標(biāo)題化合物。
b)2-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯將0.500g 2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯(實(shí)施例87b)溶解于5mL無(wú)水四氫呋喃中。0.120g氫化鈉(60％分散液)分批添加，混合物在40℃攪拌1小時(shí)。添加甲基碘(0.233mL)，混合物在40℃加熱5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用5mL水終止反應(yīng)，用叔丁基·甲基醚(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b定出標(biāo)題化合物。
90N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[2-(反式-4-甲氧基環(huán)己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽91N-[4(S)-氨基-6-(2-環(huán)己基-2-(R)-甲氧基乙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料制備如下a)(R)-環(huán)己基甲氧基乙酸向高壓釜中加入1.00g(R)-α-甲氧基苯基乙酸在20mL甲醇中的溶液。添加0.100g Nishimura催化劑，混合物在4bar和20℃加氫1小時(shí)?；旌衔镉肏yflo過(guò)濾、濾液蒸發(fā)濃縮，提供無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。該粗物料不進(jìn)一步精制就使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷/甲醇/水/乙酸)92N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2(R)-甲氧基-2-苯基乙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽93N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2(R)-甲氧基-3，3-二甲基丁酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽94N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-三氟甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽95N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽96N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(3，3，3-三氟-2(S)-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽97N-[4(S)-氨基-6-(2-環(huán)己基-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽
98N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2(R)-甲氧基-2-苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽99N-[4(S)-氨基-6-(2-環(huán)己基-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽100N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[(1-甲氧基環(huán)戊烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽101N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[(1-甲氧基環(huán)己烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽102N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽起始原料是按照實(shí)施例74中所述的方法制備的。
103N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[2-基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)基)丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽起始原料制備如下a)2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸0.200g 2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氫氧化鋰水溶液，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用1M HCl中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有機(jī)相合并，蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)瞄W急色譜法(SiO260F)精制，提供無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷/甲醇/乙酸/水)。
b)2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸甲酯將0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基丙酸甲酯·鹽酸鹽(實(shí)施例102)溶解于0.5mL 3M NaOH中。添加2mL甲酸和0.19mL甲醛(35％水溶液)，反應(yīng)溶液在20小時(shí)內(nèi)升至60℃。將溶液冷卻至室溫，用3M NaOH中和到pH 8～9，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)瞄W急色譜法(SiO260F)精制，提供無(wú)色油標(biāo)題化合物。Rf＝0.19(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)。
104N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基-2哌啶-2(R，S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽105N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-[2-甲基-2-(1-甲基哌啶-2(R，S)-基)丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽起始原料是按照實(shí)施例103中所述的方法制備的。
106N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-[2(R，S)-(反式-2-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料制備如下a)反式-2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己基]-2-甲基丙酸將咪唑(0.310g)添加到0.337g反式-(2-(2-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸(34440-72-7)和0.682g叔丁基二甲基氯甲硅烷在7mL無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。混合物在室溫靜置2小時(shí)，然后在12小時(shí)內(nèi)升溫至50℃。將反應(yīng)混合物傾入水(30mL)中，混合物用叔丁基·甲基醚(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和食鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘?jiān)占?mL甲醇和3mL四氫呋喃中，所得到的混合物在室溫用10％碳酸鉀水溶液(3mL)處理1小時(shí)。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮到初始體積的一半，pH用1M HCl調(diào)整到5?；旌衔镉檬宥』ぜ谆?2×50mL)萃取，合并的有機(jī)相用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘?jiān)瞄W急色譜法(SiO260F)精制，提供白色固體狀標(biāo)題化合物。Rf＝0.64(1∶2 EtOAc/庚烷)。
107N-{4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-[2-(3(S)-羥基環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料制備如下a)2-(3-(S)-羥基環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基丙酸將1.00g 2-(順式-3-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸乙酯溶解于30mL甲醇中。添加30mL 1M氫氧化鋰水溶液，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用1M HCl中和，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
b)2-(3-(S)-羥基環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基丙酸乙酯將3mL 1M氟化四丁銨/四氟呋喃溶液添加到1.00g 2-[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1(R)-基]-2-甲基丙酸乙酯在3mL四氫呋喃中的0℃溶液中。反應(yīng)物在室溫下靜置1小時(shí)，然后用叔丁基·甲基醚(20mL)稀釋、用水(20mL)和食鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
c)2-[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1(R)-基]-2-甲基丙酸乙酯將21mL二異丙基氨化鋰(四氫呋喃/己烷中約1M)溶液冷卻到-78℃。用15分鐘時(shí)間滴加3.72g[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1(R)-基]乙酸乙酯(197091-18-2)在20mL四氫呋喃中的溶液，同時(shí)使溫度保持在-78℃。反應(yīng)溶液在-78℃攪拌30分鐘，并一次性添加甲基碘(1.31mL)。反應(yīng)混合物用30分鐘升溫至0℃，然后再次冷卻到-78℃。用15分鐘滴加二異丙基氨化鋰(21mL)，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘。一次性添加1.31mL甲基碘，反應(yīng)混合物用16小時(shí)時(shí)間回升到室溫。反應(yīng)混合物用0.1M HCl(50mL)終止反應(yīng)，然后用叔丁基·甲基醚(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用食鹽水(50mL)洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
108N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-(2-咪唑-1-基-2-甲基丙酰胺基)-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二鹽酸鹽起始原料制備如下a)2-咪唑-1-基-2-甲基丙酸將1.54g 2-咪唑-1-基-2-甲基丙酸乙酯(73828-88-3)溶解于20mL甲醇中。添加20mL 3M NaOH，混合物在60℃攪拌16小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用1M HCl中和，蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
109N-[4(S)-氨基-6-(2-氰基-2，2-二甲基乙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽110N-{6-[反式-2-(4-乙酰胺基環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺基]-4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料制備如下a)反式-2-(4-乙酰胺基環(huán)己基)-2-甲基丙酸0.200g反式-2-(4-乙酰胺基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氫氧化鋰水溶液，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用1M HCl中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有機(jī)相蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
b)反式-2-(4-乙酰胺基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯在一個(gè)圓底燒瓶中加入0.422g反式-2-(4-疊氮基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯。添加0.71mL硫代乙酸，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
c)反式-2-(4-疊氮基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯將疊氮化鈉(0.761g)添加到0.898g順式-2-(4-甲磺酰氧基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯在7mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。反應(yīng)混合物在16小時(shí)內(nèi)升溫至100℃。將混合物冷卻到室溫、用20mL水稀釋、用叔丁基·甲基醚(3×30mL)萃取。合并的有機(jī)相用食鹽水(20mL)洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
d)順式-2-(4-甲磺酰氧基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯1.00g 2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基丙酸甲酯(實(shí)施例87b)、1.38mL三乙胺和0.061g 4-二甲胺基吡啶在20mL二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃。添加甲磺酰氯(0.50mL)，該溶液在室溫靜置16小時(shí)。將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，分相。水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有機(jī)相用食鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
111N-{6-[2-(3(S)-乙酰胺基環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基丙酰胺基]-4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料是按照實(shí)施例110中所述的方法從2-(3(S)-羥基環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基丙酸乙酯(實(shí)施例107b)出發(fā)制備的。
112N-[4-(S)-氨基-6-(2，2-二氟-2-苯基乙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽113N-[4(S)-氨基-6-(2-環(huán)己基-2，2-二氟乙酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽114N-{4(S)-氨基-6-[2，2-二氟-2-(四氫吡喃-4-基)乙酰胺基]-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽實(shí)施例4N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-氧代哌啶-1-基)己基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽
0.051g 2-(3-甲氧基丙氧基)-N-{3-甲基-2(S)-[2-氧代-5(S)-(2-氧代哌啶-1-基甲基)唑烷-4(S)-基甲基]丁基}苯甲酰胺、0.050g氫氧化鋰水合物在1.5mL乙醇和1.5mL水中的溶液在100℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫、傾入冰水中、用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)從殘?jiān)玫阶鳛橛坞x堿的標(biāo)題化合物。將此物溶解于0.5mL二烷中、與20μL 4N HCl/二烷摻和、用液氮冷凍、在高真空下凍干過(guò)夜。根據(jù)其Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
起始原料制備如下a)2-(3-甲氧基丙氧基)-N-{3-甲基-2(S)-[2-氧代-5(S)-(2-氧代哌啶-1-基甲基)唑烷-4(S)-基甲基]丁基}苯甲酰胺0.115g哌啶-2-酮、0.136g叔丁醇鉀在3mL二甲基亞砜中的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘、與0.26g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)環(huán)氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)摻和，隨后在室溫進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相用水和食鹽水相繼洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
按照實(shí)施例4中所述的方法，以類似方式制備下列混合物實(shí)施例9N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-氧代哌啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽17N-[4(S)-氨基-6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽37N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-氧代氮雜-1基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽38N-[4(S)-氨基-6-(3，3-二甲基-2-氧代氮雜-1-基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽61N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-6-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽62N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-氧代四氫嘧啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽實(shí)施例5N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(丙-2-磺酰胺基)己基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽 在0℃，將0.007mL丙-2-磺酰氯添加到0.0255g(1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例2b)和0.007mL三乙胺在1mL二氯甲烷中的溶液中。6小時(shí)后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮—用閃急色譜法(SiO260F)，根據(jù)Rf值，從殘?jiān)b別出N-Boc中間體。將此物溶解于0.82mL 4N HCl/二烷中—6小時(shí)后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，并將殘?jiān)苡?.5mL叔丁醇中、用液氮冷凍、在高真空下凍干過(guò)夜。根據(jù)Rf值，從殘?jiān)b別出標(biāo)題化合物。
按照實(shí)施例5中所述方法，以類似方式制備下列化合物實(shí)施例10N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(丙-2-磺酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽60N-(4(S)-氨基-6-環(huán)丙烷磺酰胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽65N-(4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-苯甲磺酰胺基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽68N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(噻吩-2-磺酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽69N-(4(S)-氨基-6-苯磺酰胺基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽115N-[4(S)-氨基-5(S)-羥基-2(S)-異丙基-6-(2-甲基丙-2-磺酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽116N-[4(S)氨基-6-(2-環(huán)己基丙-2-磺酰胺基)-5(S)-羥基-2(S)-異丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·鹽酸鹽起始原料制備如下a)2-環(huán)己基丙-2-磺酰氯將2mmol氧三氯化磷添加到1mmol 2-環(huán)己基丙-2-磺酸在乙腈中的溶液中，反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，小心地通過(guò)加水終止反應(yīng)，用叔丁基·甲基醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。粗標(biāo)題化合物不進(jìn)一步精制就使用。
b)2-環(huán)己基丙-2-磺酸將10mL過(guò)氧化氫水溶液(30wt％)添加到1mmol2-環(huán)己基丙-2-硫醇在乙酸中的攪拌溶液中，然后該混合物在60℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓下脫除溶劑。粗標(biāo)題化合物不進(jìn)一步精制就使用。
c)2-環(huán)己基丙-2-硫醇將1mmol硫脲添加劑1mmol(1-溴-1-甲基乙基)環(huán)己烷[BRN2424910]在甲醇中的攪拌溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。減壓下脫除溶劑，然后將殘?jiān)鼞腋∮?0mL 2N NaOH中，在60℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用叔丁基·甲基醚(3X)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)濃縮。粗標(biāo)題化合物不進(jìn)一步精制就使用。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 式中R1是a)氫、羥基或氨基；或b)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4烷基，這些基團(tuán)可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、鹵素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8環(huán)烷磺?；⒎蓟?C0-C8烷磺?；?、雜環(huán)基磺酰基、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8烷?；?、C3-C12環(huán)烷基-C3-C8環(huán)烷?；?、芳基-C1-C8烷?；?、芳基-C3-C8環(huán)烷?；?、C1-C8烷?；1-C8烷氧羰基、任選地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲?；?C0-C8烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4烷基，這些基團(tuán)可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C0-C6烷羰胺基、鹵素、氰基、羥基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任選地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6亞烷二氧基、芳基或雜環(huán)基取代；或b)與R1及其所鍵合的氮原子一起，是一種可以含有額外氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)的飽和或部分不飽和4～8員雜環(huán)式環(huán)，在這種情況下，該額外氮原子可以任選地有C1-C8烷基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代，而且這個(gè)雜環(huán)式環(huán)可以是一個(gè)有合計(jì)可多達(dá)16員的二環(huán)式或三環(huán)式環(huán)系的一部分，且該第二個(gè)環(huán)也可以含有一個(gè)氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2基團(tuán)，且第二個(gè)環(huán)上的氮原子可以任選地有C1-C8烷基、C1-C8烷?；1-C8烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代，而且所提到的所有環(huán)系都可以有1～4個(gè)下列基團(tuán)取代C1-C8烷基、鹵素、羥基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰胺基、C1-C8烷羰胺基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基-C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、雜環(huán)基-C0-C4烷基、雜環(huán)氧基-C0-C4烷基、雜環(huán)基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或雜環(huán)氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；R3是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷?；?；R4是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；R5各自獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基，或與它們所鍵合的碳原子一起是C3-C8偏亞環(huán)烷基；R是任選地有取代的不飽和碳環(huán)式或雜環(huán)式基團(tuán)；X1和X2基團(tuán)之一是羰基而另一個(gè)是亞甲基；或其鹽或藥物前體，或其中一個(gè)或多個(gè)原子由其穩(wěn)定的非放射性同位素置換。
2.按照權(quán)利要求1的式I化合物，式中R1是a)氫；或b)C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷酰基、雜環(huán)基-C1-C8烷?；?、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8烷?；蚍蓟?C1-C8烷?；?，這些基團(tuán)可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-6烷胺基、氰基、鹵素、羥基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)與R1及其所鍵合的氮原子一起是一個(gè)飽和的或部分不飽和的、可以含有另外的氮或氧原子的4～8員雜環(huán)式環(huán)，在這種情況下該額外氮原子可以任選地有C1-C8烷基或C1-C8烷?；〈?，而且這個(gè)雜環(huán)式環(huán)可以是一個(gè)有合計(jì)可多達(dá)16員的雙環(huán)式或三環(huán)式環(huán)系的組成部分，且該第二個(gè)環(huán)也可以含有氮原子或氧原子，該第二個(gè)環(huán)的氮原子可以任選地有C1-C8烷基或C1-C8烷?；〈?，而且所提到的所有環(huán)系都可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、羥基、氧代、氧根、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基取代。
3.按照權(quán)利要求1的式I化合物，其中R是一個(gè)2-RA-4-RC苯基基團(tuán)，2-RA-吡啶-3-基基團(tuán)或3-RA-吡啶-2-基基團(tuán)，其中RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，C1-C8烷?；哙鹤踊?C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，C1-C8烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C5烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C2-C4鏈烯氧基如4-甲氧基丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷氧基如N-乙酰基氨基乙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷基如N-乙酰基氨基乙基，氨基甲?；?C1-C4烷氧基如2-氨基甲?；已趸虬被柞；?，和RC是氫，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲胺基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷-C1-C4烷基如吡咯烷甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如嗎啉代甲基，C1-C8烷?；哙鹤踊?C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，嗎啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲?；?C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙基氨基甲酰基甲氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲?；?，C1-C4烷基氨基甲?；缂谆被柞；?，羧基-C1-C4烷氧基如羧甲氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷基氨基甲?；鵆1-C4烷氧基如丁基氨基甲?；籽趸?，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基。
4.按照權(quán)利要求1的式Ia化合物 式中R、R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2各自同權(quán)利要求1的定義。
5.按照權(quán)利要求1的式Ia化合物 式中R1是a)氫；或b)C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷酰基、雜環(huán)基-C1-C8烷?；?、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8烷酰基或芳基-C1-C8烷?；@些基團(tuán)可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-6烷胺基、氰基、鹵素、羥基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)與R1及其所鍵合的氮原子一起是一個(gè)飽和的或部分不飽和的、可以含有另外的氮或氧原子的4～8員雜環(huán)式環(huán)，在這種情況下該額外氮原子可以任選地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且這個(gè)雜環(huán)式環(huán)可以是一個(gè)有合計(jì)可多達(dá)16員的雙環(huán)式或三環(huán)式環(huán)系的組成部分，且該第二個(gè)環(huán)也可以含有氮原子或氧原子，該第二個(gè)環(huán)的氮原子可以任選地有C1-C8烷基或C1-C8烷?；〈?，而且所提到的所有環(huán)系都可以有1～4個(gè)C1-C8烷基、羥基、氧代、氧根、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基取代；R3和R4均為氫，R5是C1-C4烷基，例如甲基或異丙基，R是一個(gè)2-RA-4-RC苯基基團(tuán)，2-RA-吡啶-3-基基團(tuán)或3-RA-吡啶-2-基基團(tuán)，其中RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，C1-C8烷?；哙鹤踊?C1-C4烷基如N′-乙?；哙鹤踊谆?，C1-C8烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C5烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C2-C4鏈烯氧基如4-甲氧基丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷氧基如N-乙?；被已趸珻1-C8烷酰胺基-C1-C4烷基如N-乙?；被一?，氨基甲?；?C1-C4烷氧基如2-氨基甲?；已趸虬被柞；?，和RC是氫，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲胺基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷-C1-C4烷基如吡咯烷甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如嗎啉代甲基，C1-C8烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙?；哙鹤踊谆?，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，嗎啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙基氨基甲?；籽趸?，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲?；缂谆被柞；?，羧基-C1-C4烷氧基如羧甲氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷基氨基甲?；鵆1-C4烷氧基如丁基氨基甲酰基甲氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，X1是亞甲基，且X2是羰基，或其鹽，尤其其醫(yī)藥上可使用鹽。
6.按照權(quán)利要求1～5之一的化合物，用于人體或動(dòng)物體的治療性處理方法。
7.醫(yī)藥制劑，包含呈游離形式或作為醫(yī)藥上可使用鹽的按照權(quán)利要求1～5之一的化合物作為有效醫(yī)藥成分。
8.按照權(quán)利要求1～5之一的化合物用于制備一種有血管緊張肽原酶抑制作用的醫(yī)藥制劑的用途。
9.按照權(quán)利要求1～5之一的化合物用于制備一種治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞形成、腎衰竭或再狹窄的醫(yī)藥制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明申請(qǐng)涉及通式(I)的新型氨基醇，其中R、R
文檔編號(hào)C07C215/20GK1910135SQ200580003052
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月23日
發(fā)明者P·赫羅爾德, S·施塔茨, A·施托亞諾維克, V·欽克, C·馬蒂, M·奎爾姆巴赫 申請(qǐng)人:斯皮德?tīng)枌?shí)驗(yàn)股份公司