專利名稱：6,11－3c－雙環(huán)8a－氮雜內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有抗菌活性并且用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的半合成的大環(huán)內(nèi)酯。更具體地，本發(fā)明涉及6，11-3C-橋連的8a-氮雜內(nèi)酯衍生物、含有此類化合物的組合物、使用此類化合物的方法以及制備此類化合物的方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯抗菌劑廣泛地用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染。但是，耐大環(huán)內(nèi)酯抗菌劑或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯抗菌劑不夠敏感的菌株的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了具有改進(jìn)或改善抗菌活性分布的化合物的研制。這樣一類化合物是氮雜內(nèi)酯，包括在US 4,474,768和US 4,517,359中描述的阿奇霉素。氮雜內(nèi)酯是具有與紅霉內(nèi)酯A或B相似環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯抗菌劑，但是氮雜內(nèi)酯具有取代或未取代的氮部分，例如，以下面的結(jié)構(gòu)舉例說明在8a位或在9a位具有取代或未取代的氮部分的氮雜內(nèi)酯
8a-氮雜內(nèi)酯 9a-氮雜內(nèi)酯大量廣泛的研究了氮雜內(nèi)酯改進(jìn)或改善抗菌活性分布的潛在性以鑒定其他具有提高的臨床性質(zhì)的氮雜內(nèi)酯衍生物。
以下相關(guān)參考文獻(xiàn)作為背景US 2004/0157787(2004年8月12日公開)、US 2004/0053861(2004年3月19日公開)和US 2004/0171818公開了一系列的6-11雙環(huán)酮內(nèi)酯衍生物以及制備相同衍生物的方法；US 6,764,998和6,645,941公開了橋連的9a-氮雜內(nèi)酯，其用于細(xì)菌的治療和預(yù)防；US 5,866,549公開了具有抗菌活性的6-O取代的酮內(nèi)酯；WO 98/56801(1998年12月17日公開)公開了一系列的9a-(N-(烷基))-氮雜內(nèi)酯紅霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(烷基))-氮雜內(nèi)酯6-O-甲基紅霉素A衍生物；WO 98/56802(1998年12月17日公開)公開了一系列的9a-(N-(H))-氮雜內(nèi)酯紅霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(H))-氮雜內(nèi)酯6-O-甲基紅霉素A衍生物；WO 99/00124(1999年1月7日公開)公開了一系列的9a-(N7-(Rn))-氮雜內(nèi)酯3-硫代紅霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(Rn))-氮雜內(nèi)酯6-O-甲基3-氧代紅霉素A衍生物，其中Rn是任選取代的烷基或雜烷基；WO 99/00125(1999年1月7日公開)公開了一系列的9a-(N-(Rn))-氮雜內(nèi)酯3-氧代紅霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(Rn))-氮雜內(nèi)酯6-O-甲基3-氧代紅霉素A衍生物，其中Rn是任選取代的烷基或雜烷基；和WO 99/19331公開了8a-氮雜內(nèi)酯，其是用于治療革蘭氏陽性和革蘭氏陰性生物體的有效抗生素。
US 5,686,587公開了阿奇霉素的合成，包括通過肟的形成、貝克曼重排、還原和甲基化向紅霉素A引入部分。
US 5,985,844公開了在4″和8a位改進(jìn)的高紅霉素，其用于治療哺乳動物的細(xì)菌感染。
US 6,054,434公開了8a-氮雜內(nèi)酯，其用于治療和預(yù)防家畜(特別是牛和豬)的細(xì)菌性呼吸道和腸道感染。
US 6,339,063公開了9a-氮雜內(nèi)酯，其用于治療和預(yù)防家畜(特別是牛和豬)的細(xì)菌性呼吸道和腸道感染。
US 6,645,941公開了6，11-3C-雙環(huán)9a-氮雜內(nèi)酯衍生物，其具有抗菌活性并用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一類新的6，11-3C-橋連的8a-氮雜內(nèi)酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥，含有至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，通過給予所述化合物本身或所述藥物組合物在受試者中治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，和制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的一個實施方案包括式I的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥，其中A是i)；ii)，其中Rp是羥基保護(hù)基；iii)-R1，其中R1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；iv)，其中R1如前所定義；v)-R2，其中R2是(a)氫；(b)鹵素；(c)-C1-C6烷基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個或多個選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；(d)-C2-C6鏈烯基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個或多個選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；或(e)-C2-C6炔基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個或多個選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；vi)，其中R2如前所定義；vii)，其中n＝0、1或2，和R11是R1或R2，其中R1和R2如前所定義；viii)，其中R11如前所定義；ix)，其中R11如前所定義；x)，其中R11如前所定義；xi)，其中R14和R15各自獨立地是R11，其中R11如前所定義；或xii)，其中R3是氨基保護(hù)基；B是i)氫；ii)氘；iii)鹵素；iv)；v)-R1，其中R1如前所定義；vi)-R2，其中R2如前所定義；或vii)，其中Rp如前所定義，條件是當(dāng)B是鹵素、或時，A是R1或R2，其中R1和R2如前所定義；或者，A和B與和它們相連的碳原子一起為i)；ii)，R2如前所定義；iii)，其中R2如前所定義；iv)，其中m＝2或3；v)，其中m如前所定義；vi)，其中R11如前所定義；vii)，其中R11如前所定義；viii)，其中R11如前所定義；ix)，其中R11如前所定義；x)，其中R11如前所定義；xi)，其中R11如前所定義；xii)，其中R3如前所定義；或
xiii)，其中R11如前所定義；L是i)；ii)；iii)；iv)-C1-C6烷基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；v)-C2-C6鏈烯基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；或vi)-C2-C6炔基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；D是、或，其中R’是如前所定義的R11；Q是i)氫；ii)-C1-C12-烷基、C3-C12-鏈烯基或C3-C12-炔基，這些基團(tuán)均可以任選地被一個、兩個或三個獨立地選自以下基團(tuán)的取代基所取代(a)鹵素；(b)，其中R6選自1.氫；2.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個、兩個或三個獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；3.芳基；4.取代的芳基；5.雜芳基；和6.取代的雜芳基(c)，其中R4和R5各自獨立地是R6，其中R6如前所定義，或者R4和R5與和它們相連的碳原子一起形成雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基部分；(d)，其中R6如前所定義；(e)-R1，其中R1如前所定義；
(f)-C3-C8-環(huán)烷基；(g)取代的-C3-C8-環(huán)烷基；(h)雜環(huán)烷基；(i)取代的雜環(huán)烷基；(j)，其中R6如前所定義；(k)，其中R7選自1.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個、兩個或三個獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；2.芳基；3.取代的芳基；4.雜芳基；或5.取代的雜芳基；(l)，其中R4和R5如前所定義；(m)，其中R4和R5如前所定義；(n)，R7如前所定義；(o)，其中R7如前所定義；(p)，其中R4和R5如前所定義；(q)，其中R6如前所定義；(r)，其中R6如前所定義；或(s)，其中R4和R5如前所定義；X是氫；Y是i)氫；ii)；iii)，其中Rp如前所定義；iv)，其中R11如前所定義；vi)，其中R11如前所定義；vi)，其中R11如前所定義；vii)，其中n和R11如前所定義；viii)
(1)其中R3”是氫或甲基；R4”是氫或Rp，其中Rp如前所定義；ix)
(1)其中R3”如前所定義；R5”是或Ram，其中Ram是被保護(hù)的氨基；或者，X和Y結(jié)合在一起形成氧基；Z是i)氫；ii)甲基；或iii)鹵素；和R2’是氫或Rp，其中Rp如前所定義。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開了藥物組合物，其包含治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的又一實施方案是用所述的藥物組合物治療或預(yù)防抗菌性感染的方法。還公開了制劑的合適的載體和方法。
在本發(fā)明的另外一個實施方案中公開了本發(fā)明的第一種化合物和本發(fā)明的第二種化合物的藥物組合以及本發(fā)明化合物和已知的抗菌劑的藥物組合，其中在這些組合中各活性組分以使所述組合有效地治療或預(yù)防細(xì)菌感染的量使用。
本發(fā)明的另一方面提供制備式I的6，11-3C-橋連的8a-氮雜內(nèi)酯的方法。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的第一個實施方案是如上舉例說明的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的亞屬是式II化合物
其中A、B、Q、X、Y和R2’如前所定義；式III化合物
其中A、B、Q、R2’和R4”如前所定義；式IIIa化合物
其中A、B、Q、R2’和R5”如前所定義；式IV化合物
其中A、B、Q和R2’如前所定義；式V化合物
其中A、B、Q、X、Y、R’和R2’如前所定義；和式VI化合物
其中A、B、Q、X、Y、R’和R2’如前所定義。
根據(jù)本發(fā)明的代表性的化合物選自一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D＝，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′′＝；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-吡啶基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝C＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；和一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝。
根據(jù)本發(fā)明的其他代表性的化合物選自一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，是，Q＝-?；琙＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；和一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；本發(fā)明的另一實施方案是制備如前所述的式I化合物的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案包括藥物組合物，其含有任何一種在此描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的又一實施方案包括藥物組合物，其含有兩種或多種在此描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步的實施方案包括藥物組合物，其含有任何一種在此描述的化合物、一種或多種本領(lǐng)域已知的抗生素，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的再一實施方案是任何一種在此描述的化合物和一種或多種本領(lǐng)域已知的抗菌劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥的組合。
本發(fā)明的再一實施方案是兩種或多種在此描述的本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥的組合。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物和一種或多種其它已知的抗菌劑的“組合”或兩種或多種本發(fā)明化合物的“組合”是指這些組分中的每種組分可以分開或一起配制和/或包裝，分開配制時，可以將各組分同時或在不同時間(例如，交替地)給予。
適于和本發(fā)明化合物組合的抗生素藥劑包括，但不限于碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類以及其它β-內(nèi)酰胺類抗生素。當(dāng)式I化合物和碳青霉烯抗生素聯(lián)用時，也可以聯(lián)合脫氫肽酶(DHP)。許多碳青霉烯對被稱作DHP的腎酶的攻擊敏感。這種攻擊或降解可以降低碳青霉烯抗菌劑的效果。DHP的抑制劑和它們與碳青霉烯的應(yīng)用公開在例如1979年7月24日申請的EP 0007614中。一種示例的DHP抑制劑是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫基)-2-(2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸或其有用的鹽。
絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑例如棒酸、舒巴坦或他巴克坦也可以與本發(fā)明的化合物和β-內(nèi)酰胺抗生素共同給予，通過分開給予，或者與本發(fā)明的化合物和β-內(nèi)酰胺抗生素兩者中的一種、另一種或兩種共同制劑給予。
可以與本發(fā)明的化合物共同給予的碳青霉烯的例子包括，但不限于亞胺培南、美羅匹寧、比阿培南、(4R，5S，6S)-3-[3S，5S)-5-(3-羧基苯基-氨基甲?；?吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸、(1S，5R，6S)-2-(4-(2-(((氨基甲?；谆?-1，4-二氮雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-乙基(1，8-萘磺內(nèi)酰胺)甲基)-6-[1(R)-羥乙基]-1-甲基碳青霉2-烯-3-甲酸酯氯化物、BMS181139([4R-[4α，5β，6β(R)]]-4-[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]-3-[(2-氰乙基)硫基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、BO2727([4R-3[3S，5S(R)]，4α，5β，6β(R)]]-6-(1-羥乙基)-3-[[5-[1-羥基-3-(甲基氨基)丙基]-3-吡咯烷基]硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯單鹽酸鹽、E1010((1R，5S，6S)-6-[1(R)-羥甲基]-2-[2(S)-[1(R)-羥基-1-[吡咯烷-3(R)-基]甲基]吡咯烷-4(S)-基硫基]-1-甲基-1-碳-2-青霉烯-3-甲酸鹽酸鹽)和S4661((1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸)、(1S，5R，6S)-1-甲基-2-{7-[4-(氨基羰基甲基)-1，4-二氮雙環(huán)(2.2.2)辛烷-1-基]-甲基-芴-9-酮-3-基}-6-(1R-羥乙基)-碳青霉-2-烯-3-甲酸酯氯化物。
適合與本發(fā)明化合物共同給予的青霉素的例子包括芐青霉素、苯氧甲基青霉素、羧芐青霉素、疊氮青霉素、苯丙西林、氨芐西林、羥氨下青霉素、依匹西林、替卡西林、環(huán)青霉素、吡芐西林、阿洛西林、美洛西林、磺芐西林、哌拉西林以及其它已知的青霉素?？梢允褂们嗝顾氐那八幮问?；例如在體內(nèi)可水解的酯，例如氨芐西林、芐青霉素和羥氨芐青霉素的乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙氧羰基氧基-乙基和酞基酯；青霉素的醛或酮加合物，含有6-α-氨基乙酰氨基側(cè)鏈(例如，海他西林、美坦西林和羥氨芐青霉素的類似衍生物)；和羧芐青霉素和替卡西林的α-酯，例如苯基和茚滿基α-酯。
可以與本發(fā)明化合物共同給予頭孢菌素的例子包括，但不限于頭孢三嗪、頭孢噻定、頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢羥唑鈉甲酸酯、頭孢拉定、4-羥基頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢哌酮、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢呋辛、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢曲松，以及其它已知的頭孢菌素，所有這些都可以使用其前藥形式。
除了青霉素和頭孢菌素以外可以與本發(fā)明化合物共同給予的β-內(nèi)酰胺抗生素的例子包括氨曲南、拉氧頭孢(MOXALACTAM)以及其它已知的β-內(nèi)酰胺抗生素，例如碳青霉烯類相似的亞胺培南、美羅匹寧或(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(3-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6-(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，所有這些都可以使用其前藥形式。
本發(fā)明的又一實施方案是本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物(i)用于，(ii)用作藥物，或(iii)用于制備藥物，所述用途為用于(a)抑制細(xì)菌生長，或(b)預(yù)防或治療細(xì)菌感染。在這些用途中，本發(fā)明的化合物可以任選地與一種或多種已知的抗菌劑組合使用。
定義在此使用的術(shù)語“C1-C3烷基”、″C1-C6烷基″、″C1-C12烷基″是指分別含有1-3個、1-6個或1-12個碳原子的飽和、直鏈或支鏈烴基。C1-C3烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基和異丙基；C1-C6烷基基團(tuán)的例子包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基；以及C1-C12烷基基團(tuán)的例子包括，但不限于乙基、丙基、異丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基。
在此使用的術(shù)語“C2-C12鏈烯基”或“C2-C6鏈烯基”表示衍生自含有2-12個或2-6個碳原子的烴部分的一價基團(tuán)并且具有至少一個碳-碳雙鍵。鏈烯基基團(tuán)包括，但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基，等等。
在此使用的術(shù)語“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”表示衍生自含有2-12個或2-6個碳原子的烴部分的一價基團(tuán)并且具有至少一個碳-碳三鍵。代表性的炔基基團(tuán)包括，但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基，等。
在此使用的術(shù)語“鹵”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
術(shù)語“鹵代烷基”表示如上所定義的烷基基團(tuán)，具有一個、兩個或三個鹵素原子連接在其上，并且通過如氯甲基、溴甲基、三氟甲基等這樣的基團(tuán)舉例說明。
在此使用的術(shù)語“芳基”是指具有一個或兩個芳香環(huán)的單-或雙環(huán)碳環(huán)系，包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。芳基基團(tuán)(包括雙環(huán)芳基基團(tuán))可以是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自低級烷基、取代的低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羥基、鹵素、巰基、硝基、甲醛、羧基、烷氧羰基和甲酰胺基的取代基所取代。此外，取代的芳基基團(tuán)包括四氟苯基和五氟苯基。
在此使用的術(shù)語“取代的芳基”是指如在此定義的芳基基團(tuán)，其上的一個、兩個或三個氫原子被以下基團(tuán)獨立地取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-雜芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-雜芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-雜芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-雜芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-雜芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-雜芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、、、、、、、、芳基、雜芳基、芐基、芐氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、芐基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫基、芳基-硫基、雜芳基硫基、芐基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
在此使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有5-10個環(huán)原子，其中1個環(huán)原子選自、和的環(huán)狀芳香基團(tuán)；0、1或2個環(huán)原子是另外的獨立地選自、和的雜原子；并且其余的環(huán)原子是碳，所述基團(tuán)通過任何環(huán)原子連接到分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基，等等。
在此使用的術(shù)語“取代的雜芳基”是指如在此定義的雜芳基基團(tuán)，其上的一個、兩個或三個氫原子被以下基團(tuán)獨立地替換所取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-雜芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-雜芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-雜芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-雜芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-雜芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-雜芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、、、、、、、、芳基、任選地被氨基取代的雜芳基、芐基、芐氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、芐基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、C1-C3-烷基-氨基、硫基、芳基-硫基、雜芳基硫基、芐基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
術(shù)語“C3-C12環(huán)烷基”表示通過除去單個氫原子衍生而來的單環(huán)或雙環(huán)的飽和碳環(huán)化合物。例子包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。
在此使用的術(shù)語“取代的C3-C12-環(huán)烷基”是指如在此定義的C3-C12-環(huán)烷基，其上的一個、兩個或三個氫原子被以下基團(tuán)獨立地替換所取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-雜芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-雜芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-雜芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-雜芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-雜芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-雜芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、、、、、、、、芳基、雜芳基、芐基、芐氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、芐基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、C1-C3-烷基-氨基、硫基、芳基-硫基、雜芳基硫基、芐基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
在此使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指非芳香的5-、6-或7-元環(huán)或雙-或三-環(huán)基團(tuán)，包含具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合六元環(huán)，其中(i)每個5-元環(huán)具有0-1個雙鍵并且每個6-元環(huán)具有0-2個雙鍵，(ii)所述的氮和硫雜原子可以任選地被氧化，(iii)所述的氮雜原子可以任選地被季銨化，和(iv)上述任何雜環(huán)可以與苯環(huán)稠合。代表性的雜環(huán)包括，但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
在此使用的術(shù)語“取代的雜環(huán)烷基”是指如在此定義的雜環(huán)烷基，其上的一個、兩個或三個氫原子被以下基團(tuán)獨立地替換所取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-雜芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-雜芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-雜芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-雜芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-雜芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-雜芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、、、、、、、、芳基、雜芳基、芐基、芐氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、芐基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、C1-C3-烷基-氨基、硫基、芳基-硫基、雜芳基硫基、芐基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
在此使用的術(shù)語“C1-C6烷氧基”是指如前所定義的C1-C6烷基基團(tuán)，通過氧原子連接到母核分子部分。C1-C6-烷氧基的例子包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、新戊氧基和正-己氧基。
在此使用的術(shù)語“C1-C3-烷基-氨基”是指如前所定義的一個或兩個C1-C3-烷基基團(tuán)，通過氮原子連接到母核分子部分。C1-C3-烷基-氨基的例子包括，但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。
術(shù)語“烷基氨基”是指具有-NH(C1-C12烷基)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中C1-C12烷基如前所定義。
術(shù)語“二烷基氨基”是指具有-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中C1-C12烷基如前所定義。二烷基氨基的例子是，但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基和哌啶子基等。
術(shù)語“烷氧羰基”表示酯基，即通過羰基連接到母核分子部分的烷氧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基，等。
在此使用的術(shù)語“甲醛(carboxaldehyde)”是指式的基團(tuán)。
在此使用的術(shù)語“羧基”是指式的基團(tuán)。
在此使用的術(shù)語“甲酰胺”是指式-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)的基團(tuán)。
在此使用的術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指本領(lǐng)域已知的在合成步驟中保護(hù)羥基以防止不希望反應(yīng)的不穩(wěn)定的化學(xué)部分。在所述的合成步驟后，可以有選擇地除去在此描述的羥基保護(hù)基。本領(lǐng)域已知的羥基保護(hù)基通常描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。羥基保護(hù)基的例子包括，但不限于甲基硫基甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、芳基取代的酰基，等。在此使用的術(shù)語“被保護(hù)的羥基”是指用如上所定義的羥基保護(hù)基保護(hù)的羥基，羥基保護(hù)基包括，例如苯甲?；⒁阴；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
在此使用的術(shù)語“氨基保護(hù)基”是指本領(lǐng)域已知的在合成步驟中保護(hù)氨基以防止不希望反應(yīng)的不穩(wěn)定的化學(xué)部分。在所述的合成步驟后，可以有選擇地除去在此描述的氨基保護(hù)基。本領(lǐng)域已知的氨基保護(hù)基通常描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。氨基保護(hù)基的例子包括，但不限于叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、芐氧基羰基，等等。
在此使用的術(shù)語“保護(hù)的氨基”是指用如上所定義的氨基保護(hù)基保護(hù)的氨基。
在此使用的術(shù)語“非質(zhì)子性溶劑”是指質(zhì)子活度相對惰性，即不作為質(zhì)子-供體的溶劑。其例子包括，但不限于烴類，例如己烷和甲苯；鹵代烴類，例如，二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿，等；雜環(huán)化合物，例如，四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮；和醚類，例如二乙醚、二-(甲氧基甲基)醚。這些化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且依靠例如試劑的溶解度、試劑的反應(yīng)性和適宜溫度范圍這些因素，顯然本領(lǐng)域的技術(shù)人員會優(yōu)選出對于具體的化合物和反應(yīng)條件的單獨溶劑或其混合物。非質(zhì)子性溶劑的進(jìn)一步的討論可見于有機化學(xué)教科書或?qū)I(yè)的專題論文，例如Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification，第4版，由John A.Riddick等人編寫，Vol.II，in theTechniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，N.Y.，1986。
在此使用的術(shù)語“供質(zhì)子有機溶劑”是指趨向于提供質(zhì)子的溶劑，如醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇，等。這些溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且依靠例如試劑的溶解度、試劑的反應(yīng)性和適宜溫度范圍這些因素，顯然本領(lǐng)域的技術(shù)人員會優(yōu)選出對于具體的化合物和反應(yīng)條件的單獨溶劑或其混合物。供質(zhì)子溶劑的進(jìn)一步的討論可見于有機化學(xué)教科書或?qū)I(yè)的專題論文，例如OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等人編寫，Vol.II，in the Techniques of ChemistrySeries，John Wiley & Sons，NY，1986。
在此使用的“有效量”是指給治療的受試者帶來療效的化合物的用量。療效可以是客觀的(即，通過一些試驗或標(biāo)志可測量的)或主觀的(即，受試者表現(xiàn)或感覺的效果)。上面描述的化合物的有效量可以從大約0.1毫克/公斤體重至大約500毫克/公斤體重，優(yōu)選從大約1至大約50毫克/千克。有效劑量還會根據(jù)給藥途徑以及與其它藥劑共同使用的可能性而變化。
通過本發(fā)明構(gòu)想的取代基和變量的組合只是為了形成穩(wěn)定的化合物。在此使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”是指化合物具有的穩(wěn)定性足于生產(chǎn)并將化合物的完整性保持足夠的一段時間以用于在此詳述的目的(例如，治療或預(yù)防性的給予受試者)。
合成的化合物可以從反應(yīng)混合物中分離并進(jìn)一步地用例如柱色譜、高壓液相色譜或重結(jié)晶的方法提純。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以領(lǐng)會，合成在此的通式化合物的另外的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。此外，各種合成步驟可以交替次序或順序進(jìn)行以得到所需的化合物。用于合成在此描述的化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化方法學(xué)和保護(hù)基方法學(xué)(保護(hù)和脫保護(hù))在本領(lǐng)域是已知的并且包括，例如描述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagenta for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)，及其后續(xù)版。
在此使用的術(shù)語“受試者”是指動物。優(yōu)選地，動物是哺乳動物。更優(yōu)選地，哺乳動物是人。受試者也指，例如狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥，等。本發(fā)明的化合物可以通過添加合適的官能度來修飾以提高選擇性的生物學(xué)特性。這樣的修飾是本領(lǐng)域已知的并且可以包括增加進(jìn)入給定的生物系統(tǒng)(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物學(xué)滲透、增加口服有效性、增加溶解度以允許通過注射給藥、改變代謝以及改變排泄速率的修飾。
在此描述的化合物包含兩個或多個不對稱中心并由此產(chǎn)生對映體、非對映體以及其它立體異構(gòu)形式，這些形式可以按照絕對立體化學(xué)，以(R)-或(S)-，或?qū)τ诎被嵋?D)-或(L)-來定義。本發(fā)明意在包括所有這樣的可能的異構(gòu)體以及它們的外消旋和光學(xué)純形式。光學(xué)異構(gòu)體可以由它們各自的光學(xué)活性前體通過上面描述的步驟或通過拆解外消旋混合物來制備?？梢栽诓鸾庠噭┑拇嬖谙拢ㄟ^色譜或反復(fù)結(jié)晶或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的這些工藝的一些組合進(jìn)行拆分。關(guān)于拆分的更詳細(xì)的資料可見于Jacques等人，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)。當(dāng)在此描述的化合物包含烯式雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，意為所述化合物包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。同樣地，還意在包括所有的互變異構(gòu)形式。只是為了方便起見選擇了在此出現(xiàn)的任何碳-碳雙鍵的結(jié)構(gòu)，并不意在指定特定的構(gòu)型，除非本文是這種狀態(tài)；因此在此以反式任意地描述的碳-碳雙鍵可以是順式、反式或二者以任何比例的混合物。
如在此使用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在充分的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，并且與合理的益處/危險比例相稱的鹽類。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，661-19(1977)中詳細(xì)地描述了藥學(xué)上可接受的鹽，將其在此引入作為參考。所述的鹽可以在最后的分離和純化本發(fā)明化合物的過程中就地制備，或通過游離堿與合適的有機酸反應(yīng)分開制備。藥學(xué)上可接受的、無毒性酸加成鹽的例子是氨基與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或與有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通過使用本領(lǐng)域所用的其它方法(例如離子交換)形成的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽，等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，等等。適當(dāng)時，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒性銨、季銨和使用例如鹵化物平衡離子形成的胺陽離子、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有1-6個碳原子的烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
如在此使用，將包括在此描述的通式化合物的本發(fā)明化合物規(guī)定為包括其藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥?！八帉W(xué)上可接受的衍生物或前藥”是指任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽，或本發(fā)明化合物的其它衍生物，將其給予接受者時，能夠提供(直接或間接地)本發(fā)明的化合物。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包含在此描述的通式化合物和一種或多種附加的治療或預(yù)防性的藥劑時，所述化合物和附加藥劑都應(yīng)以大約1-100％之間的劑量水平存在，并且更優(yōu)選為通常以占單一治療方式給藥的劑量的大約5-95％。所述的附加藥劑可以以多次劑量方式的份與本發(fā)明化合物分開給藥。或者，那些藥劑可以是單劑量形式的份，與本發(fā)明化合物混合在單個組合物中。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語“細(xì)菌感染”或“原生動物感染”包括發(fā)生在哺乳動物、魚和鳥的細(xì)菌感染和原生動物感染以及與細(xì)菌感染和原生動物感染相關(guān)的疾病，這些疾病可以通過給予例如本發(fā)明化合物的抗生素來治療或預(yù)防。此類細(xì)菌感染和原生動物感染以及與此類感染相關(guān)的疾病包括以下肺炎、中耳炎、sinusitus、支氣管炎、扁桃腺炎、以及與由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、金黃色葡萄球菌(Staplzylococcus aureus)或消化鏈球菌感染相關(guān)的乳突炎；pharynigitis、風(fēng)濕熱，以及與由釀膿鏈球菌、C和G族鏈球菌、Clostridium diptheriae或溶血性放線桿菌感染相關(guān)的腎小球腎炎；與由pneurnoniae支原體、嗜肺性性軍團(tuán)病桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎衣原體感染相關(guān)的呼吸道感染；無并發(fā)癥的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎，以及與由金黃色葡萄球菌(Staplzylococcus aureus)、凝固酶-陽性葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌的C-F族(微小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌、微小棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌或Bartonella herzselae感染相關(guān)的產(chǎn)褥熱(即，S.epidennidis、S.hemolyticus，等等)；與由腐生葡萄球菌或腸球菌感染相關(guān)的無并發(fā)癥的急性尿路感染；尿道炎和子宮頸炎；和與由Chlamydia trachorrnatis、Haemopllilus ducreyi、蒼白密螺旋體、Ureaplasfiza urealyticum或Neserria gonorrheae相關(guān)的性傳播疾??；與由金黃色釀膿葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合癥)、或A族、S.以及C鏈球菌感染相關(guān)的毒素疾??；與由幽門螺桿菌感染相關(guān)的潰瘍；與由回歸熱螺旋體感染相關(guān)的全身性發(fā)熱綜合癥；與由Borreliaburgdorferi感染相關(guān)的Lyme疾病；結(jié)膜炎、角膜炎，以及與由沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌、金黃色釀膿葡萄球菌、S.pneurzoniae、釀膿鏈球菌、H.influefzzae或李司忒氏菌感染相關(guān)的淚囊炎；與由鳥分枝桿菌或細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌感染相關(guān)的傳播性鳥分枝桿菌復(fù)合(MAC)疾??；與由Canipylobacter jejuni感染相關(guān)的胃腸炎；與由Cryptosporidium spp.感染相關(guān)的腸內(nèi)原蟲Haem-綠色鏈球菌感染相關(guān)的牙原性感染；與由百日咳桿菌感染相關(guān)的持續(xù)咳嗽；與由產(chǎn)氣芽孢梭菌素或畸形菌體.感染相關(guān)的氣性壞疽；以及與由幽門螺桿菌或肺炎衣原體感染相關(guān)的動脈粥樣硬化。
在動物中可以治療或預(yù)防的細(xì)菌感染和原生動物感染以及與這樣的感染相關(guān)的疾病包括以下與由P.haem、P.multocida、Mycoplasnzabovis或博代氏桿菌感染相關(guān)的牛呼吸道??；與由大腸桿菌或原生動物(即，球蟲、隱孢子蟲等等)感染相關(guān)的母牛腸道疾病，與由金黃色葡萄球菌、鏈球菌、Strep.agalactiae、Step.dysgalactiae克雷伯氏桿菌、棒狀桿菌或腸球菌感染相關(guān)的乳牛乳腺炎；與由A.pleur.、P.multocida或支原體感染相關(guān)的豬呼吸道疾病；與由大腸桿菌、Lawsonia intracellularis、沙門氏菌或Serpulina lzyodyisinteriae感染相關(guān)的豬腸道疾病；與由梭桿菌.感染相關(guān)的母牛腐蹄病；與由大腸桿菌感染相關(guān)的母牛子宮炎；與由壞死梭桿菌或節(jié)瘤擬桿菌感染相關(guān)的母牛毛狀疣；與由馬莫拉氏菌、牛莫拉氏菌感染相關(guān)的母牛紅眼病，與由原生動物(即neosporium)感染相關(guān)的母牛過早流產(chǎn)；與由大腸桿菌感染相關(guān)的狗和貓的尿路感染；與由表皮葡萄球菌、Staph.interrmedius、coagulase neg.Staph.或P.multocida感染相關(guān)的狗和貓的皮膚及軟組織感染；以及與由產(chǎn)堿桿菌、似桿菌、梭狀芽孢桿菌、腸桿菌、真細(xì)菌、消化鏈球菌、Porphfyromonas或Prevotella感染相關(guān)的狗和貓的牙齒或口腔感染?？梢勒毡景l(fā)明的方法治療或預(yù)防的其它的細(xì)菌感染和原生動物感染以及與這樣的感染相關(guān)的疾病可參見J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
抗菌活性本發(fā)明化合物抑制以臨床病原體為代表的細(xì)菌(例如，肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌，等等)生長的能力通常通過測定化合物的最小抑菌濃度(MIC)來確定，最小抑菌濃度是在37℃或在另一最適宜所研究的病原體生長的溫度下培養(yǎng)的肉湯培養(yǎng)基中抑制大約1×10至1×10cfu/mL細(xì)菌過夜培養(yǎng)物生長所需的化合物的濃度。所述化合物可以，例如溶于適當(dāng)?shù)南♂寗┎⒂脙杀断♂尪认♂屧谝幌盗械臒o菌肉湯試管或微孔板中直至表明沒有抑制培養(yǎng)基中的生長的水平，這樣可以在視覺上檢測細(xì)菌生長的增長或抑制。與非化合物治療和非病原物接種的培養(yǎng)物相比，MIC是抑制細(xì)菌生長的化合物的最小濃度。
舉例來說，可以通過以下方法測試本發(fā)明化合物在體外的抗菌活性利用用于觀察細(xì)菌分離的適當(dāng)?shù)腗ueller Hinton肉湯培養(yǎng)基(CAMHB)，可以在96孔微孔板中確定MIC?？蓪⒖咕鷦┻B續(xù)稀釋(2-倍)在bMSO中以產(chǎn)生大約64μg/ml至大約0.03μg/ml的濃度范圍。然后使用96固定尖端移液管，將稀釋的化合物(2μl/孔)轉(zhuǎn)入無菌的、未接種的CAMHB(0.2mL)中。通過對0.5麥克法蘭濁度標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行光學(xué)比較，可以將各菌株的接種物標(biāo)定至5×10CFU/mL。然后把板灌入10μl/孔的校準(zhǔn)的細(xì)菌接種物。然后將96孔板覆蓋并在適宜的溫度(例如，35+/-2℃)在大氣環(huán)境下培養(yǎng)適當(dāng)時間(例如，24小時)。培養(yǎng)過后，通過光密度測定生長(濁度)的存在，可在視覺上檢查板孔，其中將沒有可見的生長發(fā)生的抗菌劑的最小濃度定為MIC。
本發(fā)明化合物抑制細(xì)菌中蛋白質(zhì)合成的能力的生化評價可以使用測定大分子的體外轉(zhuǎn)錄/轉(zhuǎn)譯(包括蛋白質(zhì)合成)的反應(yīng)混合物確定。所述反應(yīng)混合物通常包含外源加入的編碼體外合成的熒光素酶指示系統(tǒng)的環(huán)狀DNA。所述S30萃取物包含在體外偶聯(lián)的轉(zhuǎn)錄/轉(zhuǎn)譯反應(yīng)中合成熒光素酶的所有組分。通過抑制復(fù)合熒光素酶的產(chǎn)生來抑制蛋白質(zhì)合成反應(yīng)。測定方案通常包括從S30轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯測定中取來等分試樣并在熒光素存在下培養(yǎng)。在熒光素酶存在下，熒光素產(chǎn)生相對光單位(rlu)。當(dāng)熒光素酶較少時，由于蛋白質(zhì)合成受到抑制，產(chǎn)生較少的rlu。用光度計測定由熒光素酶產(chǎn)生的光。這樣的反應(yīng)混合物是市場上可以以試劑盒形式買到的，例如可從Promega得到的用于環(huán)狀DNA的大腸桿菌S30提取系統(tǒng)。按照商品化試劑盒出售者提供的方案，以對照的蛋白質(zhì)合成抑制劑(即氯霉素或四環(huán)素)為參照，可將化合物的蛋白質(zhì)合成抑制性質(zhì)定量為測定50％的抑制作用(IC50)。
本發(fā)明化合物對細(xì)菌中特定大分子(例如，DNA、RNA和蛋白質(zhì))的抑制作用可以原位地在全部生長細(xì)菌中，通過測定細(xì)菌(例如，葡萄球菌、肺炎雙球菌或桿菌)中不溶性大分子(即DNA、RNA、蛋白質(zhì))放射性標(biāo)記的前體的結(jié)合水平來確定。放射性標(biāo)記的前體摻入生長細(xì)菌通常遵循在體外通過光密度測定的細(xì)菌指數(shù)生長。通過檢測細(xì)菌中特定的放射性標(biāo)記摻入不溶性物質(zhì)，可以測定加入到生長的細(xì)菌培養(yǎng)物中的化合物和胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶和甲硫氨酸(分別對應(yīng)DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成)的放射性核素的加入?？梢酝ㄟ^測定與沒有化合物的對照相比的生長的IC50或者通過使用在細(xì)菌的MIC、MIC以下和超過MIC的化合物的稀釋物來實現(xiàn)定量。與特定的大分子相配的特定標(biāo)記的結(jié)合速率能夠測定與化合物的作用機理相關(guān)的大分子按時間順序的抑制作用。例如，推定的蛋白質(zhì)合成抑制劑(例如本發(fā)明的化合物)的抑制活性的測定，可以在體外在生長培養(yǎng)物中通過測定放射性標(biāo)記的大分子前體的結(jié)合來觀察，以便與指示RNA或DNA標(biāo)記的摻入對比，來確定短暫的和選擇性的蛋白質(zhì)合成抑制作用(通過3H-蛋氨酸結(jié)合檢測)。
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包含和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑配制在一起的治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物。
如在此使用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”是指無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、形成膠囊的材料或任何類型的制劑助劑。一些可作為藥學(xué)上可接受載體的材料的例子是糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和它的衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲的鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，和其它無毒的可配伍的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑，根據(jù)制劑師的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于所述組合物中。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服、胃腸外、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、向頰、陰道或經(jīng)植入體貯存器給藥，優(yōu)選通過口服給藥或通過注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以包含任何常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在一些情況中，制劑的pH值可以用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖液調(diào)節(jié)以提高配制的化合物或它的傳遞形式的穩(wěn)定性。在此使用的術(shù)語非腸道包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、傷口內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸液技術(shù)。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物，所述液體劑型可包含本領(lǐng)域通常所用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括助劑，例如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
可注射的制劑(例如，無菌的可注射的水性或油性懸浮液)可以根據(jù)已知的技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄﹣砼渲?。無菌的可注射制劑也可以是無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液、懸浮液或乳劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的賦形劑和溶劑是水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，通常將無菌的不揮發(fā)性油類用作溶劑或懸浮介質(zhì)。用于這一目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如，油酸)可用于注射劑的制備。
例如，通過截留細(xì)菌的過濾器過濾或通過加入無菌固體成分形式的滅菌劑可以將可注射的制劑滅菌，使用前可以將無菌固體成分溶解或分散在無菌水或其它無菌的可注射介質(zhì)中。
為了延長藥物的作用，常常期望延緩由皮下或肌肉注射的藥物的吸收。這可以通過使用具有不良水溶性的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。那么藥物的吸收速率依賴于藥物的溶解速度，溶解速度依次依賴于晶體大小和晶形?；蛘撸ㄟ^將藥物溶解或懸浮在油類載體中來實現(xiàn)胃腸外給予的藥物的延遲吸收。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯存注射制劑也可通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中來制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，可以通過將本發(fā)明化合物與合適的無刺激性的賦形劑或載體混合來制備栓劑，所述的賦形劑或載體例如是可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在室溫下是固體，但在體溫下是液體，從而在直腸或陰道內(nèi)熔化并釋放出活性化合物。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體(例如，檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)和/或a)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液緩速劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如陶土和皂土，和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型中也可以包含緩沖劑。
使用如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇等的賦形劑，相似類型的固體組合物也可以被用作軟和硬填充膠囊的填充劑。
可以制備具有包衣和外殼(例如，腸溶衣)以及其它制藥領(lǐng)域公知的涂層的片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。它們可以任選地包含不透明劑并且也可以具有優(yōu)選在腸道的某一部分，任選以延遲方式，只釋放活性成分的成分?？墒褂玫陌癯煞值睦影ň酆衔锖拖?。
局部或經(jīng)皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下，活性組分與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或所需的緩沖液混合。眼用制劑、滴耳劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除了本發(fā)明的活性化合物，軟膏、糊劑、乳膏劑和凝膠劑可以包含賦形劑，例如動物和植物脂肪、油類、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、硅酸、滑石粉和氧化鋅，或其混合物。除了本發(fā)明的化合物，粉劑和噴霧劑可以包含賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。另外噴霧劑包含常規(guī)的推進(jìn)劑，例如氯氟烴。
透皮貼片具有控制化合物向身體釋放的額外優(yōu)點?？梢酝ㄟ^將化合物溶解或分配在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備此類劑型。吸收增強劑還可以用來增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制薄膜或通過將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制所述速率。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，在例如人或其它動物的患者中通過向患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防細(xì)菌感染，所用的量和時間必需達(dá)到需要的結(jié)果。
本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指在適用于任何醫(yī)療的合理的益處/危險比例下所述化合物治療細(xì)菌感染的充足量。本發(fā)明化合物的“預(yù)防有效量”是指足以預(yù)防所述疾病或病癥的量。但是，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物和組合物的總的日用量由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。對于任何具體患者的具體的治療或預(yù)防有效劑量依賴于要治療的疾病和疾病的嚴(yán)重程度；所用的具體化合物的活性；使用的具體組合物；患者的年齡、體重、總的健康狀況、性別和日常飲食；所用的具體化合物的給藥次數(shù)、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的類似因素。
以單個或分開劑量給予人或其它動物的本發(fā)明化合物的總的日劑量可以是，例如0.01至50毫克/公斤體重或更通常地為0.1至25毫克/公斤體重。單劑量組合物可以包含這樣的量或其分幾次服用的量以組成所述日劑量。通常，根據(jù)本發(fā)明的治療方式包括每天以單或多劑量向需要此類治療的患者給予大約10毫克至大約1000毫克的本發(fā)明化合物。
可以將在此描述的通式化合物，例如，通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射；或口服、向頰、經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜、局部、用眼用制劑，或通過吸入給予大約0.5至大約100毫克/公斤體重的劑量，或者每4到120小時，1毫克至1000毫克/劑量的用量，或根據(jù)具體藥物的需要量服用。所述方法在此包括給予有效量的化合物或化合物的組合物以達(dá)到期望或闡明的作用。典型地，本發(fā)明的藥物組合物每天給予大約1至大約6次，或者以連續(xù)輸液的方式給予。這樣給藥可以用作慢性或急性的治療。與所述載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單個劑型的活性成分的量依賴于治療的主體和具體的給藥方式。典型的制劑包含大約5％至大約95％的活性化合物(w/w)?；蛘撸祟愔苿┛梢园蠹s20％至大約80％的活性化合物。
可以要求比上面敘述的劑量較低或較高的劑量。任何特定患者的具體劑量和治療方式依賴于各種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、總的健康狀況、性別、日常飲食、給藥時間、排泄速率、藥物聯(lián)用、疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)程、病癥或癥狀、患者對疾病、病癥或癥狀的處理，以及治療醫(yī)師的判斷。
如果需要，在病情改善后，可以給予維持劑量的本發(fā)明的化合物、組合物或組合。隨后，當(dāng)癥狀已經(jīng)減輕到期望的水平時，可以將與癥狀有關(guān)的給藥的劑量或頻率或二者降低到保持改善的狀態(tài)的水平。但是，在疾病癥狀的任何復(fù)發(fā)時，患者可以要求長期的間歇治療。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服給予魚類，通過將所述藥物組合物混入魚飼料或可將所述藥物組合物溶于存放感染的魚的水中，該方法通常稱為藥浴。用于治療魚類的劑量根據(jù)給藥目的(疾病的預(yù)防或治療)和給藥類型、要治療的魚類的大小和感染程度。通常，每公斤體重的魚類可以每天一次或分成幾次給予5-1000毫克，優(yōu)選20-100毫克的劑量。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到上述指定的劑量只是一個一般的范圍，其可以根據(jù)魚類的年齡、體重、疾病狀況減少或增加。
除非另有規(guī)定，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所知的含義一致。在此提到的所有出版物、專利、公開的專利申請以及其它參考文獻(xiàn)以它們的全部引入作為參考。
縮寫在下面的合成方案和實施例中出現(xiàn)的縮寫包括如下Ac表示乙酰基；AIBN表示偶氮二異丁腈；Boc表示叔丁氧羰基；表示氫化二丁基錫；Bz表示芐基；CDI表示羰二咪唑；dba表示二亞芐基丙酮；DBU表示1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；Dess-Martin高碘化酮(periodinane)表示1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烯-3-(1H)-酮；DMAP表示二甲基氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亞砜；DPPA表示二苯基磷酰基疊氮化物；dppb表示二苯基膦基丁烷；EtOAc表示乙酸乙酯；iPrOH表示異丙醇；NaHMDS表示雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉；NMO表示N-甲基嗎啉N-氧化物；表示甲醇；MOM表示甲氧基甲基；PDC表示重鉻酸吡啶；Ph表示苯基；POPd表示二氫二氯雙(二叔丁基phosphinito-κP)鈀(II)；pTSA表示對甲苯磺酸酐；TBAHS表示硫酸氫四丁基銨；TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；TEA表示三乙胺；THF表示四氫呋喃；TMS表示三甲硅烷基；TPAP表示四-正丙基過釕酸銨；TPP表示三苯基膦；和Tris表示三(羥甲基)氨基甲烷。
合成方法結(jié)合以下舉例說明方法的方案將會更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，通過所述方法可以制備本發(fā)明的化合物。
用于制備式I所示化合物的一個優(yōu)選的中間體是由式Ia表示的化合物
其中1)R8是a.氫，b.，c.，其中n如前所定義，d.-C1-C12烷基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基的取代基所取代；e.-C3-C12環(huán)烷基；f.-C(O)-C1-C12烷基；g.-C(O)-C3-C12環(huán)烷基；h.-C(O)-R1，其中R1如前所定義；或i.-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb和Rc各自獨立地選自C1-C12烷基、芳基和取代的芳基；和2)R2′和R4″如前所定義。
用于制備式I所示化合物的第二個優(yōu)選的中間體是由式Ib表示的化合物
其中R2′如前所定義。
方案1
方案1舉例說明了本發(fā)明的一種方法，其中式(1-5)化合物是通過使式(1-3)化合物與合適的烷基化試劑反應(yīng)制備的。按照方案1，通過US 4,990,602中描述的方法可以將紅霉素的9-酮基轉(zhuǎn)變?yōu)殡?。?..(所需的Z-肟的專利參考文獻(xiàn))中所述，將E-肟的紅霉素(1-1)轉(zhuǎn)變?yōu)閆-肟的紅霉素(1-2)。如果期望，通過保護(hù)2′-和4″-羥基將紅霉素衍生物的肟基轉(zhuǎn)化以得到式(1-3)化合物。保護(hù)的紅霉素的制備還描述于US 4,990,602；US 4,331,803；US 4,680,386；US 4,670,549和EP 260,938中。
通過在非質(zhì)子性溶劑中與適合的羥基保護(hù)試劑反應(yīng)來保護(hù)2′-和4″-羥基。典型的羥基保護(hù)試劑包括，但不限于乙?；噭?、甲硅烷基化試劑、酸酐，等。羥基保護(hù)試劑的例子是，例如乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸芐基酯、六甲基二硅氮烷和三烷基甲硅烷基氯。
非質(zhì)子性溶劑的例子是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啉酮、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、其混合物或這些溶劑中的一種與醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮的混合物，等。非質(zhì)子性溶劑不能對反應(yīng)有不利的影響，優(yōu)選地，所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯啉酮及其混合物。對保護(hù)羥基的溶劑和條件的更徹底的討論可見于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，，第3版，JohnWiley & Son，Inc，1999。
2′-和4″-羥基的保護(hù)可以順序或同時完成以提供化合物(1-3)，其中R2′和/或R4″可以是，例如乙?；?、苯甲?；?、三甲基甲硅烷基，等。優(yōu)選的保護(hù)基包括乙酰基、苯甲?；腿谆坠柰榛?。保護(hù)羥基和肟基的特別優(yōu)選的基團(tuán)是乙?；Ｗo(hù)基，其中R2′＝R4″＝R6＝Ac。
羥基的乙?；ǔＭㄟ^用乙?；噭?例如，乙酸酐或乙酰氯)處理化合物(1-2)完成。
然后將式(1-3)的紅霉素衍生物與下式的烷基化試劑反應(yīng)，其中R12是C1-C12烷基，而R11如前所定義。
大多數(shù)的鈀(O)催化劑應(yīng)該可以用于此方法。在膦的作用下將一些鈀(II)催化劑(例如，乙酸鈀(II))在原位轉(zhuǎn)化為鈀(O)物質(zhì)，參見例如Beller等人，Angew.Chem.Int Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。所述鈀催化劑可選自，但不限于乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(二亞芐基丙酮)二鈀，等。與其它鈀催化劑相比，較少優(yōu)選將鈀碳和鹵化鈀(II)催化劑用于此方法。合適的膦包括，但不限于三苯基膦、二(二苯基膦基)甲烷、二(二苯基膦基)乙烷、二(二苯基膦基)丙烷、1，4-二(二苯基膦基)丁烷、二(二苯基膦基)戊烷、三-O-甲苯基-膦，等。
所述反應(yīng)可以在非質(zhì)子性溶劑中，優(yōu)選在升高的溫度下，優(yōu)選在大約50℃以上進(jìn)行。合適的非質(zhì)子性溶劑包括，但不限于四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、庚烷、乙腈、乙酸異丙酯和乙酸乙酯。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃或甲苯。
通常，所述烷基化試劑具有如前所描述的式(1-4)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的烷基化試劑是那些其中R12是叔丁基、異丙基或異丁基的烷基化試劑?？梢酝ㄟ^二醇與各種化合物反應(yīng)引入重碳酸酯部分來制備所述的烷基化試劑。所述化合物包括，但不限于氯甲酸叔丁酯、重碳酸二叔丁酯和1-(叔丁氧羰基)咪唑，并且所述反應(yīng)可以在有機或無機堿的存在下進(jìn)行。反應(yīng)的溫度可以在大約-30℃至大約30℃變化。優(yōu)選的烷基化試劑是重碳酸二叔丁酯。
一種供選擇的將醇轉(zhuǎn)化為碳酸酯的方法包括用光氣或三光氣處理所述的醇以制備二醇的氯甲酸酯衍生物。然后可將二氯甲酸酯通過在Cotarca，L.，Delogu，P.，Nardelli，A.，Sunijic，V，Synthesis，1996，553中描述的方法轉(zhuǎn)化為重碳酸酯。反應(yīng)可以在各種有機溶劑(例如，二氯甲烷、甲苯、二乙醚、乙酸乙酯和氯仿)中在堿的存在下進(jìn)行。合適的堿的例子包括，但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、DMAP、吡啶、三乙胺，等。溫度可以在大約0℃至大約60℃變化。根據(jù)反應(yīng)規(guī)模、使用的條件和選擇的試劑(例如，溶劑和堿)，反應(yīng)時間可以在較寬范圍變化，但通常地反應(yīng)從開始到完成預(yù)計在大約3至大約5小時內(nèi)。
方案1-A
方案1-A類似于方案1。描述了一種通過使式(1-3a)化合物與合適的烷基化試劑反應(yīng)制備式(1-5a)化合物的方法。除了這些化合物中的4″-羥基和4″-被保護(hù)的羥基已經(jīng)被替換為氨基和被保護(hù)的氨基以及4″位的立體化學(xué)已經(jīng)反轉(zhuǎn)外，式(1-1a)、(1-2a)和(1-3a)化合物分別等同于式(1-1)、(1-2)和(1-3)化合物。除了從Ery A制備式(1-1a)化合物涉及與制備式(1-1)化合物不同的化學(xué)過程外，將上述方案1的化學(xué)過程描述應(yīng)用于方案1-A，并且除了為了從(1-2a)得到(1-3a)的羥基保護(hù)步驟外，還需要氨基保護(hù)步驟。
可以通過在合適的溶劑中與合適的胺保護(hù)試劑反應(yīng)來保護(hù)所述的氨基。典型的胺保護(hù)試劑包括，但不限于?；瘎⒒酋；瘎㈧Ⅴ；瘎⑺狒?，等。用酰化劑處理導(dǎo)致形成氨基甲酸酯保護(hù)基，用磺?；瘎┊a(chǎn)生磺胺，用磷?；瘎┊a(chǎn)生氨基磷酸酯或膦酰胺，并且用酸酐產(chǎn)生氨基甲酸酯。合適的胺保護(hù)試劑包括，但不限于(C1-6烷氧基)羰基鹵化物(Boc鹵化物)、碳酸二-叔丁基酯、碳酸二-烯丙基酯、碳酸二芐基酯、芐氧羰基鹵化物(CBZ鹵化物)、烷氧羰基鹵化物(ALLOC鹵化物)、二苯基膦基鹵化物、二(C1-3烷基)膦酰基鹵化物、二苯基膦?；u化物和二芐基膦?；u化物。在這一類中代表性的胺保護(hù)劑的例子是、、、、、、、、氯代甲酸烯丙基酯和。特別合適的胺保護(hù)劑選自BOC-鹵化物和。
用于胺保護(hù)步驟的合適的溶劑包括，但不限于脂肪族的和脂環(huán)族的烴、芳香烴、鹵化的脂肪族烴、醇、酯、醚和腈。示例性的溶劑包括己烷(純的和混合的異構(gòu)體)、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、甲苯、單一的和混合的二甲苯異構(gòu)體、二氯甲烷、DCE、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和異丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、THF、二乙醚、二-正丁醚、MTBE、DME、乙腈和丙腈。
胺保護(hù)步驟所用的溫度合適地在大約-20℃至大約60℃范圍，并且通常在大約-20℃至大約50℃范圍(例如，大約-5℃至大約35℃)。
對保護(hù)胺基的溶劑和條件的更徹底的討論可見于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，，第3版，JohnWiley & Son，Inc，1999。
2′-羥基和4″-氨基的保護(hù)可以以任一順序依次完成。然后將式(1-3a)的紅霉素衍生物與下式的烷基化試劑反應(yīng)，其中R12是C1-C12烷基且R11如前所定義。
方案2
本發(fā)明的另一種方法包括選擇性地脫保護(hù)肟基，其中用堿處理保護(hù)的式(1-5)的Z-肟以脫保護(hù)(即，除去保護(hù)基R8)，而不異構(gòu)化為E-肟。合適的堿包括氫氧化鋰或氫氧化鈉的水溶液等，優(yōu)選在二相系統(tǒng)中使用堿穩(wěn)定溶劑，例如二氯甲烷或與有機相類似的溶劑?？稍诖藭r分離和純化式(2-1)的9Z-肟。
方案3
可以通過貝克曼重排將化合物(2-1)(其中R2’是Ac)轉(zhuǎn)化為式(3-1)化合物。因此，可將式(2-1)化合物用肟活性劑處理并隨后通過添加甲醇猝滅以提供式(3-1)化合物。代表性的肟活化劑包括，但不限于磺酸酐和磺酰鹵，例如對-甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、對-甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、對-溴代磺酰氯，任選存在的堿例如，但不限于吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、、、和。關(guān)于貝克曼重排的更詳細(xì)的描述參見L.G.Donaruma，W.Z.Heldt，Org.React.11，1-156(1960)；R.E.Gawley，ibid.35，1-420(1988)；C.G.McCarty in The Chemistry of the Carbon-Nitrogen DoubleBond，S.Patai，Ed.(Interscience，New York，1970)pp 408-439；J.R.Hauske，Comp.Org.Syn.1，98-100(1991)；K.Maruoka，H.Yamamoto，ibid.6，763-775；D.Craig，ibid.7，689-702和US5,985,844。
式(3-1)化合物到式(3-2)化合物的還原可通過任選地在酸的存在下用還原劑處理前者而實現(xiàn)，所述還原劑包括，但不限于硼烷在THF中的溶液、二甲基硫醚硼烷、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉，所述酸為例如、、、甲磺酸或乙酸?？蓱?yīng)用的溶劑包括，但不限于選自四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、異丙醇、乙醇、丁醇、乙腈、二乙醚、二氯甲烷、水及其混合物。反應(yīng)溫度從大約-78℃至大約30℃。在特別優(yōu)選的實施方案中，可將式(2-1)化合物用對甲苯磺酸酐和三乙胺在二氯甲烷中處理并隨后用甲醇猝滅以提供式(3-1)化合物。然后在甲醇中用處理式(3-1)化合物以提供式(3-2)化合物。也可以先進(jìn)行此還原反應(yīng)而不分離中間體亞氨基醚(3-1)以直接提供氮雜內(nèi)酯(3-2)。
在堿存在下，通過用烷基化試劑Q-X1處理式(3-2)化合物，可將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭?3-3)化合物，其中X1是鹵素離去基團(tuán)。式(3-2)化合物轉(zhuǎn)化為式(3-3)化合物的另一種方法是在乙酸和過量的的存在下用醛處理式(3-2)化合物以提供式(3-3)化合物，其中Q是，R2如前所定義。溶劑的例子包括，但不限于乙腈、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二烷或其混合物。所述反應(yīng)適宜地在大約-20℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約18小時。在特別優(yōu)選的實施方案中，和甲酸可以與(3-2)在氯仿中在大約80℃下反應(yīng)。
可以通過臭氧分解來實現(xiàn)烯烴(3-3)到酮(3-4)的轉(zhuǎn)化，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑分解所述臭氧化物。反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行，惰性溶劑為例如，但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰醋酸、氯仿、二氯甲烷或己烷或其混合物。在優(yōu)選的實施方案中，溶劑是甲醇，并且所述轉(zhuǎn)化在大約-78℃至大約-20℃的溫度下進(jìn)行。代表性的還原劑包括，例如，選自三苯基膦、亞磷酸三甲酯、硫脲和二甲硫醚。三苯基膦是優(yōu)選的還原劑。關(guān)于臭氧分解以及其條件的更徹底的討論可見于J.March，，第4版，Wiley & Son，Inc，1992?；蛘?，式(2-4)化合物可以將式(3-3)化合物用二羥基化來制備，接著通過裂解以提供式(3-4)化合物。
可將式(3-4)的酮轉(zhuǎn)化為式(3-5)的肟。在各種溶劑中，在酸性或堿性條件下可以使用適當(dāng)?shù)娜〈牧u胺形成肟。代表性的酸包括，但不限于選自鹽酸、磷酸、硫酸、對甲苯磺酸和對甲苯磺酸吡啶鹽。同樣地，代表性的堿包括，但不限于選自三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶，等。適當(dāng)?shù)娜軇┌?、但不限于甲醇、乙醇、水、四氫呋喃?，2-二甲氧基乙烷和乙酸乙酯。所述反應(yīng)優(yōu)選在乙醇中進(jìn)行，使用三乙胺作為堿。反應(yīng)溫度通常是大約25℃并且反應(yīng)時間通常為從大約1至大約12小時。
方案4
可以通過用對甲苯磺酰氯和在丙酮和水中處理式(2-1)化合物來合成式(4-1)化合物。烯烴(4-1)到酮(4-2)的轉(zhuǎn)化可以按照前面的描述完成?？砂凑涨懊娴拿枋鰧⑹?4-2)的酮轉(zhuǎn)化為式(4-3)的肟。
方案5
本發(fā)明的另一種方法包括除去式(4-1)化合物的克拉定糖部分。在方案5中，通過弱酸水解或通過酶水解除去大環(huán)內(nèi)酯化合物(4-1)的克拉定糖部分以得到式(5-1)化合物。代表性的酸包括，但不限于稀鹽酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于所述反應(yīng)的合適的溶劑包括，但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、水，及其混合物。反應(yīng)時間通常從0.5至大約24小時。反應(yīng)溫度優(yōu)選從大約0至大約80℃。
式(5-1)化合物到式(5-2)化合物的轉(zhuǎn)化可通過使用Dess-Martin高碘化酮(periodinane)將3-羥基氧化成3-氧基(關(guān)于Dess-Martin氧化的更詳細(xì)的描述參見D.B.Dess，J.C.Martin，J.Org.Chem.48，4155(1983))，用N-氯琥珀酰亞胺-二甲基硫醚進(jìn)行Corey-Kim反應(yīng)(關(guān)于Corey-Kim氧化反應(yīng)的更詳細(xì)的描述參見E.J.Corey，C.U.Kim，J.Am.Chem.Soc.94，7586(1972))，或者用碳化二亞胺-DMSO絡(luò)合物在三氟乙酸吡啶鹽、TPAP、PDC等的存在下進(jìn)行Moffat氧化(關(guān)于Moffat氧化更詳細(xì)的描述參見J.G.Moffatt，“Sulfoxide-Carbodiimide and Related Oxidations”in Oxidation vol.2，R.L.Augustine，D.J.Trecker，Eds.(Dekker，New York，1971)pp 1-64；T.T.Tidwell，Org.React.39，297-572的全部內(nèi)容(1990)；和T.V.Lee，Coup.Org.Syn.7，291-303的全部內(nèi)容(1991))來實現(xiàn)。在優(yōu)選的實施方案中，可在二氯甲烷中在大約0℃至大約25的溫度下將式(5-1)化合物用Dess-Martin高碘化酮處理大約0.5至大約4小時以產(chǎn)生式(5-2)化合物。
烯烴(5-2)到酮(5-3)的轉(zhuǎn)化可以按照前面的描述完成。可按照前面的描述將式(5-3)的酮轉(zhuǎn)化為式(5-4)的肟。
方案6描述了使用前面描述的步驟將氮雜內(nèi)酯(3-3)轉(zhuǎn)化為肟(6-5)的過程。
方案6
方案7
可以以各種方法將根據(jù)本發(fā)明的式(6-4)化合物進(jìn)一步地官能化。方案7詳細(xì)地描述了式(6-4)的酮到式(7-1)的肟的轉(zhuǎn)化步驟。通過還原的胺化作用轉(zhuǎn)化成式(7-5)的胺，可以進(jìn)一步地利用式(6-4)的酮?？梢酝ㄟ^在還原劑的存在下用胺處理所述的酮來完成還原的胺化作用以得到產(chǎn)物胺(7-5)。反應(yīng)可在加入或不加入酸的條件下進(jìn)行。通常使用的酸的例子包括，但不限于鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸，等。進(jìn)行還原性的胺化作用的還原劑包括，但不限于氫和催化劑、鋅和鹽酸、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、五羰基合鐵以及氫氧化鉀的醇溶液。通常使用醇溶劑。所述還原性的胺化作用優(yōu)選在加入乙酸的甲醇中使用氰基硼氫鈉。
將式(6-4)的酮官能化的又一種方法是通過格氏試劑加成以形式式(7-4)的醇。在標(biāo)準(zhǔn)大氣條件下各種烷基或芳基鹵化物與鎂反應(yīng)可容易地得到需要的格氏試劑(參見B.S.Fumiss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell，Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry，第5版，Longman，1989)。所述加成通常在低溫下在惰性溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括，但不限于四氫呋喃、二乙醚、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷和己烷。優(yōu)選地，溶劑是四氫呋喃或二乙醚。優(yōu)選地，反應(yīng)在大約-78℃至大約0℃的溫度下進(jìn)行。
用相似的方法，與其它有機金屬化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(7-4)的醇。有用的有機金屬化合物的例子包括，但不限于有機鋁、有機鋰、有機鈰、有機鋅、有機鉈和有機硼試劑。關(guān)于有機金屬化合物的更徹底的討論可見于B.S.Fumiss，A.J.Hannaford，P.W.G Smith，A.R.Tatchell，Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry.，第5版，Longman，1989。
此外，可以通過在各種條件下還原相應(yīng)的式(6-4)的酮來制備(7-2)類型的醇。(參見Hudlicky，M.，Reductions in OrganicChemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。可進(jìn)一步地修飾由此得到的醇以產(chǎn)生式(7-3)化合物。生成式(7-3)化合物的方法包括，但不限于用親電試劑將醇烷基化或?qū)⒋嫁D(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、磷酸酯(phosponate)、鹵化物，等，隨后用雜原子親核試劑(例如，胺、醇化物、硫化物等等)進(jìn)行置換。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在堿的存在下，通過與適當(dāng)?shù)撵Ⅺ}的Wittig反應(yīng)可將式(6-4)的酮轉(zhuǎn)化為式(7-1)和(7-6)的烯烴，參見(a)Burke，Tetrahedron Lett.，1987，4143-4146，(b)Rathke和Nowak，J.Org.Chem.，1985，2624-2626，(c)Maryanoff和Reitz，Chem.Rev，1989，863-927。此外，通過在鈀催化劑、鹵化銅和胺類堿的存在下與炔烴進(jìn)行Sonogashira偶合可將式(7-6)的鹵乙烯官能化到得到式(7-7)化合物(參見(a)Sonogashira，ComprehensiveOrganic Synthesis，第3卷，第2、4章；(b)Sonogashira，Synthesis 1977，777)。以類似的方法，在鈀催化劑和堿的存在下由鹵乙烯(7-6)經(jīng)過與有機硼試劑的Suzuki-交叉偶合，或者在鈀催化劑的存在下經(jīng)過與有機氫化錫的Stille-交叉偶合來得到式(7-1)的烯烴(參見(a)Suzuki，J.Organonaet.Chem.1999，576，147-168，(b)Stille，AngewChem.Int Ed.Engl.，1986，508-524(c)Farina，J.Am.Chem.Soc.，1991，9585-9595)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，由化合物(7-1)和(7-7)表示的不飽和化合物可以被還原而形成相應(yīng)的飽和化合物(參見Hudlicky，M.，Reductions in Organic Chemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。
方案8
根據(jù)式(6-3)的本發(fā)明的化合物(其中R11是氫)也能進(jìn)一步地官能化以生成本發(fā)明的化合物。如方案8描述，可在鈀催化劑[或]的存在下用芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳基酯處理烯烴(6-3)以提供化合物(8-3)(參見(a)Heck，Palladium Reagents in OrganicSynthesis，Academic PressNew York，1985，Chapter 1；(b)Sonogashira，Comprehensive Organic Synthesis，Volume 3，Chapters2，4；(c)Sonogashira，Synthesis 1977，777)。在Heck偶合條件下，可產(chǎn)生雙鍵的區(qū)域異構(gòu)體和立體異構(gòu)體?；蛘撸褂冕懘呋瘎⒒衔?6-3)與乙烯基芳香衍生物進(jìn)行交叉置換反應(yīng)以得到式(8-2)化合物(參見(a)J.Org.Chem.2000，65，2204-2207；(b)ReviewsSynlett.1999，2，267；(c)ReviewsIvin，K.J.；Mol，J.C.，Olefin Metathesisand Metathesis Polymerization，第2版，Academie PressNew York，1997；(d)J.Org.Chem.1999，64，4798-4816；(e)Angew.Chem.，IntEd.Engl，1997，36，2036-2056；(f)Tetrahedron 1998，54，4413-4450)。
方案9
方案9舉例說明了通過用鹵化試劑處理，將式(9-1)化合物(其中A、B、Q和R2′如前所定義)轉(zhuǎn)化為式(9-2)化合物(其中A、B、Q、Z和R2′如前所定義)的步驟。這一試劑的作用在于在酮內(nèi)酯的C-2位用鹵素原子替換氫原子(即，在9-2中，Z＝鹵素)。各種鹵化試劑均適于這一步驟。合適的氟化試劑包括，但不限于在堿存在下的N-氟代苯磺酰亞胺、10％F2的甲酸溶液、3，5-二氯-1-四氟硼酸氟代吡啶鹽、3，5-二氯-1-三氟甲磺酸氟代吡啶鹽、、在堿存在下的N-氟-N-甲基-對甲苯磺酰胺、N-三氟甲磺酸氟代吡啶鹽和在堿存在下的N-氟代全氟哌啶。合適的氯化試劑包括，但不限于在堿存在下的六氯乙烷、、、、在存在下的和在乙酸存在下的。合適的溴化試劑包括，但不限于Br2·吡啶·HBr、/乙酸、在堿存在下的N-溴代琥珀酰亞胺、LDA/和LDA/。合適的碘化試劑包括，但不限于在堿和存在下的N-碘代琥珀酰亞胺。
鹵化反應(yīng)需要的合適的堿是，例如堿金屬氫化物(如和)或胺類堿(如LDA和三乙胺)的化合物。不同的試劑需要不同類型的堿，但這是本領(lǐng)域公知的。
優(yōu)選的鹵化試劑是在氫化鈉存在下的N-氟代苯磺酰亞胺。
合適的溶劑是二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡咯烷酮，等。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，如果需要，可將在此描述的所有酮內(nèi)酯化合物在2-碳上鹵化。
將在此引用的已出版的、電子的、計算機可讀存儲介質(zhì)上的或其它形成的所有參考文獻(xiàn)的全部清楚地引入作為參考，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、文本、論文、互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)站點、數(shù)據(jù)庫、專利和專利公報。
實施例連同以下實施例將更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，只是意在將實施例作為例證而并非限制本發(fā)明的范圍。對本公開的實施方案的各種變化和修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并且這樣的變化和修飾包括，但不限于不脫離本發(fā)明精神和所附的權(quán)利要求的范圍的那些與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、制劑和/或方法有關(guān)的變化和修飾。
實施例1
步驟1a將乙酸酐(3.33mL，35.29mmol)、三乙胺(5.25mL，37.63mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(144mg，1.18mmol)加入化合物I-1(8.8g，11.76mmol)在無水四氫呋喃(47mL)的溶液中。在室溫下將混合物攪拌18小時并在乙酸乙酯(500mL)和5％碳酸氫鈉水溶液(500mL)之間分配。用另外的5％碳酸氫鹽水溶液(4×500mL)、鹽水(200mL)洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，從苯中冷凍干燥后得到泡沫狀的化合物I-2(9.48克)。
MS m/e(M+H)＝875.39
步驟1b將5N氫氧化鈉(34mL，172mmol)滴加入2-亞甲基-1，3-丙二醇I-3(2mL，24.51mmol)和硫酸氫四丁基銨(1.39g，4.09mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時并加入到5％碳酸氫鈉水溶液(100mL)中。用另外的5％碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到I-4(5.87g)。
步驟1c在真空中蒸發(fā)I-2(8.7g，0.01mmol)和I-4(3.6g，0.0125mmol)在無水甲苯(100mL)中的溶液。將殘余物再溶解在無水甲苯(100mL)中并蒸發(fā)。加入乙酸鈀Il(157mg，0.0007mmol)和三苯基膦(1.05g，0.004mmol)并將混合物在高度真空下放置10分鐘。加入無水四氫呋喃(100mL)并將反應(yīng)物重復(fù)放置在真空下并用氮氣覆蓋(5x)。在氮氣氣氛下將得到的混合物在70℃油浴中放置7小時。冷卻到室溫后，蒸發(fā)溶劑。將固體放置在6.5×130cm硅膠60柱上，用1∶1丙酮/己烷洗脫，收集25mL餾分。150ml預(yù)走樣后，合并餾分24-44并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物I-5(3.87g)。
MS m/e(M+H)＝927.54IR(CM)2976，1741，1454，1370，1236，1173，1049C NMR(CDCl3)δ(ppm)175.9，174.7，170.7，170.1，168.6，141.8，123.0，100.5，96.1，79.6，78.7，78.4，78.1，76.9，74.4，73.0，71.0，67.9，65.3，63.6，63.4，49.7，44.3，41.5，41.0，36.8，35.1，35.0，31.3，23.5，21.8，21.7，21.4，21.2，21.0，20.9，20.3，18.2，17.3，14.3，13.4，12.9，8.73.
實施例2
步驟2a在冰浴中，將氫氧化鋰一水合物(340mg，8.1mmol)在水(8.1mL)中的溶液加入到I-5(1.25g，1.35mmol)在四氫呋喃(9.3mL)和異丙醇(9.3)的混合物中?？焖贁嚢?0分鐘后，加入乙酸乙酯(100mL)和5％碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用另外的乙酸乙酯(3×50mL)重新萃取水層，用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)，得到化合物II-1(1.25g)。
MS m/e(M+H)＝885.54實施例3
步驟3a將II-1(1.25克)的溶液溶于無水甲苯(30mL)并在真空下蒸發(fā)成泡沫。將該方法反復(fù)兩次。得到的固體(1.19g，1.35mmol)溶于二氯甲烷(13.6mL)并在-30℃干冰/乙腈浴中冷卻。加入甲苯磺酸酐(0.529g，1.62mmol)后，再加入三乙胺(0.455mL，3.24mmol)。在30分鐘讓浴溫升高到-20℃。在30分鐘將浴溫緩慢升高到0℃后，加入無水甲醇(13.6mL)。在3小時將浴溫緩慢增加到7℃后，加入硼氫化鈉(0.255g，6.75mmol)。將5％Tris水溶液(50mL)加入到混合物中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯(1×100mL，3×75mL)萃取水層，用鹽水50mL)洗滌合并的層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到化合物III-1(1.25g)。
MS m/e(M+H)＝871.6C NMR(CDCl3)δ(ppm)177.4，170.5，169.8，141.7，120.8，100.1，94.4，80.6，78.7，78.1，76.4，75.7，72.9，71.8，68.1，67.3，66.3，63.2，62.9，54.3，51.2，49.3，44.7，44.0，40.7，34.8，34.1，31.3，23.0，22.8，21.6，21.5，21.3，20.9，18.1，17.7，13.9，13.2，12.7，12.6，8.63.
步驟3b在室溫下，將III-1(290mg，0.333mmol)和碳酸鉀(290mg，2.10mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液攪拌24小時?；旌衔镌谝宜嵋阴?30mL)和鹽水(10mL)之間分配。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層并用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并且蒸發(fā)，得到固體狀的III-2(260mg)。
MS m/e(M+H)＝787.77
步驟3c在室溫下，將氰基硼氫化鈉(0.165g，2.6mmol)加入到III-2(0.26g，0.33mmol)、37％甲醛水溶液(0.315mL，3.89mmol)和乙酸(0.315mL，5.3mmol)在甲醇(31.5mL)中的溶液中。2小時后，加入5％Tris水溶液(50mL)并將溶液再攪拌2小時。用乙酸乙酯(1×100mL，1×50mL)萃取水層。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體(0.3g)。將固體放置在2.75×15cm硅膠60柱上。用1∶1丙酮/己烷洗脫柱子，收集8mL餾分。合并餾分19-32并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物III-3(0.18g)。
MS m/e(M+H)＝801.64
步驟3d將III-3(60mg，0.075mmol)和樟腦磺酸(34.8mg，0.15mmol)在甲醇(3.0mL)的溶液在干冰/丙酮浴中冷卻。在第一次觀察到藍(lán)色后，將臭氧氣泡通入溶液10分鐘。將氧氣氣泡通入溶液直至藍(lán)色消失，加入二甲硫醚(0.055mL，0.75mmol)并將反應(yīng)物移至室溫。3小時后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物裝入硅膠柱(1.25×9cm)，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫。合并產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)得到固體狀的III-4(0.06g)。
MS m/e(M+H)＝821.65(縮酮)，835.67(縮酮)
步驟3e將2-氯-5-羥甲基吡啶III-5(144mg，1mmol)、吡唑(340mg，5mmol)和碳酸鉀(828mg，6mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的懸浮液在140℃的油浴中攪拌23小時。將油浴溫度升高到150℃并將反應(yīng)物再攪拌8小時。冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。用水(20mL)和鹽水(10mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至油狀(144mg)。將油放置在3×500微米反相制備性硅膠板上，用25％乙腈/水展開，得到III-6(30mg)。
H NMR(CDCl3)d 1.85(t，1H)；4.76(d，2H)；6.48(d，1H)；7.74(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.98(d，1H)；8.39(d，1H)；8.57(d，1H).
步驟3f在室溫下，將偶氮二羧酸二乙酯(0.054mL，0.343mmol)滴加到III-6(40mg，0.229mmol)和三苯基膦(90mg，0.343mmol)在無水四氫呋喃(0.92mL)中的溶液中。5分鐘后，加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(56mg，0.343mmol)并將淺紅色溶液攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物放置在2×1000微米制備性硅膠板上并用20％乙酸乙酯/二氯甲烷展開，得到固體狀的III-7(31.3mg)。
H NMR(CDCl3)5.26(s，2H)；6.47(m，1H)；7.75(m，3H)；7.83(m，2H)；8.03(d，1H)；8.08(dd，1H)；8.50(d，1H)；8.57(d，1H).
步驟3gR＝苯基將III-8(10.2mg，0.013mmol)、O-苯胲鹽酸鹽(3.7mg，0.025mmol)和吡啶(0.0042mL，0.0524mmol)在乙醇(0.26mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時，然后在40℃油浴中加熱1.5小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1ml硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到主要和次要肟異構(gòu)體混合物形式的III-9(9.0mg)。該肟異構(gòu)體可以通過制備性硅膠板色譜(120/10/1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨，展開2x)分離。
MS m/e(M+H)＝894.93步驟3hR＝芐基將III-8(13mg，0.016mmol)、O-芐基胲鹽酸鹽(5.3mg，0.033mmol)和吡啶(0.0052ml，0.064mmol)在乙醇中的溶液在室溫下攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1ml硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到主要和次要肟異構(gòu)體混合物形式的III-9(11.3mg)。該肟異構(gòu)體可以通過制備性硅膠板色譜(120/10/1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨，展開2x)分離。
MS m/e(M+H)＝908.91步驟3IR＝苯乙基將水合肼(5.3uL，0.109mmol)加入到N-鄰苯二甲酰-O-苯乙基胲(39mg，0.146mmol)在乙醇(1.0mL)的溶液中并將混合物在60℃油浴中加熱75分鐘。冷卻到室溫后，加入乙酸(3.uL)和III-8(15.0mg，0.019mmol)并將混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在2×500u制備薄層色譜板上，用120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物展開，得到肟異構(gòu)體的近似相等的混合物形式的III-9(10.0mg)。該肟異構(gòu)體可以通過另外的制備性硅膠板色譜(120/10/1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)分離。
MS m/e(M+H)＝922.89步驟3jR＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基將水合肼(1.4uL，0.029mmol)加入到III-7(12mg，0.038mmol)在乙醇(0.3mL)中的溶液中并將混合物在40℃油浴中加熱3小時。冷卻到室溫后，加入乙酸(3.3ul，0.057mmol)和111-8(15.0mg，0.019mmol)并將混合物在40℃油浴攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在2×500u制備性薄層色譜板上，用120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物展開，得到肟異構(gòu)體1(3.2mg)和肟異構(gòu)體2(4.1mg)的111-9。
MS m/e(M+H)＝975.69
實施例4
步驟4a將甲苯磺酰氯(122mg，0.64mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液加入到冰冷卻的II-1(270mg，0.31mmol)和碳酸氫鈉(108mg，1.28mmol)在丙酮(1.5ml)和水(1.5mL)的混合物中的懸浮液中。30分鐘后，從冰浴中移走反應(yīng)物并讓其溫暖至室溫。另一小時之后，判斷反應(yīng)基本上完成并在冰箱中貯存66小時。溫暖至室溫后，加入乙酸乙酯(300mL)和鹽水(100mL)，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)，得到化合物IV-1(267mg)。
MS m/e(M+H)＝885.88
步驟4b將IV-1(50mg，0.057mmol)和碳酸鉀(47mg，0.339mmol)在甲醇(1.0ml)中的溶液在室溫下攪拌26小時?；旌衔镌谝宜嵋阴?20mL)和5％碳酸氫鹽水溶液(20mL)之間分配。用鹽水(10mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體狀的IV-2(35mg)。
步驟4c在干冰/丙酮浴中冷卻IV-2(25mg，0.031mmol)和樟腦磺酸(7.2mg，0.031mmol)在甲醇(1.25mL)中的溶液。在第一次觀察到藍(lán)色后，將臭氧氣泡通入所述溶液10分鐘。將氧氣氣泡通入溶液直至藍(lán)色消失。加入二甲硫醚(0.023mL，0.31mmol)并將反應(yīng)物移至室溫。3小時后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物裝入1mL硅膠柱，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫。合并產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)，得到固體狀的IV-3(23.3mg)。
MS m/e(M+H)＝803.76
步驟4dR＝芐基將IV-3(15mg，0.019mmol)、O-芐基胲鹽酸鹽(6.0mg，0.037mmol)和吡啶(0.006mL，0.076mmol)在乙醇(0.35mL)中的溶液在室溫下攪拌6小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1×500u制備性硅膠板上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到主要和次要肟異構(gòu)體混合物的IV-4(12mg)。肟異構(gòu)體可以通過反相HPLC分離。
MS m/e(M+H)＝908.70實施例5
步驟5a將乙酰氯(0.1mL，1.4mmol)滴加到甲醇(2.0mL)中。15分鐘后，加入IV-1(120mg，0.136mmol)并將溶液在60℃油浴中放置6.5小時。冷卻到室溫后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在2.75×8cm硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到V-1(86.5mg)。
步驟5b
將二甲亞砜(0.09mL，1.26mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48mg，0.252mmol)和三氟乙酸吡啶鹽(48mg，0.252mmol)加入到V-1(86.5mg，0.126mmol在二氯甲烷(0.5mL)的溶液中。將溶液攪拌2.5小時并加入另外的碳化二亞胺(24mg0.13mmol和三氟乙酸吡啶鹽(24mg，0.13mmol)。60分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并放置在2.75×8cm硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到V-2(80mg)。
MS m/e(M+H)＝683.82
步驟5c在干冰/丙酮浴中冷卻V-2(30mg，0.044mmol)和樟腦磺酸(10.2mg，0.044mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液。在第一次觀察到藍(lán)色后，將臭氧氣泡通入所述溶液10分鐘。將氧氣氣泡通入溶液，直至藍(lán)色消失。加入二甲基硫醚(0.032mL，0.44mmol)并將反應(yīng)移至室溫。24小時后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物裝入1mL硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫。合并產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)，從苯中冷凍干燥后得到固體狀的V-3(29mg)。
MS m/e(M+H)＝685.45
步驟5d將V-3(39mg)在甲醇(1.0mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，得到V-4(29mg)。
MS m/e(M+H)＝675.79(縮酮)
步驟5eR＝芐基將V-4(10mg，0.016mmol)、O-芐基羥胺鹽酸鹽(5mg，0.031mmol)和吡啶(0.005mL，0.062mmol)在乙醇(0.16mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1×500u制備性硅膠板上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到肟異構(gòu)體混合物形式的V-5(4.6mg)。該肟異構(gòu)體可以通過制備性硅膠板色譜(120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)分離。
MS m/e(M+H)＝748.80步驟5fR＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基將水合肼(1.2uL，0.025mmol)加入到III-7(7.9mg，0.025mmol)在乙醇(0.3mL)中的溶液中并將混合物在40℃油浴中加熱3小時。冷卻到室溫后，加入乙酸(4.3uL，0.075mmol)和V-4(16.0mg，0.025mmol)并將混合物在40℃油浴中攪拌3.5小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1mL硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到主要和次要肟異構(gòu)體混合物形式的V-5(18mg)。該肟異構(gòu)體可以通過制備性硅膠板色譜(120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)分離。
MS m/e(M+H)＝815.82實施例6
步驟6a將乙酰氯(0.2mL，2.8mmol)滴加到甲醇(4.0mL)中。15分鐘后，加入VI-1(180mg，0.2mmol)并將溶液在60℃油浴中放置6小時。冷卻到室溫后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1mL硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到VI-2(150mg)。
MS m/e(M+H)＝643.67
步驟6b將二甲亞砜(0.05mL，0.7mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40.3mg，0.21mmol)和三氟乙酸吡啶鹽(40.5mg，0.21mmol)加入到VI-2(45mg，0.07mmol)在二氯甲烷(0.5mL)的溶液中。將溶液攪拌30小時并加入另外的碳化二亞胺(40.3mg0.21mmol和三氟乙酸吡啶鹽(40.5mg，0.21mmol)。18小時后，加入另外的碳化二亞胺(20mg，0.11mmol)。80分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并放置在2.75×10cm硅膠柱上，用80∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到VI-3(24mg)。
MS m/e(M+H)＝641.72
步驟6c在干冰/丙酮浴中冷卻VI-3(24mg，0.035mmol)和樟腦磺酸(16.3mg，0.07mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液。在第一次觀察到藍(lán)色后，將臭氧氣泡通入所述溶液10分鐘。將氧氣氣泡通入溶液，直至藍(lán)色消失。加入二甲基硫醚(0.026mL，0.35mmol)并將反應(yīng)物移至室溫。18小時后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物裝入1mL硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫。合并產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)，得到固體狀的VI-4(32mg)。
MS m/e(M+H)＝717.75(縮酮)
步驟6d將VI-4(32mg)在甲醇(1.5mL)中的溶液在40℃油浴中放置6小時。蒸發(fā)溶劑，得到油狀的VI-5(29mg)。
步驟6eR＝芐基將VI-5(9mg，0.014mmol)、O-芐基胲鹽酸鹽(4.5mg，0.028mmol)和吡啶(0.00045mL，0.056mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1mL硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到主要和次要肟異構(gòu)體混合物形式的VI-6(7mg)。該肟異構(gòu)體可以通過制備性硅膠板色譜(1∶1丙酮/己烷)分離。
MS m/e(M+H)＝748.77步驟6fR＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基將水合肼(1.2uL，0.025mmol)加入到N-鄰苯二甲酰-O-2-吡唑并吡啶基-5-甲基-羥胺(10mg，0.031mmol)在乙醇(0.3mL)中的溶液中并將混合物在40℃油浴中加熱3小時。冷卻到室溫后，加入乙酸(4.3uL，0.075mmol)和VI-5(16.9mg，0.025mol)并將混合物在40℃油浴中攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物放置在1mL硅膠柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨的混合物洗脫，得到主要和次要肟異構(gòu)體混合物形式的VI-6(16mg)。該肟異構(gòu)體可以通過制備性硅膠板色譜(1∶1丙酮/己烷)分離。
MS m/e(M+H)＝815.82實施例7
向化合物IV-1(Q＝H)在乙酸中的溶液中加入5wt.％，并將得到的多相混合物在氫氣氣氛下放置并攪拌1-5天。通過過濾分離產(chǎn)物V-1(Q＝)并濃縮，然后用閃式色譜法純化。以類似的方式，可以從適當(dāng)?shù)腎V-1制備化合物V-1(Q＝)和V-1(Q＝)。
實施例8
在氮氣下，將化合物VIII-1(1當(dāng)量)在THF中的溶液用二-(2-叔丁氧羰基)-2-亞甲基-1，3-丙二醇(1.2當(dāng)量)和1，4-二(二苯基膦基)丁烷(0.1當(dāng)量)和(0.05當(dāng)量)順序處理并將混合物回流至反應(yīng)完成。然后除去溶劑并將殘余物用色譜法純化以得到化合物VIII-2。然后用與上述實施例1中類似的方式處理化合物VIII-2，順序得到化合物VIII-3、VIII-4和VIII-5。如果期望，可以通過實施例2和3中描述的步驟將化合物VIII-5烷基化成化合物VIII-6。化合物VIII-6在中的溶液可以用1-10％體積的三氟乙酸處理，并攪拌混合物直至反應(yīng)完成?？捎盟芤褐泻头磻?yīng)混合物，并通過用萃取分離產(chǎn)物，然后進(jìn)行色譜純化，得到化合物VIII-7。
雖然已經(jīng)用各種優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，但并不意在限制于此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到可以進(jìn)行在本發(fā)明精神和所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)的變化和修飾。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥
其中A是i)；ii)，其中Rp是羥基保護(hù)基；iii)-R1，其中R1是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；iv)，其中R1如前所定義；v)-R2，其中R2是(a)氫；(b)鹵素；(c)-C1-C6烷基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個或多個選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；(d)-C2-C6鏈烯基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個或多個選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；或(e)-C2-C6炔基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個或多個選自鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；vi)，其中R2如前所定義；vii)，其中n＝0、1或2，并且R11是R1或R2，其中R1和R2如前所定義；viii)，其中R11如前所定義；ix)，其中R11如前所定義；x)，其中R11如前所定義；xi)，其中R14和R15各自獨立地是R11，其中R11如前所定義；或xii)，其中R3是氨基保護(hù)基；B是i)氫；ii)氘；iii)鹵素；iv)；v)-R1，其中R1如前所定義；vi)-R2，其中R2如前所定義；或vii)，其中Rp如前所定義，條件是當(dāng)B是鹵素、或時，A是R1或R2，其中R1和R2如前所定義；或者，A和B與和它們相連的碳原子一起為i)；ii)，R2如前所定義；iii)，其中R2如前所定義；iv)，其中m＝2或3；v)，其中m如前所定義；vi)，其中R11如前所定義；vii)，其中R11如前所定義；viii)，其中R11如前所定義；ix)，其中R11如前所定義；x)，其中R11如前所定義；xi)，其中R11如前所定義；xii)，其中R3如前所定義；或xiii)，其中R11如前所定義；L是i)；ii)；iii)；iv)-C1-C6烷基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；v)-C2-C6鏈烯基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；或vi)-C2-C6炔基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；D是、或，其中R’是如前定義的R11；Q是i)氫；ii)-C1-C12-烷基、C3-C12-鏈烯基或C3-C12-炔基，這些基團(tuán)均可以任選地被一個、兩個或三個獨立地選自以下基團(tuán)的取代基所取代(a)鹵素；(b)，其中R6選自1.氫；2.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個、兩個或三個獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；3.芳基；4.取代的芳基；5.雜芳基；和6.取代的雜芳基(c)，其中R4和R5各自獨立地是R6，其中R6如前所定義，或者R4和R5與和它們相連的碳原子一起形成雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基部分；(d)，其中R6如前所定義；(e)-R1，其中R1如前所定義；(f)-C3-C8-環(huán)烷基；(g)取代的-C3-C8-環(huán)烷基；(h)雜環(huán)烷基；(i)取代的雜環(huán)烷基；(j)，其中R6如前所定義；(k)，其中R7選自1.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3個選自、或的雜原子，任選地被一個、兩個或三個獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的取代基所取代；2.芳基；3.取代的芳基；4.雜芳基；或5.取代的雜芳基；(l)，其中R4和R5如前所定義；(m)，其中R4和R5如前所定義；(n)，R7如前所定義；(o)，其中R7如前所定義；(p)，其中R4和R5如前所定義；(q)，其中R6如前所定義；(r)，其中R6如前所定義；或(s)，其中R4和R5如前所定義；X是氫；Y是i)氫；ii)；iii)，其中Rp如前所定義；iv)，其中R11如前所定義；v)，其中R11如前所定義；vi)，其中R11如前所定義；vii)，其中n和R11如前所定義；viii)
其中R3”是氫或甲基；R4”是氫或Rp，其中Rp如前所定義；ix)
(1)其中R3”如前所定義；R5”是或Ram，其中Ram是被保護(hù)的氨基；或者，X和Y結(jié)合在一起形成氧基；Z是i)氫；ii)甲基；或iii)鹵素；和R2’是氫或Rp，其中Rp如前所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，其中D是。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，其中D是；X是氫；和Y是
其中R3″、R4″和R5″各自如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，其中Y是
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，其中D是且X和Y一起為氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，其中D是，其中R′如權(quán)利要求1中所定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，其中D是，其中R′如權(quán)利要求1中所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，選自i)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；ii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D＝，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；iii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；iv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為、D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；v)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；vi)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；vii)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；viii)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；ix)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；x)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；xi)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；xii)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xiii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xiv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xvi)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xvii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xviii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xix)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xx)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxi)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xxii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxiii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxiv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxvi)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-吡啶基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxvii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxviii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起＝C＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；和xxix)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝。xxx)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；xxxi)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；xxxii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxxiii)一種式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxxiv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxxv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxxvi)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxxvii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxxviii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xxxix)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xl)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xli)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xlii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xliii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xliv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xlv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝5-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝H，X和Y一起為氧基，L＝，R2′＝；xlvi)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xlvii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xlviii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xlix)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；l)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；li)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；liii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；liv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lv)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lvi)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lvii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lviii)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lix)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；和lx)一種式I化合物，其中A和B與和它們相連的碳原子一起為，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，選自
10.一種藥物組合物，包含(i)用于處理或預(yù)防細(xì)菌感染的有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥；和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種由下列物質(zhì)組成的藥物組合(i)如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥，和(ii)不同于式I化合物或其鹽、酯或前藥的抗菌劑；其中式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥以及所述抗菌劑各自以使得所述組合有效用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的量使用。
12.一種在需要治療的受試者中治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予受試者治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或前藥。
13.一種在需要治療的受試者中治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予受試者治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物。
14.一種在需要治療的受試者中治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予受試者治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合。
15.一種用于制備下式化合物的方法
其中Q和R2′各自如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括(1)使下式化合物
與下式的烷基化試劑
在膦配體和催化劑的存在下，在回流條件下反應(yīng)以制備下式的化合物
其中R8是a.氫，b.，c.，其中n是0、1或2；d.-C1-C12烷基，任選地被一個或多個選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基的取代基所取代；e.-C3-C12環(huán)烷基；f.-C(O)-C1-C12烷基；g.-C(O)-C3-C12環(huán)烷基；h.，其中R1如前所定義；或j.，其中Ra、Rb和Rc各自獨立地選自C1-C12烷基、芳基和取代的芳基；R2′和R4″如權(quán)利要求1中所定義；和R11如權(quán)利要求1中所定義和R12是C1-C12烷基；(2)用堿的水溶液處理步驟(1)中得到的化合物以得到下式的Z-肟
(3)使步驟(2)中制備的化合物與肟活化劑反應(yīng)，并用甲醇淬滅以制備下式化合物
(4)使步驟(3)中制備的化合物與還原劑反應(yīng)以制備下式化合物
(5)使步驟(4)中制備的化合物與弱酸反應(yīng)以制備下式化合物
(6)使步驟(5)制備的化合物與包含基團(tuán)Q的選自烷基化試劑、在堿存在下的烷基鹵化物和醛的試劑反應(yīng)，經(jīng)過在存在下的還原胺化作用以制備下式化合物
和(7)經(jīng)過Dess-Martin氧化、Corey-Kim氧化或Moffat氧化，將步驟(6)中制備的化合物3-位的羥基氧化以制備下式化合物
16.一種用于制備下式化合物的方法
其包括；(a)在釕催化劑存在下，將下式化合物
與反應(yīng)；其中Q、R2′和R11各自如權(quán)利要求1中所定義。
17.一種用于制備下式化合物的方法
其包括；(a)在Heck偶合條件下，使用任選地具有膦配體的鈀催化劑，將下式化合物
與R11-鹵化物反應(yīng)；其中Q和R2′各自如權(quán)利要求1中所定義；和R11是芳基、取代的芳基，或被芳基或取代的芳基取代的C1-C6烷基。
18.一種用于制備下式化合物的方法
其包括；(a)對下式化合物進(jìn)行臭氧分解
其中Q和R2′各自如權(quán)利要求1中所定義。
19.一種用于制備下式化合物的方法
其包括；(a)在Wittig條件下，將下式化合物
與磷葉立德反應(yīng)；其中Q、R2′和R11各自如權(quán)利要求1中所定義。
20.一種用于制備下式化合物的方法
其包括；(a)使下式化合物
與含有R11基團(tuán)的格式試劑反應(yīng)；其中Q、R2′和R11各自如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
公開了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥，其中A、B、D、L、X、Y、Z和R
文檔編號C07H17/08GK1909913SQ200580003042
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月23日
發(fā)明者K·F·巴蒂扎爾, M·L·哈蒙德, D·M·希馬茨, R·R·維爾克寧 申請人:默克公司