專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療疾病的磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下通式的β2激動(dòng)劑 其中R1、R2、n和Q1具有下示的意義，和涉及制備這些衍生物的方法，包含這些衍生物的組合物和這些衍生物的用途。
背景技術(shù)：
腎上腺素受體為大的G-蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。腎上腺素受體亞家族本身分成α和β亞家族，且β亞家族由至少3個(gè)受體亞型β1、β2和β3所組成。這些受體在哺乳動(dòng)物的各種系統(tǒng)和器官的組織中顯現(xiàn)不同的表達(dá)模式。β2腎上腺素能(β2)受體主要在平滑肌細(xì)胞(例如血管、支氣管、子宮或腸平滑肌)中表達(dá)，而β3腎上腺素能受體主要在脂肪組織中表達(dá)(因此β3激動(dòng)劑可能能夠用于肥胖癥和糖尿病的治療)且β1腎上腺素能受體主要在心臟組織中表達(dá)(因此β1激動(dòng)劑主要地用作心臟興奮劑)。
氣道疾病的病理生理學(xué)和治療已廣泛地綜述于文獻(xiàn)(參考文獻(xiàn)參見(jiàn)Barnes，P.J.Chest，1997，1112，第17S-26S頁(yè)和Bryan，S.A.等人，Expert Opinion on investigational drugs，2000，91，第25-42頁(yè))且因此僅簡(jiǎn)單概述將包括在本文中以提供一些背景信息。
糖皮質(zhì)激素、抗白三烯、茶堿、cromones、抗膽堿能藥和β2激動(dòng)劑構(gòu)成目前用于治療變應(yīng)性和非變應(yīng)性氣道疾病例如氣喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的藥物類(lèi)別。這些疾病的治療方針包括短效和長(zhǎng)效吸入β2激動(dòng)劑兩者。短效、迅速起效的β2激動(dòng)劑用于″援救″支氣管擴(kuò)大，而長(zhǎng)效形式提供持續(xù)減輕和作為維持治療使用。
支氣管擴(kuò)大是經(jīng)由表達(dá)于氣道平滑肌細(xì)胞上的β2腎上腺素受體的激動(dòng)作用介導(dǎo)的，其導(dǎo)致松弛且因此支氣管擴(kuò)大。因此，作為功能拮抗劑，β2激動(dòng)劑可防止和逆轉(zhuǎn)所有引起支氣管收縮的物質(zhì)的作用，所述物質(zhì)包括白三烯D4(LTD4)、乙酰膽堿、緩激肽、前列腺素、組胺和內(nèi)皮素。因?yàn)棣?受體如此廣泛地分布在氣道中，所以β2激動(dòng)劑也可影響在氣喘中起作用的其它類(lèi)型細(xì)胞。例如，已報(bào)道β2激動(dòng)劑可穩(wěn)定肥大細(xì)胞。對(duì)釋放引起支氣管收縮的物質(zhì)的抑制作用可為β2激動(dòng)劑如何阻斷由變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)和冷空氣誘發(fā)的支氣管收縮。此外，β2激動(dòng)劑抑制人類(lèi)氣道中的膽堿能神經(jīng)傳遞，其會(huì)造成減少的膽堿能-反射的支氣管收縮。
除這些氣道外，也已確立β2腎上腺素受體也在其它器官和組織中表達(dá)且因此β2激動(dòng)劑，例如本發(fā)明中所描述的那些，可具有治療其它疾病例如(但不限于)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、早產(chǎn)、充血性心力衰竭、抑郁、炎性和變應(yīng)性皮膚病、牛皮癬、增生性皮膚病、青光眼和其中有降低胃酸性的優(yōu)點(diǎn)的身體不適，特別是在胃和消化性潰瘍的用途。
然而，很多的β2激動(dòng)劑由于它們的低選擇性或因高全身暴露引起的和經(jīng)由主要對(duì)在氣道外面表達(dá)的β2腎上腺素受體的作用介導(dǎo)的不利副作用(肌肉震顫、心動(dòng)快速、心悸、不安)而在使用方面受到限制。因此需要此類(lèi)的改良藥劑。
因此，仍需要具有適當(dāng)藥理學(xué)特性(例如在效力、藥物動(dòng)力學(xué)或作用持續(xù)時(shí)間方面)的新型β2激動(dòng)劑。就此而論，本發(fā)明涉及新型β2激動(dòng)劑。
各種的磺酰胺衍生物已被揭示。例如，WO 02066250公開(kāi)了用作β3激動(dòng)劑的下式化合物，其選擇性?xún)?yōu)于β2
其中m可為2，R1可為H，OH或NR5SO2R5(R5為H或C1-C6烷基)，Z可為一條鍵，R2可為H或C1-C6烷基，R4可為C1-C6烷基，B可為苯基，Y為C1-C6烷基且A可為苯基。
WO 02/000622公開(kāi)了下式的選擇性β3激動(dòng)劑 其中R1可為經(jīng)羥基和烷基磺酰氨基取代的苯基，X1可為一條鍵，R2可為氫，R3為氫或羥烷基，X2可為CH2，X3為一條鍵、O或NH及R4為環(huán)基。
其它的磺酰胺衍生物也作為β3激動(dòng)劑公開(kāi)在US5,776,983中，它們更明確為下式 其中R1可為CH3，R2可為OH，R6可為H，R3可為H或烷基，R4可為H，烷基，R5可為H，R5′可為C(O)NR6R6′，其中R6和R6′可為H或低級(jí)烷基。
然而，上述磺酰胺衍生物沒(méi)有一個(gè)已顯示β2激動(dòng)劑活性和藥理學(xué)特性，使它們能夠作為治療β2-介導(dǎo)的疾病和/或身體不適(特別是過(guò)敏性和非過(guò)敏性的氣道疾病或其它疾病例如先前所列舉的那些)的有效藥物使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種通式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間位或?qū)ξ唬琑1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，n為0、1或2且Q1為選自下列的基團(tuán) 和基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中p為1或2，Q2為任選被OH取代的C1-C4亞烷基，R8為H或C1-C4烷基且A為任選地被OH取代的吡啶基，任選地被OH取代的C3-C7環(huán)烷基，或基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6和R7為相同或不同的且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、鹵代基、CN、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任選被1到3個(gè)選自O(shè)R9、鹵代基和C1-C4烷基的基團(tuán)取代的苯基，其中R9和R10為相同或不同的且選自H或C1-C4烷基和*表示與羰基的連接點(diǎn)；其中基團(tuán)Q1至少被一個(gè)羥基取代；或，如果適當(dāng)，它們的藥物上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或同位素變體。
式(1)的化合物為β2受體的激動(dòng)劑，其因顯示優(yōu)異的效力而特別可用于治療β2-介導(dǎo)的疾病和/或身體不適，特別是當(dāng)經(jīng)由吸入途徑給予時(shí)。
在上述通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亞烷基表示包含1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。如果它們具有取代基或作為其它基團(tuán)的取代基出現(xiàn)，例如在O-(C1-C4)烷基，S-(C1-C4)烷基等等中，此也適用。適當(dāng)?shù)?C1-C4)烷基的例子為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基......。適當(dāng)?shù)?C1-C4)烷氧基的例子為甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基......。
C3-C7環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選的C3-C7環(huán)烷基被OH取代。
最后，鹵代基表示一種選自氟、氯、溴和碘，特別是氟或氯的鹵原子。
在下列中，在苯基上例如在下列結(jié)構(gòu)中的自由鍵， 表示苯基可以在間或?qū)ξ槐蝗〈?br> 式(1)的化合物 可使用常規(guī)步驟例如通過(guò)下列說(shuō)明性方法制備，其中R1、R2、Q1和n如前述式(1)化合物的定義，除非另有規(guī)定。
式(1)的酰胺衍生物可通過(guò)偶合式(2)的酸或其鹽
與式NHR8-Q2-A(3)， 的胺而制備。
通常偶合以過(guò)量的所述胺作為酸受體，用常規(guī)偶合劑(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺)，任選地在催化劑(例如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)存在下，和任選地在叔胺堿(例如N-甲基嗎啉，三乙胺或二異丙基乙胺)存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇├邕拎?、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，及?0℃和40℃之間的溫度(室溫)下進(jìn)行1-24小時(shí)之一段時(shí)間。
所述胺(3)、(3′)或(3″)為商品或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法(例如還原、氧化、烷基化、過(guò)渡金屬-介導(dǎo)的偶合，保護(hù)、去保護(hù)等等......)從商品原料制備。
式(2)的酸可依照任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的從酯制備酸的方法，從對(duì)應(yīng)的式(4)的酯制備 其中Ra為適當(dāng)?shù)乃岜Ｗo(hù)基，優(yōu)選(C1-C4)烷基，其包括(但不限于)甲基和乙基，而沒(méi)有改變分子的其余部分。例如，所述酯可以通過(guò)用酸或堿(例如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)的水溶液處理，任選地在溶劑或溶劑的混合物(例如水、丙腈、1，4-二烷、四氫呋喃/水)存在下，在20℃和100℃之間的溫度下水解1到40個(gè)小時(shí)。
式(4)的酯可通過(guò)式(5)的胺 其中Ra和n如前述所定義，與式(6)的溴化物 的反應(yīng)制備。
在典型的步驟中，式(5)的胺任選地在溶劑或溶劑的混合物(例如二甲亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)存在下，任選地在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀)存在下在80℃和120℃之間的溫度下，與式(6)的溴化物反應(yīng)12到48小時(shí)。
式(6)的溴化物可依照WO 02/06258(第36頁(yè)，實(shí)施例14a)的方法制備。
或者，式(4)的酯，其中n＝1，可從式(7)的溴化物制備 在典型的步驟中，式(7)的溴化物在一氧化碳?xì)夥障率褂肦aOH(例如MeOH、EtOH)作為溶劑在升高的溫度(100℃)和壓力(高至100psi)下用適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(例如[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))處理以產(chǎn)生式(4)的酯。
式(5)的胺，其中R1為Me且R2為H，可從對(duì)應(yīng)的式(8)的被保護(hù)的胺制備為(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體 其中Ra和n如前述所定義且Rb和Rc表示任何適當(dāng)?shù)娜〈允笻NRbRc為手性胺(例如，Rb可為氫且Rc可為α-甲基苯甲基)，其條件為N和Rb及N和Rc之間的鍵可使用裂解氮保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如見(jiàn)于教科書(shū)T.W.GREENE，有機(jī)合成中的保護(hù)基，A.維斯-國(guó)際科學(xué)出版社，1981的方法)容易地裂解而產(chǎn)生式(5)的游離胺。
式(8)的胺可通過(guò)式HNRbRc的胺與式(9)的酮的反應(yīng)制備成單一非對(duì)映異構(gòu)體 其中Ra、Rb、Rc和n如前述所定義。
在典型的步驟中，式(9)的酮與式HNRbRc的胺的反應(yīng)導(dǎo)致手性中間體，其又由適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如式NaCNBH3的氰基硼氫化鈉或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氫化鈉)，任選地在干燥劑(例如分子篩，硫酸鎂)存在下和任選地在酸催化劑(例如乙酸)存在下還原以產(chǎn)生式(8)的胺的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。通常反應(yīng)在溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中于20℃和80℃之間的溫度下進(jìn)行3到72小時(shí)。所得產(chǎn)物然后轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且選擇性地從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔?例如異丙醇、乙醇、甲醇、二異丙醚或二異丙醚/甲醇)中結(jié)晶以產(chǎn)生(8)的單一非對(duì)映異構(gòu)體。
式(9)的酮，其中n＝1可通過(guò)式(10)的芳基鹵 其中Ra如前述所定義且Hal表示鹵原子，其包括(但不限于)溴和碘，與烯醇化物或烯醇化物等同物的鈀介導(dǎo)的偶合制備。
在典型的步驟中，式(10)的芳基鹵在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3)的乙酸鈀/三-鄰-甲苯基膦存在下于非極性溶劑(例如甲苯、苯、己烷)中與通過(guò)以式Bu3SnOMe的甲氧化三-正-丁基錫處理乙酸異戊二烯酯處理而就地產(chǎn)生的烯醇化錫反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)在80℃和110℃之間的溫度下進(jìn)行6到16小時(shí)。
式(10)的芳基鹵可依照任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的從酸制備酯的方法通過(guò)對(duì)應(yīng)的式(11)的酸的酯化作用而獲得 其中Hal如前述所定義，而沒(méi)有改變分子的其余部分。
在典型的步驟中，式(11)的酸與式RaOH的醇溶劑，其中Ra如前述所定義，在酸例如氯化氫存在下于10℃和40℃之間的溫度(室溫)下反應(yīng)8到16小時(shí)。
式(11)的酸為商品。
式(5)的胺，其中R1＝R2＝烷基，可根據(jù)下列流程制備流程1
其中R1、R2和Ra如前述所定義。
在典型的步驟中，使用上述方法，式(12)的酯與″活化″烷基(有機(jī)金屬烷基例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反應(yīng)以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的式(13)的叔醇。
所述式(13)的叔醇然后在酸(例如硫酸、乙酸)存在下用烷基腈(例如乙腈，氯乙腈)處理以產(chǎn)生被保護(hù)的中間體，其又使用裂解氮保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)方法例如教科書(shū)中所提及的方法裂解。然后使用本文所述的方法酯化所得的氨基酸以產(chǎn)生式(5)的胺。
或者，式(5)的胺，其中R1＝R2＝C1-C4烷基且n＝0，可根據(jù)下列流程制備
流程2 其中R1、R2和Ra如前述所定義。
在典型的步驟中，使用上述方法，式(14)的酯與″活化″烷基(有機(jī)金屬烷基例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反應(yīng)以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的式(15)的叔醇。
所述式(15)的叔醇然后在酸(例如硫酸、乙酸)存在下用烷基腈(例如乙腈，氯乙腈)處理以產(chǎn)生被保護(hù)的中間體，其又使用裂解氮保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)方法例如教科書(shū)中所提及的方法裂解以產(chǎn)生溴代胺(16)。
所得的溴代胺(16)在一氧化碳?xì)夥障率褂肦aOH作為溶劑(例如MeOH、EtOH)在升高的溫度(100℃)和壓力(100psi)下用適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(例如[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)處理以產(chǎn)生式(5)的酯。
式(9)的酮，其中n＝2可以通過(guò)式(17)的烯烴的還原反應(yīng)制備 在典型的步驟中，式(17)的烯在適當(dāng)溶劑(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的溶液在氫氣氣氛下，任選地在高壓(例如60psi)，于室溫和60℃之間的溫度用鈀催化劑(例如10％鈀/木炭)處理并攪拌8-24小時(shí)。
式(17)的烯烴可通過(guò)活化烯與式(18)的芳基鹵的鈀介導(dǎo)的偶合來(lái)制備 在典型的步驟中，芳基鹵(18)與乙烯基酯(例如丙烯酸甲酯)在適當(dāng)鈀催化劑(例如式Pd(PPh3)4的四(三苯膦)鈀(0)，式Pd(OAc)2/P(o-tol)3的乙酸鈀/三-鄰-甲苯基膦或式dppfPdCl2的(二苯膦基)二茂鐵基二氯化鈀)存在下，在適當(dāng)溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，任選地在堿例如三乙胺存在下于40℃和110℃之間的溫度偶合8到24小時(shí)。
式(18)的酮為商品。
式(5)的胺，其R1和R2均為H，可根據(jù)下列流程制備流程3 其中R1、R2和Ra如前述所定義。
在典型的步驟中，式(19)的酸在酯存在下優(yōu)先地還原成對(duì)應(yīng)的醇(20)。此可通過(guò)形成?；溥蚧蚧旌系乃狒碗S后用硼氫化鈉或其它適當(dāng)還原劑的還原反應(yīng)而完成。
所述式(20)的伯醇然后被轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，溴化物或碘化物和用適當(dāng)?shù)陌酚H核體置換。優(yōu)選的親核體為疊氮化物離子，其然后可經(jīng)由氫化作用或三苯膦還原成伯胺。替代性親核體可包括氨或烷基胺例如苯甲胺或烯丙胺和隨后烷基的裂解以提供胺。
在典型的步驟中，式(I)的化合物，其中R1和R2均為甲基且n為1，可通過(guò)在常規(guī)偶合劑例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二環(huán)己基碳化二亞胺存在下于適當(dāng)?shù)娜軇├邕拎?、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中，任選地在有機(jī)堿(例如Hunig氏堿)和添加劑(例如1-羥基苯并三唑)存在下使式(21)的化合物 其中X為H、K、Na、Li和可能的有機(jī)胺堿或其它的金屬鹽，與適當(dāng)?shù)氖絅HR8-Q2-A(3) 的胺反應(yīng)而制備以便獲得式(1)的化合物 其中R1和R2為甲基且n為1。
所述式(21)的化合物可通過(guò)式(22)的化合物
其中X為H、Na、Li或K和可能的有機(jī)胺或其它的金屬鹽在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状肌PA、THF和水存在下和在適當(dāng)催化劑例如氫氧化鈀/碳或鈀/碳存在下的氫化作用而獲得。
所述式(22)的化合物可通過(guò)式(23)的化合物 與M-OH，其中M選自Na、K或Li，任選地在適當(dāng)?shù)娜軇├绫?、四氫呋喃或二烷，?yōu)選丙腈存在下反應(yīng)而獲得。
所述式(23)的化合物可通過(guò)使用一種去保護(hù)劑例如四丁基氟化銨、HF或三乙胺三氫氟化物在適當(dāng)溶劑例如丙腈存在下去保護(hù)式(24)的化合物而獲得。
所述式(24)的化合物可通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇├绫?、THF、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙腈、二烷、DMF、DMMSO存在下，和任選地在堿例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、Hunig氏堿或三乙胺存在下，于50℃和150℃之間的溫度使下式的化合物 與下式的化合物
反應(yīng)12到36小時(shí)而獲得。
對(duì)于本文上述制備式(1)化合物的方法之一些步驟，其可能需要保護(hù)不希望發(fā)生反應(yīng)的可能的反應(yīng)性官能團(tuán)，且因此需要裂解所述保護(hù)基。在這種身體不適下，可使用任何相容性保護(hù)基。特別是可使用保護(hù)和去保護(hù)的方法例如由T.W.GREENE(有機(jī)合成中的保護(hù)基，A.維斯-國(guó)際科學(xué)出版社，1981)或由P.J.Kocienski(保護(hù)基，GeorgThieme Verlag，1994)所述的方法。
所有上述用于前述方法的新起始物質(zhì)的反應(yīng)和制備均為常規(guī)的且對(duì)其性能或制備適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件以及分離所要產(chǎn)物的步驟對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)參照文獻(xiàn)先例和于此的實(shí)施例和制備將為熟知的。
同樣，式(1)的化合物以及用于其制備的中間體可根據(jù)各種熟知的方法，如例如結(jié)晶或色譜法純化。
優(yōu)選地Q2為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、(C(CH3)2)-、-(CH2)4-或-(CH(CH2OH))-。
優(yōu)選地，Q1為 ，其中R3、R4、R5和R6之一為OH而其它為H。
優(yōu)選地，Q1為
，其中R3、R4、R5和R6之一為OH而其它為H。
優(yōu)選地，Q1為基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中R8為H、CH3或CH2CH3，Q2為C1-C4亞烷基且A為被一個(gè)羥基取代的萘基。
優(yōu)選地，Q1為基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中R8為H、CH3或CH2CH3，Q2為C1-C4亞烷基且A為基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6和R7之一為OH而其它為相同或不同的且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、鹵代基、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10，其條件為R3到R7的至少2個(gè)等于H；其中R9和R10為相同或不同的且選自H或C1-C4烷基。
更優(yōu)選地，Q1為基團(tuán)*-NH-Q2-A，其中Q2為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2-C(CH3)2)-，優(yōu)選Q2為-CH2-，且A為基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6和R7之一為OH而其它為相同或不同的且選自H、OH、CH3、OCH2-CH3、SCH3、鹵代基、CF3、OCF3，其條件為R3到R7的至少2個(gè)等于H。
優(yōu)選地，其中Q1為基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中R8為H、CH3或CH2CH3，Q2為C1-C4亞烷基且A為基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6和R7之一為被OH取代的苯基而其它為H。
在上述化合物的組群中，下列取代基為特別優(yōu)選的R1為H或C1-C4烷基和R2為C1-C4烷基。更優(yōu)選地，R1為H或CH3且R2為CH3。
n為0或1。更優(yōu)選n為1。
R1為H，R2為CH3且n為1。
R1為CH3，R2為CH3且n為1。
特別優(yōu)選的為下文實(shí)施例部分所述的式(1)化合物，也就是2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)乙酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-氯-2-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-羥基-3，5-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2-羥基-1-萘基)甲基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羥基-2-萘基)甲基]乙酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(3′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺；N-(3，5-二氯-2-羥基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羥基-1-萘基)甲基]-N-甲基乙酰胺；N-[(2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[(2-{3-[2-(6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[4-(4-羥基苯基)丁基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羥基苯基)乙基]乙酰胺；
N-(2-氯-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，5-二氯-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2，3-二氯-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(4-羥基-1-萘基)甲基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲基]乙酰胺；N-(2-氯-4-羥基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-氯-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；N-(3-氟-5-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；N-[(2′-羥基聯(lián)苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(3′-羥基聯(lián)苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-羥基-2，6-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[(2-{3-[2-(7-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；N-(2-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[(2-{3-[2-(5-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]乙酰胺；N-[(3′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(2′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-羥基-2，5-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；和，3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺。
根據(jù)本發(fā)明之一個(gè)方面，通常優(yōu)選為式(1)的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間位位置。
式(1)的化合物的藥物上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適當(dāng)?shù)乃峒映甥}從形成非毒性鹽的酸形成。例子包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙基磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽和1-羥基-2-萘酸鹽(xinafoate)。
適當(dāng)?shù)膲A鹽從形成非毒性鹽的堿形成。例子包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、鎂鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽和鋅鹽。也可形成酸和堿的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。
對(duì)于適當(dāng)鹽的綜述，參見(jiàn)Stahl和Wermuth的″藥用鹽手冊(cè)性質(zhì)、選擇和用途″(維斯-VCH，Weinheim，德國(guó)，2002)。
式(1)化合物的藥物上可接受的鹽可通過(guò)三種方法之一或多種制備(i)通過(guò)使式(1)的化合物與所要的酸或堿反應(yīng)；(ii)通過(guò)除去來(lái)自式(1)化合物的適當(dāng)前體的酸-或堿-不穩(wěn)定的保護(hù)基或通過(guò)使用所要的酸或堿將適當(dāng)環(huán)前體(例如，內(nèi)酯或內(nèi)酰胺)開(kāi)環(huán)；或(iii)通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃峄驂A的反應(yīng)或經(jīng)由適當(dāng)?shù)碾x子交換柱將式(1)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成另外一種鹽。
所有三個(gè)反應(yīng)典型地在溶液中進(jìn)行。所得鹽可沉淀出來(lái)和通過(guò)過(guò)濾收集或可通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。在所得鹽中的電離度可從完全地電離變化到幾乎不電離。
本發(fā)明的化合物可以非溶劑化和溶劑化的形式存在。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”在本文中用于描述包含本發(fā)明的化合物和化學(xué)計(jì)量數(shù)量之一或多種藥物上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“水合物”。
包括在本發(fā)明范圍中的有復(fù)合物例如包合物，藥物-基質(zhì)(host)包含復(fù)合物，其中，對(duì)照于上述的溶劑化物，藥物和基質(zhì)以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量存在。也包括包含二或多種可為化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量的有機(jī)和/或無(wú)機(jī)成分的藥物的復(fù)合物。所得復(fù)合物可被電離、部分地電離，或不被電離。這些復(fù)合物的綜述，參見(jiàn)Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
以下所有對(duì)式(1)化合物的提及包括對(duì)其鹽、溶劑化物和復(fù)合物的提及和對(duì)其鹽的溶劑化物和復(fù)合物的提及。
本發(fā)明的化合物包括如上述定義的式(1)化合物，包括如下定義的其所有的多形體和晶癬，其前藥和其異構(gòu)體(包括旋光、幾何和互變異構(gòu)體)和同位素標(biāo)記的式(1)化合物。
如所指明，所謂的式(1)化合物的′前藥′也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此某些本身具有很小的或甚至沒(méi)有藥理活性的式(1)化合物的衍生物當(dāng)給予至身體內(nèi)或上時(shí)，可轉(zhuǎn)化成具有所要活性的式(1)的化合物，例如，通過(guò)水解裂解。這些衍生物稱(chēng)為′前藥′。關(guān)于前藥使用的進(jìn)一步信息可見(jiàn)于′Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和‘BioreversibleCarriers in Drug Design′，Pergamon Press，1987(E.B Roche編輯，美國(guó)藥物協(xié)會(huì))。
根據(jù)本發(fā)明的前藥可(例如)通過(guò)以某些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的部分如例如H.Bundgaard描述在″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)中的前部分取代存在于式(1)化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)來(lái)制備。
根據(jù)本發(fā)明之一些前藥的例子包括(i)在式(1)的化合物包含羧酸官能團(tuán)(-COOH)的情形，其酯，例如，其中式(1)化合物的羧酸官能團(tuán)的氫被(C1-C8)烷基置換的化合物；(ii)在式(1)的化合物包含醇官能團(tuán)(-OH)的情形，其醚，例如，其中式(1)的化合物的醇官能團(tuán)的氫被(C1-C6)烷酰氧基甲基置換的化合物；和(iii)在式(1)的化合物包含伯或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情形，其酰胺，例如，其中，視身體，式(1)化合物之一或兩個(gè)氨基官能團(tuán)的氫被(C1-C10)烷?；脫Q的化合物。
根據(jù)前述例子和其它前藥類(lèi)型的例子的置換基的另外的例子可見(jiàn)于上述參考文獻(xiàn)中。
而且，某些式(1)的化合物本身可用作其它式(1)化合物的前藥。
也包含在本發(fā)明范圍中的是式(1)化合物的代謝產(chǎn)物，也就是，一旦給予所述藥物在活體內(nèi)所形成的化合物。一些根據(jù)本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的例子包括(i)在式(1)的化合物包含甲基的情形，其羥甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)(ii)在式(1)的化合物包含烷氧基的情形，其羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)在式(1)的化合物包含叔氨基的情形，其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)在式(1)的化合物包含仲氨基的情形，其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)在式(1)的化合物包含苯基部分的情形，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和(vi)在式(1)的化合物包含酰氨基的情形，其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
包含一或多個(gè)的不對(duì)稱(chēng)碳原子的式(1)化合物可以二或多個(gè)立體異構(gòu)體存在。在式(1)化合物包含烯基或亞烯基的情形，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。在經(jīng)由低能量屏障可相互轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的情形，可發(fā)生互變異構(gòu)現(xiàn)象(′互變現(xiàn)象′)。此可在包含例如亞氨基、酮基或腈基的式(1)化合物中表現(xiàn)為質(zhì)子互變現(xiàn)象的形式，或在包含芳族部分的化合物中表現(xiàn)為所謂的價(jià)互變現(xiàn)象的形式。由此得出結(jié)論單一化合物可顯示超過(guò)一種類(lèi)型的異構(gòu)現(xiàn)象。
包含在本發(fā)明范圍中的是式(1)化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，包括顯示超過(guò)一種類(lèi)型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物和其一或多個(gè)的混合物。也包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子為旋光的，例如，d-乳酸鹽或l-賴(lài)氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸鹽。
順式/反式異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)，例如，色譜法和分級(jí)結(jié)晶分離。
個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的制備/分離的常規(guī)技術(shù)包括從適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)純前體的手性合成或使用(例如)手性高壓液相色譜法(HPLC)的外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)的拆分。
或者，外消旋物(或外消旋前體)可與適當(dāng)旋光化合物(例如，醇)或，在式(1)化合物包含酸性或堿性部分的情形中，與酸或堿例如酒石酸或1-苯基乙胺反應(yīng)。所得非對(duì)映異構(gòu)混合物可通過(guò)色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶分離而非對(duì)映立體異構(gòu)體之一或兩個(gè)可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的手性化合物(和其手性前體)可使用色譜法，典型地HPLC，在不對(duì)稱(chēng)樹(shù)脂上具有由烴(典型地庚烷或己烷)組成的流動(dòng)相，包含從0到50體積％的異丙醇，典型地從2％到20％，和從0到5體積％的烷基胺，典型地0.1％二乙胺以富對(duì)映異構(gòu)形式獲得。洗出液的濃度提供濃縮混合物。
立體異構(gòu)晶團(tuán)可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的常規(guī)技術(shù)分離-參見(jiàn)，例如，E.L.Eliel的″有機(jī)化合物的立體化學(xué)″(維斯，紐約，1994)。
根據(jù)本發(fā)明之一個(gè)方面，通常優(yōu)選為下式的(R，R)-立體異構(gòu)體，其中R1為氫及R2為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，且n和Q1如上述所定義 本發(fā)明包括所有藥物上可接受的同位素標(biāo)記的式(1)化合物，其中一或多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)，但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與在自然界占優(yōu)勢(shì)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子置換。
適合包含在本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫的同位素，例如2H和3H、碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O，17O和18O，磷的同位素，例如32P和硫的同位素，例如35S。
某些同位素標(biāo)記的式(1)化合物，例如摻入放射性同位素的化合物，可用于藥物和/或基質(zhì)組織分布研究。放射性同位素氚，也就是，3H，和碳-14，也就是，14C，鑒于它們摻入容易和檢測(cè)方法迅速而特別可用于此目的。
被較重同位素例如氘，也就是，2H取代，可提供由較大的代謝穩(wěn)定性帶來(lái)的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如在活體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少和因此，在某些情況下為優(yōu)選。
被發(fā)射同位素，例如11C、18F、15O和13N的正電子取代，可用于檢查基質(zhì)受體占有率的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究中。
同位素標(biāo)記的式(I)化合物通?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的常規(guī)技術(shù)或通過(guò)類(lèi)似于在所附實(shí)施例及制備中所述的方法使用合適的同位素標(biāo)記試劑代替前述所采用的非同位素標(biāo)記試劑而制得。
根據(jù)本發(fā)明的藥物上可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶的溶劑可被同位素取代，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO的溶劑化物。
式(1)的化合物，其藥物上可接受的鹽及衍生形式，為有價(jià)值的藥物活性化合物，其適合于很多其中涉及β2受體或其中此受體激動(dòng)性可誘發(fā)益處的病癥，特別是過(guò)敏性和非過(guò)敏性氣道疾病的治療和預(yù)防，以及其它疾病例如(但不限于)神經(jīng)系統(tǒng)、早產(chǎn)、充血性心力衰竭、抑郁、炎性和變應(yīng)性皮膚病、牛皮癬、增生性皮膚病、青光眼和其中有降低胃酸性?xún)?yōu)點(diǎn)的情況，特別是胃和消化潰瘍的治療。
用于藥物用途的本發(fā)明化合物可以結(jié)晶或無(wú)定形產(chǎn)物給予。它們可通過(guò)例如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥、或蒸發(fā)干燥等方法，以固體栓、粉末或薄膜獲得。微波或射頻干燥可用于此目的。
它們可單獨(dú)地或與一或多種本發(fā)明的化合物或與一或多種其它藥物組合(或以其任何組合)給予。通常，它們將以與一或多種藥物上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑給予。術(shù)語(yǔ)″賦形劑″在本文中用于描述非本發(fā)明化合物的任何成分。賦形劑的選擇在很大程度上將視例如特定的給藥方式、賦形劑對(duì)溶解性和穩(wěn)定性的影響和劑量形式的性質(zhì)等因素而定。
適合于本發(fā)明化合物的遞送的藥物組合物和它們的制備方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。這些組合物和它們的制備方法可見(jiàn)于，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack出版公司，1995)。
本發(fā)明的化合物也可直接地給予至血流內(nèi)、至肌肉內(nèi)，或至內(nèi)部器官。用于非腸道給藥的適當(dāng)方法包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下。非腸道給藥的適當(dāng)裝置包括針(包括微型針)型注射器、無(wú)針型注射器和灌輸技術(shù)。
非腸道調(diào)配物典型地為水溶液，其可包含賦形劑例如鹽，碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選達(dá)到從3到9的pH)，但是，對(duì)于一些應(yīng)用，它們可能更適合配制成無(wú)菌非水溶液或?qū)⑴c適當(dāng)載體例如無(wú)菌無(wú)熱原水聯(lián)合使用的干燥形式。
非腸道調(diào)配物在無(wú)菌條件下的制備，例如，通過(guò)冷凍干燥，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地完成。
用于非腸道溶液的制備中的式(1)化合物的溶解度可通過(guò)使用適當(dāng)配制技術(shù)，例如摻入溶解度增強(qiáng)劑來(lái)增加。
用于非腸道給藥的調(diào)配物可配制成立即和/或改進(jìn)制劑。改進(jìn)釋放調(diào)配物包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向和程序控制釋放。因此本發(fā)明的化合物可配制成用于以提供活性化合物的改進(jìn)釋放的植入儲(chǔ)庫(kù)給藥的固體、半固體、或觸變液體。這些調(diào)配物的例子包括藥物涂布的移植片固定物和聚(dl-乳-共乙醇(coglycolic))酸(PGLA)微球。
本發(fā)明的化合物也可局部地給予到皮膚或粘膜上，也就是，皮膚地或經(jīng)皮地給藥。用于此目的的典型調(diào)配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可摻入滲透增強(qiáng)劑-參見(jiàn)，例如，F(xiàn)innin和Morgan的JPharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其它局部給藥的手段包括通過(guò)電穿孔法、電離子透入療法、超聲透入療法、超聲波導(dǎo)入術(shù)(sonophoresis)和微針或無(wú)針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射遞送。
局部給藥的調(diào)配物可配制成立即和/或改進(jìn)釋放制劑。改進(jìn)釋放調(diào)配物包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向和程序控制釋放。
本發(fā)明的化合物也可鼻內(nèi)給予或通過(guò)吸入，典型地以干粉的形式(或單獨(dú)，以混合物，例如，與乳糖的干摻合物，或以混合的成分粒子，例如，與磷脂，例如磷脂酰膽堿混合)從干粉吸入器或以氣霧劑噴霧劑從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選使用電流體動(dòng)力學(xué)(electrohydrodynamics)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)，或噴霧器，使用或不使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。為了鼻內(nèi)使用，粉末可包含生物粘著劑，例如，去乙酰殼多糖或環(huán)糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器、或噴霧器包含本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液、或適合于活性成分的分散、溶解、或延長(zhǎng)釋放的適當(dāng)替代劑，作為溶劑的推進(jìn)劑和任選的表面活性劑，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用于干粉或懸浮液調(diào)配物之前，將藥物產(chǎn)物微?；蛇m合于通過(guò)吸入遞送的大小(典型地小于5微米)。此可通過(guò)任何適當(dāng)粉碎方法，例如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、形成納米顆粒的超臨界液體處理、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥完成。
用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、泡罩和藥筒可配制成包含本發(fā)明的化合物、適當(dāng)粉基質(zhì)例如乳糖或淀粉和性能改進(jìn)劑例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可為無(wú)水或單水合物的形式，優(yōu)選為后者。其它適當(dāng)?shù)馁x形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適合用于使用電流體動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中的溶液調(diào)配物可包含每次驅(qū)動(dòng)1微克到20毫克的本發(fā)明化合物且驅(qū)動(dòng)體積可從1微升變化到100微升。典型的調(diào)配物可包含式(1)的化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇和氯化鈉。可用以代替丙二醇的替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
適當(dāng)?shù)某C味劑，例如薄荷醇和左旋薄荷醇或甜味劑，例如糖精或糖精鈉，可加至這些意欲用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的調(diào)配物。
用于吸入/鼻內(nèi)給藥的調(diào)配物可使用例如PGLA配制成立即和/或改進(jìn)釋放制劑。改進(jìn)釋放調(diào)配物包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向、或程序控制釋放。
在干粉吸入器和氣霧劑的身體不適中，劑量單位用遞送計(jì)量數(shù)量的閥決定。根據(jù)本發(fā)明的單位典型地配置成給予計(jì)量的劑量或包含從0.001毫克到10毫克的式(1)化合物的″一陣噴藥(puff)″。每日總劑量典型地可在0.001毫克到40毫克范圍，其可以單一劑量給予或，更通常地，整天以分開(kāi)的劑量給予。
式(1)的化合物特別地適合于通過(guò)吸入給藥。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)直腸或陰道內(nèi)給藥，例如，以栓劑、子宮托或灌腸的形式。可可脂為傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是如適當(dāng)可使用各種替代品。
用于直腸/陰道給藥的調(diào)配物可配制成立即和/或改進(jìn)釋放制劑。改進(jìn)釋放調(diào)配物包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向、或程序控制釋放。
本發(fā)明的化合物也可直接地給予到眼或耳，典型地以于等滲、pH-調(diào)節(jié)、無(wú)菌鹽水中的微?；瘧腋∫夯蛉芤旱牡我盒问?。適合眼和耳給藥的其它調(diào)配物包括軟膏、生物降解性(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)和非生物降解性(例如硅酮)植入物、糯米紙囊劑、鏡片和顆?；蚺菽蚁到y(tǒng)，例如非離子表面活性劑囊泡(niosomes)或脂質(zhì)體。聚合物例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素，或雜多糖聚合物，例如，吉蘭膠，可與防腐劑，例如苯扎氯銨一起摻入。這些調(diào)配物也可通過(guò)電離子透入療法遞送。
用于眼/耳給予的調(diào)配物可配制成立即和/或改進(jìn)釋放制劑。改進(jìn)釋放調(diào)配物包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向、或程序控制釋放。
本發(fā)明的化合物可與可溶性大分子實(shí)體，例如環(huán)糊精和其適當(dāng)?shù)难苌锘蚝垡叶嫉木酆衔锝M合，以便改善它們的溶解度、溶解速率、蔽掩味道、生物利用率和/或穩(wěn)定性而用于任何上述給藥方式。
藥物-環(huán)糊精復(fù)合物，例如，被發(fā)現(xiàn)通?？捎糜诖蠖鄶?shù)的劑量形式和給藥途徑。內(nèi)含和非內(nèi)含復(fù)合物兩者都可使用。作為與藥物直接復(fù)合的替代方式，可使用環(huán)糊精作為輔助添加劑，也就是作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的是α-，β-和γ-環(huán)糊精，其例子可見(jiàn)于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
由于可能需要給予活性化合物的組合，例如，為了治療特定疾病或身體不適的目的，在本發(fā)明的范圍內(nèi)二或多種藥物組合物，其中的至少一種包含根據(jù)本發(fā)明的化合物，可方便地組合成適合于組合物同時(shí)給藥的藥盒的形式。
因此本發(fā)明的藥盒包含二或多種分開(kāi)的藥物組合物，其中至少一種包含根據(jù)本發(fā)明的式(1)化合物，和用于分開(kāi)地保留所述組合物的裝置，例如容器、分開(kāi)的瓶，或分開(kāi)的箔袋。所述類(lèi)藥盒的例子為用于包裝片劑、膠囊等等的常見(jiàn)的泡罩包裝。
本發(fā)明的藥盒特別地適合于給予不同劑量形式，例如非腸道，用于以不同的劑量間隔給予這些分開(kāi)的組合物，或用于滴定彼此分開(kāi)的組合物。為了有助于配合性，藥盒典型地包含用法說(shuō)明和可能具有所謂的記憶輔助物。
對(duì)于給予人類(lèi)患者，本發(fā)明化合物的每日總劑量典型地在0.001毫克至5000毫克的范圍，當(dāng)然，視給藥方式而定。例如，靜脈內(nèi)每日劑量可只需要從0.001毫克到40毫克。每日總劑量可以單一或分開(kāi)劑量給予且在醫(yī)師的慎重考慮下可落在本文所給的典型范圍之外。
這些劑量是以具有平均約65公斤到70公斤的重量的人類(lèi)個(gè)體為基準(zhǔn)。醫(yī)師將能夠容易地決定重量落在此范圍外的個(gè)體(例如嬰兒和老年人)的劑量。
為了避免疑慮，本文所指″治療″包括治愈、減輕和預(yù)防性治療。
根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案，式(1)的化合物、或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物，也可與一或多種欲共給予于患者的另外的治療劑組合使用以獲得一些特別期望的治療最終結(jié)果例如病理生理學(xué)相關(guān)疾病過(guò)程的治療，包括(但不限于)(i)支氣管縮小，(ii)發(fā)炎，(iii)變應(yīng)性，(iv)組織破壞，(v)征兆和癥狀例如呼吸暫停、咳嗽。第二種和更多種另外的治療劑也可為一種式(1)的化合物、或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物，或一或多種本領(lǐng)域已知的β2激動(dòng)劑。更典型地，第二種和更多種的治療劑將選自不同類(lèi)別的治療劑。
如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)″共給予″、″共給予的″和″與......組合″，當(dāng)提到式(1)化合物和一或多種其它治療劑時(shí)，意欲表示且確實(shí)是指并包括下列·所述式(1)的化合物和治療劑的組合同時(shí)給予需要治療的患者，當(dāng)這些成分被一起配制成在基本上相同的時(shí)間釋放所述成分至所述患者的單一劑量形式時(shí)，·所述式(1)的化合物和治療劑的組合基本上同時(shí)給予需要治療的患者，當(dāng)這些成分被彼此分開(kāi)配制成分開(kāi)的劑量形式，其由所述患者在基本上相同的時(shí)間服用，于是所述成分在基本上相同的時(shí)間釋放至所述患者時(shí)；·所述式(1)的化合物和治療劑的組合順序地給予需要治療的患者，當(dāng)這些成分被彼此分開(kāi)配制成分開(kāi)的劑量形式，其由所述患者在每次給予之間的顯著時(shí)間間隔內(nèi)以連續(xù)的時(shí)間服用，于是所述成分在實(shí)質(zhì)上不同的時(shí)間釋放至所述患者時(shí)；和·所述式(1)的化合物和治療劑的組合順序地給予需要治療的患者，當(dāng)這些成分被一起配制成以控制的方式釋放所述成分的單一劑量形式，于是它們?cè)谙嗤?或不同時(shí)間由所述患者同時(shí)地、連續(xù)地、和/或重迭地服用時(shí)，其中每個(gè)部分可以通過(guò)相同或不同的途徑給予。
可與式(1)的化合物、或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物組合使用的其它治療劑的適當(dāng)例子包括(但決不限于)(a)5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括H1和H3拮抗劑，(d)減輕充血用途的α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮擬交感神經(jīng)劑，(e)蕈毒堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑，(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑，(g)茶堿，(h)色甘酸鈉，(i)COX抑制劑，非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAIDs)二者，j)口服和吸入糖皮質(zhì)激素，例如DAGR(類(lèi)皮質(zhì)激素受體的解離激動(dòng)劑)(k)抗內(nèi)源性炎性實(shí)體的單克隆抗體，(l)抗腫瘤壞死因子(抗TNF-α)劑，(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性蛋白酶抑制劑，(s)腺苷A2a受體激動(dòng)劑，(t)尿激酶的抑制劑，(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動(dòng)劑，(v)NFκβ途徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑，(w)細(xì)胞因子信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)劑例如p38 MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制劑，(x)可分類(lèi)為粘液溶解或鎮(zhèn)咳的藥劑，和
(y)抗生素。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選為式(1)的化合物與下列的組合-H3拮抗劑，-蕈毒堿M3受體拮抗劑，-PDE4抑制劑，-糖皮質(zhì)激素，-腺苷A2a受體激動(dòng)劑，-細(xì)胞因子信號(hào)途徑調(diào)節(jié)劑例如p38 MAP激酶或syk激酶，或，-白三烯拮抗劑(LTRAs)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選為式(1)的化合物與下列的組合-糖皮質(zhì)激素，特別是具有減少的全身副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，包括潑尼強(qiáng)的松、潑尼松龍、氟尼縮松、醋酸曲安縮松、丙酸倍氯米松、布地縮松、丙酸氟地松、西瑞縮松和糠酸莫米他松，或-蕈毒堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑包括特別是異丙托銨鹽，即溴化物，噻托品鹽，即溴化物，氧托銨鹽，即溴化物，佩侖西平和替侖西平。
應(yīng)了解本文中提到的所有治療包括治愈、減輕和預(yù)防性治療。下列描述涉及式(1)化合物可能適合的治療應(yīng)用。
式(1)的化合物具有與β2受體相互作用的能力并因此具有廣泛范圍的治療應(yīng)用，如下面進(jìn)一步描述的，這是因?yàn)棣?受體在所有哺乳動(dòng)物的生理學(xué)中所起的基本作用。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及用于治療其中涉及β2受體的疾病、病癥和身體不適的式(1)化合物、或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物。更具體地，本發(fā)明也涉及用于治療選自下列的疾病、病癥和身體不適的式(1)化合物、或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的氣喘，特別是選自過(guò)敏性氣喘、非過(guò)敏性氣喘、變應(yīng)性氣喘、過(guò)敏性支氣管IgE-介導(dǎo)的氣喘、支氣管性氣喘、特發(fā)性氣喘、真性氣喘、由病理生理障礙引起的內(nèi)因性氣喘、由環(huán)境因素引起的外因性氣喘、未知或非顯而易見(jiàn)的原因的特發(fā)性氣喘、非過(guò)敏性氣喘、支氣管炎氣喘、氣腫性氣喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的氣喘、變應(yīng)原誘發(fā)的氣喘、冷空氣誘發(fā)的氣喘、職業(yè)性氣喘、由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染引起的感染性氣喘、非變應(yīng)性氣喘、初發(fā)氣喘、哮喘聲嬰兒綜合征和細(xì)支氣管炎的氣喘，·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞和氣腫，·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的阻塞性或發(fā)炎性氣道疾病，特別是選自慢性嗜曙紅細(xì)胞增多肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括與COPD涉及或無(wú)關(guān)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的COPD、以不可逆進(jìn)行性氣道阻塞為特征的COPD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、其它藥物治療之后發(fā)生的氣道機(jī)能亢進(jìn)的惡化和與肺動(dòng)脈高血壓有關(guān)的氣道疾病的阻塞性或發(fā)炎性氣道疾病，·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎和肺泡性支氣管炎的支氣管炎，·急性肺損傷，·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自圓柱狀支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張、梭狀支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張和濾泡狀支氣管擴(kuò)張的支氣管擴(kuò)張。
本發(fā)明另一方面也涉及式(1)化合物、或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物在制造具有β2激動(dòng)劑活性的藥物中的用途。特別地，本發(fā)明涉及式(1)的化合物，或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物在制造用于治療β2介導(dǎo)的疾病和/或身體不適(特別是上列的疾病和/或身體不適)的藥物的用途。
結(jié)果，本發(fā)明提供一種用有效量的式(1)化合物、或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物治療哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的特別感興趣的方法。更確切地說(shuō)，本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的β2-介導(dǎo)的疾病和/或身體不適(特別是上列的疾病和/或身體不適)的特別感興趣的方法，其包括將有效量的式(1)化合物、其藥物上可接受的鹽和/或衍生形式給予至所述哺乳動(dòng)物。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明式(1)化合物的制備制備12，2′-(1，3-亞苯基)二乙酸二乙酯 將乙酰氯(12.5毫升，175毫摩爾)加至2，2′-(1，3-亞苯基)二乙酸(50.0克，260毫摩爾)在乙醇(500毫升)中的懸浮液并將所得溶液加熱到回流16小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫且在真空中除去溶劑。殘余物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升)和乙酸乙酯(500毫升)之間。有機(jī)相以水(200毫升)、飽和氯化鈉水溶液(300毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色油(63.5克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(t，6H)，3.65(s，4H)，4.20(q，4H)，7.24-7.36(m，4H)ppmMS(電噴霧)m/z 251[M+H]+制備2[3-(2-氧代-丙基)-苯基]-乙酸乙酯 得自制備1的二酯(44.3克，177毫摩爾)和2，2′-(1，3-亞苯基)二乙酸(59.2，308毫摩爾)在乙醇(24毫升)和二烷(290毫升)中的溶液以12M鹽酸(4.9毫升，58.8毫摩爾)逐滴處理。反應(yīng)混合物在回流下攪拌18小時(shí)，冷卻和濃縮到低體積。反應(yīng)混合物以甲苯(125毫升)稀釋且過(guò)濾所得漿液。在真空中濃縮濾液和殘余物溶解在水中及以碳酸氫鈉堿化到pH值中性。混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀釋及分離有機(jī)層且以碳酸氫鈉溶液(5×30毫升)及飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。合并的水性萃取物以6M鹽酸酸化到pH 3且以乙醚(3×30毫升)萃取。合并有機(jī)物，干燥(硫酸鎂)和在真空中濃縮。殘余物與戊烷一起研制產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體10.8克。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.25(t，3H)，3.60(m，2H)，3.63(m，2H)，4.15(q，2H)，7.18-7.32(m，4H)ppmMS(電噴霧)m/z 245[MNa]+制備3[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸 甲基氯化鎂(51毫升的在四氫呋喃中的3M溶液，153毫摩爾)在氮?dú)鈿夥障掠?℃逐滴加到制備2(11.6克，51毫摩爾)(International Journal of Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氫呋喃(300毫升)中的攪拌溶液中。使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝剡^(guò)夜且形成稠白色沉淀物，然后小心地加入水(50毫升)和2N鹽酸(80毫升)。水相以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取和以鹽水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)物，干燥(硫酸鈉)，和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的金色油(11.2克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)。
MS(ESI)m/z 209[M+H]+制備4{3-[2-(2-氯-乙酰氨基)-2-甲基-丙基]-苯基}-乙酸
2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩爾)加至得自制備3的醇(16.0克，70毫摩爾)在乙酸(33毫升)中的溶液。所得溶液冷卻到0℃，用濃硫酸(33毫升)處理，和使反應(yīng)混合物逐漸地溫?zé)岬绞覝?。?小時(shí)之后反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰中和以固體碳酸鈉堿化。溶液以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取及干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)萃取物和在真空中濃縮以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物的無(wú)色固體(19.0克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(s，6H)，3.02(s，2H)，3.62(s，2H)，3.95(s，2H)，6.19(m，1H)，7.06-7.31(m，4H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 282[M-H]-制備5[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯 得自制備4的酰胺(5.1克，18毫摩爾)、硫脲(1.6克，21毫摩爾)和乙酸(18毫升)在乙醇(80毫升)中的溶液在氮?dú)鈿夥障录訜岬交亓?6小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫和過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，殘余物溶解在甲醇(150毫升)中，以氯化氫氣體飽和且所得溶液加熱到回流16小時(shí)。在真空中濃縮混合物，且殘余物分配在乙酸乙酯(200毫升)和5％碳酸鈉水溶液(200毫升)之間。有機(jī)相以鹽水(100毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)和在真空中濃縮。殘余物通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，以甲醇及然后氨的2M甲醇溶液洗脫純化，以洗脫出產(chǎn)物。在真空中濃縮洗出液以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的黃色油，2.68克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(s，6H)，2.68(s，2H)，3.62(s，2H)，3.69(s，3H)，7.08-7.16(m，3H)，7.23-7.27(m，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 222[M+H]+制備6N-{2-(苯甲氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羥乙基]苯基}甲磺酰胺 (1R)-1-[3-氨基-4-(苯甲氧基)苯基]-2-溴乙醇(Org.Process Research and Development，1998，2，96)(30.8克，95.6毫摩爾)在二氯甲烷(300毫升)中的溶液以吡啶(9.3毫升，115毫摩爾)處理。所得的溶液冷卻到5℃和逐滴加入甲磺酰氯(7.8毫升，100.7毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液?；旌衔镉?℃下攪拌另30分鐘和然后使之經(jīng)16個(gè)小時(shí)的時(shí)間逐漸地溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)混合物以2N鹽酸(110毫升)洗滌及分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生橙色油。從熱甲苯(100毫升)結(jié)晶殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡粉紅色的固體(33.7克)。
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ2.93(s，3H)，3.52-3.66(m，2H)，4.74(m，1H)，5.19(s，2H)，7.11(d，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.56(d，2H)，8.95(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 398/400[M-H]-制備7N-[2-(苯甲氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲磺酰胺
制備6的溴化物(21.5克，53.7毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)中的溶液以咪唑(4.16克，75.2毫摩爾)和叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氯(9.73克，64.5毫摩爾)處理及所得的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀釋和以水(2×100毫升)洗滌。合并水相且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取物以2N鹽酸(100毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)且在真空中減少。殘余物懸浮在戊烷∶乙酸乙酯(200毫升，以體積計(jì)1∶1)中和蒸發(fā)溶劑。殘余物與另外的戊烷∶乙酸乙酯(200毫升，體積1∶1)一起研制和過(guò)濾出所產(chǎn)生的固體且在真空中干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體(23.7克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.07(s，3H)，0.11(s，3H)，0.89(s，9H)，2.91(s，3H)，4.80-4.83(m，1H)，6.80(bs，1H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.36-7.44(m，5H)，7.52-7.54(m，1H)ppm。
制備7的替代制備方法制備6的溴化物(10克，24.98毫摩爾)的溶液溶解在DCM(20毫升，2毫升/克)中，然后加入咪唑(4.58克，37.47毫摩爾，1.5當(dāng)量)接著加入TBDMSiCl(5.27克，34.97毫摩爾，1.4當(dāng)量)。反應(yīng)混合物加熱到回流1小時(shí)和然后冷卻到30℃。混合物以乙酸異丙酯(80毫升，8毫升/克)稀釋及然后以2M HCl(50毫升，5毫升/克)停止反應(yīng)和激烈地?cái)嚢?0分鐘。分開(kāi)這些相且有機(jī)相以水(50毫升，5毫升/克)洗滌。然后在45℃、減壓下減少有機(jī)相的體積到25-30毫升。然后冷卻溶液到室溫和很快地形成懸浮液及在室溫下攪拌30分鐘。然后經(jīng)10分鐘加入庚烷(20毫升，2毫升/克)且懸浮液冷卻到5-10℃及攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾懸浮液且在濾紙上用庚烷(2×10毫升)洗滌。所得濾餅在真空烘箱中于50℃下干燥12小時(shí)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的白色固體(11.05克，86％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.07(s，3H)，0.11(s，3H)，0.89(s，9H)，2.91(s，3H)，4.80-4.83(m，1H)，6.80(bs，1H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.36-7.44(m，5H)，7.52-7.54(m，1H)ppm。
制備8(3-{2-[((2R)-2-{4-(苯甲氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-羥乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯 制備7的溴化物(36.0克，70.8毫摩爾)和制備5的胺(36.0克，153毫摩爾)于85℃下加熱72小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫和通過(guò)在硅膠上以戊烷∶乙酸乙酯(以體積計(jì)50∶50)洗脫的柱色譜法純化以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色油(37.2克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.15(s，3H)，0.00(s，3H)，0.83(s，9H)，1.01(s，3H)，1.04(s，3H)，2.57-2.97(m，7H)，3.59(s，2H)，3.68(s，3H)，4.68-4.72(m，1H)，5.09(s，2H)，6.79(bs，1H)，6.95(d，1H)，7.04-7.21(m，7H)，7.37-7.44(m，5H)，7.56(d，1H)ppm。
MS(APCI)m/z 655[M+H]+制備9(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯 制備8的苯甲基保護(hù)的醇(36.8克，56毫摩爾)在乙醇(550毫升)中的溶液以甲酸銨(16.0克，254毫摩爾)和20％氫氧化鈀/碳(1.5克)處理。所得懸浮液加熱到85℃2小時(shí)。在2個(gè)小時(shí)之后加入另外的20％氫氧化鈀/碳(1.0克)且繼續(xù)加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾和在真空中除去溶劑。殘余物分配在乙酸乙酯(500毫升)和2N氨水(100毫升)之間。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)和在真空中除去溶劑。通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(以體積計(jì)95∶5∶0.5)洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色油(20.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.17(s，3H)，-0.05(s，3H)，0.80(s，9H)，1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，2.66-2.91(m，7H)，3.62(d，2H)，3.69(s，3H)，4.71-4.74(m，1H)，6.58(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.30(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 565[M+H]+制備10(3-{2-[(2R)-2-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸
制備9的酯(20.6，36毫摩爾)溶解在四氫呋喃(150毫升)中且溶液以1M氫氧化鋰水溶液(72毫升，72毫摩爾)逐滴處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)加入1M鹽酸(72毫升，72毫摩爾)中和和濃縮到低體積。傾析水相和以水(2×50毫升)洗滌殘余物。殘余物再溶解于四氫呋喃(50毫升)和甲苯(50毫升)中且在真空中除去溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物淡棕色泡沫(20.17克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.14(s，3H)，0.07(s，3H)，0.83(s，9H)，1.32(m，6H)，2.93(m，5H)，3.23(m，2H)，3.54(m，2H)，4.94(m，1H)，6.91(d，1H)，7.03-7.16(m，3H)，7.26(m，2H)，7.60(m，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 236[M+H]+制備5a[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯 得自制備4的酰胺(151.4克，534毫摩爾)、硫脲(48.7克，640毫摩爾)和乙酸(303毫升)在乙醇(1.5升)中的溶液在氮?dú)鈿夥障录訜岬交亓?小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫和在真空中濃縮懸浮液。殘余物與甲苯(2×900毫升)共沸然后以乙醇(1.5升)處理且攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體沉淀物，和在冰浴中冷卻濾液，以98％硫酸(227毫升)處理和在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空中濃縮溶液以除去大部分乙醇和使用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH9。通過(guò)過(guò)濾除去固體沉淀物和以水(300毫升)然后乙酸乙酯(1.0升)洗滌。分開(kāi)合并的雙相濾液層和洗滌層和以乙酸乙酯(1.0升+500毫升)再萃取水層。合并的乙酸乙酯萃取物經(jīng)過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在真空中濃縮以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的棕色油(89.5克)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ0.99(s，6H)，1.16(t，3H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，4.06(q，2H)，7.06(m，3H)，7.21(m，1H)制備5b[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯，二-對(duì)甲苯酰-1-酒石酸鹽 得自制備5a的胺(124.9克，531毫摩爾)在乙腈(1.0升)中的溶液以二-對(duì)甲苯酰-1-酒石酸(194.8克，504毫摩爾)在乙腈(750毫升)中的溶液處理。攪拌所得漿液3小時(shí)和通過(guò)過(guò)濾分離固體沉淀物和以乙腈(2×250毫升)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的白色固體(210克)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.13(s，6H)，1.17(t，3H)，2.34(s，6H)，2.78(s，2H)，3.63(s，2H)，4.06(q，2H)，5.61(s，2H)，7.02(d，2H)，7.15(d，1H)，7.25(m，5H)，7.80(d，4H)。
制備5c[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯 碳酸鉀(37.90克，274.22毫摩爾)在水(213毫升)中的溶液加至制備5b(42.62克，68.56毫摩爾)在丙腈(213毫升)中的懸浮液和攪拌直到所有固體溶解。然后分開(kāi)這些相和以水(107毫升)洗滌丙腈相。溶液的體積在減壓下減少到約30毫升以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的丙腈溶液。移出樣品和濃縮至干以獲得重量被分析物和產(chǎn)率顯示為81％。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ0.99(s，6H)，1.16(t，3H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，4.06(q，2H)，7.06(m，3H)，7.21(m，1H)。
制備8a(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-苯甲氧基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯 N-[2-(苯甲氧基)-5-((1R)-2-溴-1-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲磺酰胺(14.34克，27.88毫摩爾)加至制備5c(13.12克，55.75毫摩爾)在丙腈(15毫升)中的溶液?；旌衔锶缓笤诨亓飨录訜?天。溶液以丙腈(55毫升)稀釋和冷卻到20-25℃。溶液以1M HCl(水溶液)(70毫升)然后水(35毫升)洗滌且使溶液直接地進(jìn)入下一個(gè)步驟，呈現(xiàn)100％產(chǎn)率。
制備9a(R)-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-苯甲氧基-3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯 三乙胺三氫氟化物(9.1毫升，8.99克，55.76毫摩爾)加至制備8a(18.64克，27.88毫摩爾)在丙腈(72毫升)中的溶液。溶液在20-25℃下攪拌3小時(shí)。溶液然后以5M NH3(水溶液)(72毫升)停止反應(yīng)，攪拌10分鐘和分開(kāi)這些相。然后以水(72毫升)洗滌丙腈溶液且使溶液直接地進(jìn)入下一個(gè)步驟，呈現(xiàn)100％產(chǎn)率。
制備10a(R)-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-苯甲氧基-3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸 氫氧化鈉(6.69克，167.28毫摩爾)在水(72毫升)中的溶液加至制備9a(15.47克，27.88毫摩爾)在丙腈(72毫升)中的溶液。然后激烈地?cái)嚢桦p相混合物3小時(shí)。使這些相分開(kāi)和以新鮮丙腈(72毫升)洗滌水相，然后以1，4-二烷(72毫升)稀釋。然后通過(guò)加入37％w/w HCl(水溶液)調(diào)節(jié)溶液的pH到pH 6-7和攪拌所得懸浮液一小時(shí)。然后過(guò)濾懸浮液及在濾紙上用水洗滌然后干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的灰白固體(13.55克，92％經(jīng)過(guò)3個(gè)步驟)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.33(s，3H)，1.35(s，3H)，2.89(s，3H)，2.96(s，2H)，3.06-3.19(m，2H)，3.50(s，2H)，4.50(m，1H)，5.22(s，2H)，7.08(d，1H)，7.13(d，1H)，7.19(s，1H)，7.24(t，2H)，7.27(d，1H)，7.31(d，1H)，7.38(t，2H)，7.48(d，2H)，7.49(s，1H)ppm。
制備10b(R)-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸鈉鹽 氫氧化鈉(1.40克，35.05毫摩爾)在水(100毫升)中的溶液加至制備10a(18.46克，35.05毫摩爾)在甲醇(600毫升)中的懸浮液。混合物在20重量％氫氧化鈀/碳上于150psi和60℃氫化5小時(shí)。過(guò)濾混合物以除去催化劑殘留物然后在減壓下減少體積到100毫升?；旌衔镌跍p壓下蒸餾并置于固定體積的乙腈。過(guò)濾所得懸浮液及在濾紙上以乙腈洗滌然后干燥以提供標(biāo)題化合物的灰白色固體(15.34克，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，2.70(s，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.87(s，3H)，3.44(s，2H)，4.60-4.63(m，1H)，6.84(d，1H)，6.92(d，1H)，7.04(d，1H)，7.11(s，1H)，7.14(d，1H)，7.15(t，1H)，7.34(s，1H)ppm。
所述式10b的化合物然后可在常規(guī)偶合劑例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二環(huán)己基碳化二亞胺存在下于適當(dāng)溶劑例如吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中與適當(dāng)?shù)氖絅HR8-Q2-A(3) 的胺反應(yīng)。
以便獲得式(1)的化合物 其中R1和R2為甲基及n為1。
制備111-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇
甲基鎂化溴(在乙醚中的3M溶液，51.6毫升，155毫摩爾)于0℃下慢慢地加至1-(3-溴-苯基)丙-2-酮(15.0克，70毫摩爾)在無(wú)水乙醚(200毫升)中的溶液。所得混合物放置3小時(shí)，然后冷卻到0℃和慢慢地以飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。有機(jī)相以鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。然后通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶戊烷∶甲醇(以體積計(jì)90∶5∶5)洗脫的柱色譜法純化黃色油以提供淡黃色油(13.26克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(s，6H)，1.42(bs，1H)，2.74(s，2H)，7.15(m，2H)，7.40(m，2H)ppm。
制備12N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺 氯乙腈(6.63毫升，105毫摩爾)在室溫下加至制備11的醇(12.0克，52.0毫摩爾)在乙酸(25毫升)中的攪拌溶液。所得的溶液冷卻到0℃及加入濃硫酸(25毫升)，保持溫度＜10℃。所得的溶液攪拌1小時(shí)，然后倒進(jìn)冰中和通過(guò)加入固體碳酸鉀堿化。以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)物和以水(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑以提供標(biāo)題化合物的橙色固體(16.08克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(s，6H)，3.02(s，2H)，3.94(s，2H)，6.17(bs，1H)，7.03-7.08(d，1H)，7.11-7.13(t，1H)，7.26(s，1H)，7.32-7.39(d，1H)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z 306[M+H]+制備13[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]胺
得自制備12的酰胺(32.0克，105毫摩爾)、硫脲(9.60克，126毫摩爾)和乙酸(50毫升)在乙醇(250毫升)中的溶液加熱到回流過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫和過(guò)濾，在真空中濃縮濾液和使用氫氧化鈉水溶液(1M，450毫升)堿化。以二氯甲烷(2×500毫升)萃取產(chǎn)物和以鹽水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)物，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑以提供標(biāo)題化合物的黑色油(23克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(s，6H)，1.84(bs，2H)，2.62(s，2H)，7.08-7.16(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z 228[M+H]+制備14N-[2-(苯甲氧基)-5-((1R)-2-{[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-羥乙基)苯基]甲磺酰胺 制備13的胺(5.04克，22.3毫摩爾)溶解在二氯甲烷(20毫升)中且以N-[2-(苯甲氧基)-5-((1S)-2-溴-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)乙基)-苯基]甲磺酰胺(WO 02/06258，第36頁(yè)，實(shí)施例14a)(11.90克，45.0毫摩爾)處理。所得的溶液于90℃加熱直到溶劑蒸發(fā)且然后于90℃攪拌另16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫及通過(guò)在硅膠上以戊烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物的棕色油(8.36克)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ-0.14(s，3H)，0.04(s，3H)，0.84(s，9H)，1.10(s，3H)，1.13(s，3H)，2.87(s，3H)，2.67-2.90(m，4H)，4.73-4.77(m，1H)，5.25(s，2H)，7.12-7.23(m，4H)，7.36-7.48(m，6H)，7.53-7.55(m，2H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 661/663[M+H]+，683/685[M+H]+制備153-{2-[((2R)-2-{4-(苯甲氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯 制備14的溴化物(8.36克，12.6毫摩爾)、(1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(1.03克，1.26毫摩爾)和三乙胺(3.5毫升，25.1毫摩爾)在甲醇中的溶液在100psi一氧化碳下于100℃加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾和在真空中除去溶劑。通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的橙色油，7.79克(具有催化劑殘留物的痕量污染)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.17(s，3H)，0.00(s，3H)，0.80(s，9H)，1.12(m，3H)，1.15(s，3H)，2.67-2.92(m，3H)，3.96(s，3H)，4.73-4.77(m，1H)，5.24(s，2H)，7.11(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.36-7.48(m，6H)，7.54(d，2H)，7.91-7.93(m，2H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 641[M+H]+，663[M+Na]+制備163-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯
使用制備7的方法從制備15的酯制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.21(s，3H)，-0.05(s，3H)，0.75(s，9H)，1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，2.62-2.88(m，7H)，3.92(s，3H)，4.64-4.69(m，1H)，6.84(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.87-7.89(m，2H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 551[M+H]+，573[M+Na]+制備173-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸 使用制備8的方法從制備16的酯制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.14(s，3H)，0.04(s，3H)，0.82(s，9H)，1.23(s，3H)，1.24(s，3H)，2.88-2.96(m，5H)，3.00-3.14(m，2H)，4.83-4.87(m，1H)，6.89(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.32(t，1H)，7.37(s，1H)，7.82(s，1H)，7.86(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 537[M+H]+，559[M+Na]+
制備18-53適當(dāng)?shù)聂人?制備10-17)(0.15毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(22毫克，0.16毫摩爾)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(34毫克，0.18毫摩爾)和N-乙基二異丙胺(130微升，0.73毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液以適當(dāng)?shù)陌?0.23毫摩爾)處理和反應(yīng)混合物在室溫下振蕩18小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物及殘余物分配在二氯甲烷(3毫升)和水(1毫升)之間。分開(kāi)這些相和以鹽水(1毫升)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)和在真空中濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(以體積計(jì)98∶2∶0改變到94∶6∶0.5)洗脫的柱色譜法純化以產(chǎn)生所要的產(chǎn)物。
或者，下列的方法可用于制備18到53的合成得自制備10或17的適當(dāng)羧酸(5.08毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的溶液以1-羥基苯并三唑水合物(0.755克，5.59毫摩爾)、適當(dāng)?shù)陌?5.08毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.07克，5.59毫摩爾)和三乙胺(1.49毫升，10.67毫摩爾)處理。所得懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中除去溶劑及殘余物分配在二氯甲烷(100毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)之間。分離有機(jī)相及水相以二氯甲烷∶甲醇(以體積計(jì)95∶5，2×20毫升)萃取。分離合并的有機(jī)萃取物，以飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，且在真空中除去溶劑。殘余物通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(以體積計(jì)95∶5∶0.5)洗脫的柱色譜法純化以產(chǎn)生所要的化合物。












制備54N-(4-溴苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-乙酰胺 使用制備18的方法使用得自制備10的酸和(4-溴苯甲基)胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的黃色膠。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.18(s，3H)，0.00(s，3H)，0.81(s，9H)，1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，2.61-2.72(m，4H)，2.83(s，3H)，3.53(s，2H)，4.33(s，2H)，4.65-4.70(m，1H)，6.83-6.86(d，1H)，7.00-7.44(m，10H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 720[M+H]+，742[M+H]+制備552-(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(3′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]乙酰胺 得自制備56的溴化物(0.50克，0.70毫摩爾)、(3-羥苯基)硼酸(0.19克，1.4毫摩爾)、(1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(36毫克，0.04毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中的溶液以2M碳酸鈉水溶液(2毫升)處理及所得懸浮液加熱到80℃16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫且在真空中除去溶劑。殘余物與甲苯(50毫升)共沸，再溶解于乙酸乙酯(50毫升)中和以1N鹽酸水溶液中和(到pH7)。分開(kāi)有機(jī)層和水層以另外的乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取物以水(100毫升)，飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生橙色膠(515毫克)，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化而使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.13(s，3H)，0.04(s，3H)，0.84(s，9H)，1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，2.74-2.97(m，7H)，3.55-3.63(m，2H)，4.42-4.45(m，2H)，4.73-4.76(m，1H)，6.89-6.94(m，3H)，7.15-7.30(m，9H)，7.41(d，1H)，7.51(s，1H)，7.53(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 732[M+H]+，754[M+H]+制備562-(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]乙酰胺 使用制備55的方法從(2-羥苯基)硼酸制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的棕色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.13(s，3H)，0.04(s，3H)，0.84(s，9H)，1.12(s，3H)，1.14(s，3H)，2.72-2.99(m，7H)，3.58-3.61(m，2H)，4.43-4.45(m，2H)，4.74-4.78(m，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.15-7.39(m，8H)，7.41(d，1H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 755[M+H]+制備572-羥基-1-萘酰胺 2-羥基-1-萘甲酸(5.0克，26.6毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.6克，29.2毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(3.95克，29.2毫摩爾)在四氫呋喃(70毫升)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，加入0.880 NH3(6毫升)。所得懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物且濾液以水(80毫升)稀釋及以乙酸乙酯(4×80毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取物以水(50毫升×2)、飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生橙色油。通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水95∶5∶0.5洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的粉紅色固體(1.83克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.11-6.35(bs，2H)，7.17(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.84(d，1H)，8.22(d，1H)，11.70-11.88(bs，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 186[M-H]-制備586-羥基-2-萘酰胺
6-羥基-2-萘甲酸(1.88克，9.99毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.11克，10.98毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(1.48克，10.98毫摩爾)和碳酸銨(4.80克，49.95毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)中的溶液在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?天。在真空中除去溶劑，而且殘余物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(6×50毫升)之間。合并的有機(jī)萃取物以水(25毫升)、飽和氯化鈉水溶液(25毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑。固體吸收在硅膠上和通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(95∶5∶0.5改變到90∶10∶1)洗脫的柱色譜法純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色固體(1.1克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(d，1H)，7.15(s，1H)，7.79(d，1H)，7.83(d，2H)，8.32(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 186[M-H]-制備591-(氨甲基)-2-萘酚 硼烷在四氫呋喃中的溶液(19.23毫升的1M溶液，19.23毫摩爾)在氮?dú)鈿夥障轮鸬渭拥降米灾苽?7的酰胺(0.90克，4.81毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液中。反應(yīng)然后加熱到回流2小時(shí)。冷卻溶液，以6M鹽酸(10毫升)處理和回流另2小時(shí)。冷卻所得懸浮液和pH通過(guò)加入0.880 NH3調(diào)節(jié)到pH 9和以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有機(jī)萃取物以飽和氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在減壓下除去溶劑。通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(95∶5∶0.5改變到90∶10∶1)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的粉紅色固體(0.19克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.41(s，2H)，7.07(d，1H)，7.23(1H，dd)，7.43(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 174[M+H]+，172[M-H]-制備606-(氨甲基)-2-萘酚 根據(jù)制備59的方法使用得自制備58的酰胺制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.91(s，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.66(d，1H)，7.69(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 172[M-H]-制備61(3-碘苯甲基)氨基甲酸叔丁酯 3-碘苯甲胺鹽酸鹽(4.95克，18.4毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的懸浮液以三乙胺(3.1毫升，22毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(4.40克，20毫摩爾)處理和所得的溶液在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物以2M鹽酸(30毫升)、水(30毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體(6.43克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，4.21-4.30(m，2H)，4.79-4.89(bs，1H)，7.06(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.60(d，1H)，7.63(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 332[M-H]-，356[M+Na]+制備62(2-溴苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用制備61的方法從2-溴苯甲基胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.50(s，9H)，4.33(s，2H)，7.18-7。22(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.59(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 308/310[M+Na]+制備63[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯 得自制備61的碘化物(0.75克，2.25毫摩爾)、4-羥基苯基硼酸(0.62克，4.50毫摩爾)、1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵基氯化鈀(II)(0.11克，0.14毫摩爾)，在N，N-二甲基甲酰胺(14毫升)中的溶液以2M碳酸鈉水溶液(4毫升)處理和所得混合物于80℃在氮?dú)鈿夥障录訜?6小時(shí)。在真空中除去溶劑和通過(guò)在硅膠上以乙酸乙酯∶戊烷(1∶3)洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡粉紅色結(jié)晶性固體(0.73克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，4.33-4.41(m，2H)，4.87-4.94(bs，1H)，6.89(d，2H)，7.21(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.43-7.45(m，4H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 298[M-H]-，322[M+Na]+制備64[(2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用制備63的方法從制備61的碘化物和2-羥基硼酸制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，4.38(d，2H)，4.90(bs，1H)，5.24(bs，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.22-7.47(m，6H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 322[M+Na]+制備65[(2′-羥基聯(lián)苯-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯 使用制備63的方法從制備62的溴化物和2-羥基硼酸制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.46(s，9H)，4.15(d，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.10(dd，1H)，7.17-7.41(m，5H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 298[M-H]-制備66[(3′-羥基聯(lián)苯-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用制備63的方法從制備62的溴化物和3-羥基硼酸制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.48(s，9H)，4.21(s，2H)，6.76-6.83(m，3H)，7.21-7.43(m，5H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 298[M-H]-制備67[(3′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯 使用制備63的方法從制備61的碘化物和3-羥基苯基硼酸制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的棕色膠。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，4.37(d，2H)，4.86-4.91(bs，1H)，6.82(dd，1H)，7.04(t，1H)，7.11(d，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.36(t，1H)，7.43(d，1H)，7.45(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 298[M-H]-，597[2M-H]-制備683′-(氨甲基)-聯(lián)苯-4-醇 得自制備63的酚(0.73克，2.43毫摩爾)以在二烷(6毫升，24.3毫摩爾)中的4M HCl處理及使所得的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。在真空中除去溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.17(s，2H)，6.87(d，2H)，7.34(d，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.61(d，1H)，7.65(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 198[M-H]-，200[M+H]+制備693′-(氨甲基)聯(lián)苯-3-醇 使用制備68的方法從制備67的酚制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的棕色膠。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.17(s，2H)，6.80(dd，1H)，7.04(t，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.26(t，1H)，7.41(d，1H)，7.50(t，1H)，7.63(d，1H)，7.69(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 198[M-H]-，200[M+H]+制備703′-(氨甲基)聯(lián)苯-2-醇 使用制備68的方法從制備63的酚制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.19(s，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.31(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.65-7.69(m，2H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 200[M+H]+制備712′-(氨甲基)聯(lián)苯-2-醇
使用制備68的方法從制備65制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.03(s，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.50-7.58(m，3H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 200[M+H]+制備722′-(氨甲基)聯(lián)苯-3-醇 使用制備68的方法從制備66制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.15(s，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.88-6.91(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 200[M+H]+制備73(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙腈 (4-羥苯基)乙腈(6.01克，45.1毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的溶液以咪唑(3.81克，58.6毫摩爾)、叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(7.49克，49.6毫摩爾)和N，N-二甲氨基吡啶(20毫克)處理和所得的溶液在氮?dú)鈿夥障掠谑覝財(cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物以水(200毫升)稀釋和以乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合并的有機(jī)萃取物以飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑。通過(guò)在硅膠上以乙酸乙酯∶戊烷(0∶100改變到10∶90)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色油(9.44克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，3.66(s，2H)，6.82(d，2H)，7.17(d，2H)ppm。
MS(APCI)m/z 265[M+NH4]+制備742-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基丙腈 得自制備73的腈(5.62克，22.7毫摩爾)、碘代甲烷(3.11毫升，50毫摩爾)，和18-冠醚-6(1.5克，5.6毫摩爾)在無(wú)水四氫呋喃(300毫升)中的溶液在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-78℃。經(jīng)過(guò)20分鐘逐滴加入叔-丁醇鉀(50毫升的在四氫呋喃中的1M溶液，50毫摩爾)和然后使反應(yīng)混合物逐漸地溫?zé)岬绞覝亍Ｔ?小時(shí)之后反應(yīng)再冷卻到-78℃和以加入飽和氯化銨水溶液(200毫升)停止反應(yīng)和使之溫?zé)岬绞覝?。所得的溶液用乙酸乙?300毫升×2)萃取，將合并的有機(jī)物干燥(硫酸鈉)且在真空中除去溶劑。通過(guò)在硅膠上以乙酸乙酯∶戊烷(0∶100改變到10∶90)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油(4.75克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，1.68(s，6H)，6.82(d，2H)，7.30(d，2H)ppm。
MS(APCI)m/z 293[M+NH4]+制備75[2-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基丙基]胺 得自制備74的腈(0.75克，2.7毫摩爾)在二乙醚(5毫升)中的溶液逐滴加到氫化鋰鋁在二乙醚中的冷(0℃)溶液(2.98毫升的1M溶液)中。所得的溶液于0℃下攪拌3小時(shí)和然后以加水(0.1毫升)、2N氯化鈉水溶液(0.1毫升)和另外的水(0.3毫升)停止反應(yīng)。過(guò)濾所得懸浮液和在真空中濃縮濾液。通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(97∶3∶0.5改變到93∶7∶0.5)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油(0.52克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.97(s，9H)，1.00(bs，2H)，1.25(s，6H)，2.73(s，2H)，6.78(d，2H)，7.16(d，2H)ppm。
MS(APCI)m/z 280[M+H]+制備764-(氨甲基)-2，6-二甲基苯酚鹽酸鹽 硼烷在四氫呋喃中的溶液(27.1毫升的1M溶液，27.1毫摩爾)逐滴加到3，5-二甲基-4-羥基芐腈(1.0克，6.79毫摩爾)在四氫呋喃(70毫升)中的溶液中及所得的溶液在氮?dú)鈿夥障录訜岬交亓?6小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫和以6N鹽酸(20毫升)處理和回流另30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到室溫及在真空中除去溶劑。使用強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，以甲醇接著以在甲醇中的2M氨水洗脫純化產(chǎn)物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物的橙色油。該油以在甲醇(20毫升)中的1M氯化氫處理及在真空中除去溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色固體(1.12克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，6H)，3.75(s，2H)，6.90(s，2H)。
制備772-(氨甲基)-4-氯苯酚鹽酸鹽 使用制備76中所述的步驟從5-氯-2-羥基芐腈制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.08(s，2H)，6.87(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(s，1H)。
MS(APCI)m/z 156[M-H]-，158[M+H]+制備774′-(氨甲基)聯(lián)苯-4-醇鹽酸鹽 使用制備76中所述的步驟從4′-羥基聯(lián)苯-4-甲腈制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.10(s，2H)，6.83(d，2H)，7.44-7.46(m，4H)，7.60(d，2H)ppm。
制備793，5-二氯-N-乙基-2-羥基苯甲酰胺 使用制備57的方法從3，5-二氯-2-羥基苯甲酸和乙胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H)，3.47-3.54(m，2H)，6.29-6.36(bs，1H)，7.27(d，1H)，7.48(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 232[M-H]-
制備802，4-二氯-6-[(乙氨基)甲基]苯酚 得自制備79的酰胺(0.77克，3.29毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻到0℃和以硼烷.四氫呋喃復(fù)合物(9.9毫升的在四氫呋喃中的1M溶液，9.9毫摩爾)處理。所得的溶液經(jīng)20分鐘溫?zé)岬绞覝睾腿缓蠹訜岬交亓?6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到0℃和以加入甲醇停止反應(yīng)(直到泡騰停止)。所得的溶液經(jīng)過(guò)2小時(shí)溫?zé)岬绞覝睾腿缓笤谡婵罩谐ト軇?。殘余物溶解在二氯甲?40毫升)中和以水(10毫升×2)，飽和氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)且在真空中減少以產(chǎn)生無(wú)色油。通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇(98∶2改變到95∶5)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體(0.53克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，2.72(q，2H)，3.98(s，2H)，6.86(d，1H)，7.23(d，1H)ppm。
制備816-羥基-N-甲基-N-1-萘酰胺 使用制備57的方法從6-羥基-1-萘甲酸和甲胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡橙色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.97(s，3H)，7.10-7.14(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.73(dd，1H)，8.04(d，1H)ppm。
制備825-[(甲氨基)甲基]-2-萘酚 使用制備80的方法從制備81的酰胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡粉紅色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.48(s，3H)，4.14(s，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.25(d，1H)，7.33(t，1H)，7.59(d，1H)，7.94(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 186[M-H]-，188[M+H]+制備833-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 使用制備58的方法從3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(t，1H)，7.50(t，1H)，7.60-7.61(m，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 204[M-H]-制備843-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯酚 使用制備80的方法從制備83的酰胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.81(s，2H)，6.91(s，1H)，6.98(s，1H)，7.09(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 192[M+H]+制備853-(氨甲基)-5-氯苯酚 使用制備76的方法從3-氯-5-羥基芐腈制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.69(s，2H)，6.65(d，2H)，6.79(t，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 158[M+H]+制備863-[(乙酰氨基)甲基]-5-氯苯基乙酸酯 制備85的胺(700毫克，4.46毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液以三乙胺(1.3毫升，8.9毫摩爾)和乙酰氯(0.64毫升，8.9毫摩爾)處理。所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物且濾液在真空中減少以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體(1.07克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15(s，3H)，2.27(s，3H)，3.71-3.75(m，1H)，4.38-4.41(m，2H)，6.92(s，1H)，7.02(s，1H)，7.13(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 264[M+Na]+
制備87N-(3-氯-5-羥苯甲基)乙酰胺 制備86的二乙酸酯(1.07克，4.44毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液以甲醇鈉(30毫克，0.55毫摩爾)處理和所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。在真空中除去溶劑和通過(guò)在硅膠上以乙酸乙酯∶戊烷(1∶1改變到1∶0)洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的黃色固體(0.78克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，4.33(d，2H)，6.08-6.14(m，1H)，6.73(d，2H)，6.79(t，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 200[M+H]+制備883-氯-5-[(乙氨基)甲基]苯酚 使用制備59的方法從制備87的酰胺(0.75克，3.76毫摩爾)制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體(0.48克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.14(t，3H)，2.71(q，2H)，3.25-3.27(m，1H)，3.72(s，2H)，6.66-6.68(m，2H)，6.79(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z[M-H]-制備894-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲醛
2-氯-4-羥基苯甲醛(5.0克，32毫摩爾)、叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氯(5.3克，35毫摩爾)、咪唑(2.9克，45毫摩爾)和N，N-二甲氨基吡啶(10毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液在氮?dú)鈿夥障掠谑覝財(cái)嚢?6小時(shí)。在真空中除去溶劑且殘余物分配在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之間。分離有機(jī)相，以飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)且在真空中減少。通過(guò)在硅膠上以戊烷∶乙酸乙酯(3∶1改變到2∶1)洗脫的柱色譜法進(jìn)一步純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油(6.50克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.25(s，6H)，0.97(s，9H)，6.08(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.84(d，1H)，10.32(s，1H)ppm。
制備90N-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲基)丙-2-烯-1-胺 得自制備89的醛(6.50克，24.0毫摩爾)和烯丙胺(1.51克，26.4毫摩爾)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液以三乙酰氧基硼氫化鈉(7.6克，35.6毫摩爾)處理及使所得懸浮液在室溫下攪拌16小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)且分離有機(jī)相。有機(jī)相以飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生黃色的油。通過(guò)在硅膠上以戊烷∶乙酸乙酯(3∶1改變至2∶1)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油(2.80克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，1.84(bs，1H)，3.26(d，2H)，3.81(s，2H)，5.12(dd，1H)，5.20(dd，1H)，5.88-5.98(m，1H)，6.71(dd，1H)，6.85-6.86(d，1H)，7.24(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 312[M+H]+制備914-[(烯丙氨基)甲基]-2，6-二氯苯酚 使用制備90的方法從3，5-二氯-4-羥基苯甲醛和烯丙胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.11(d，2H)，3.50(s，2H)，5.06(d，1H)，5.16(d，1H)，5.77-5.90(m，1H)，7.10(s，2H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 232/234[M+H]+制備92(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲基)胺 得自制備91的胺(2.8克，9.0毫摩爾)、二甲基巴比妥酸(7.0克，45毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.10克，0.08毫摩爾)在二氯甲烷(80毫升)中的溶液加熱到回流4小時(shí)。冷卻的溶液在真空下減少及殘余物分配在乙酸乙酯(50毫升)和1N氫氧化鈉水溶液(50毫升)之間。分離有機(jī)相，以飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)且在真空中減少。通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(98∶2∶0改變到95∶5∶0.5)洗脫的柱色譜法進(jìn)一步純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油(1.70克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，1.89(s，2H)，3.85(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.85-6.86(dd，1H)，7.21(d，1H)ppm。
制備93(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲基)甲胺 使用制備90的方法從制備89的醛和甲胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.23(s，6H)，1.00(s，9H)，2.50(s，3H)，3.93(s，2H)，6.70-6.73(m，1H)，6.76(d，1H)，7.20(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 286/288[M+H]+制備944-(氨甲基)-2，6-二氯苯酚巴比妥酸鹽 使用制備92的方法從得自制備91的胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的巴比妥酸鹽。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.60-4.40(寬多重峰，2H)，3.03(s，6H)，3.93(s，2H)，7.49(s，2H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 192/194[M+H]+
制備954-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氯苯甲醛 根據(jù)制備89的方法從2，3-二氯-4-羥基苯甲醛制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.29(s，6H)，1.04(s，9H)，6.88(d，1H)，7.76(d，1H)，10.32(s，1H)ppm。
制備96N-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氯苯甲基)丙-2-烯-1-胺 根據(jù)制備90使用烯丙胺和得自制備95的醛制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.20(s，6H)，1.01(s，9H)，3.25(d，2H)，3.82(s，2H)，5.10(dd，1H)，5.18(dd，1H)，5.85-5.93(m，1H)，6.76(d，1H)，7.13(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 346/348[M+H]+制備97(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氯苯甲基)胺 根據(jù)制備92使用得自制備96的胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.23(s，6H)，1.03(s，9H)，3.92(s，2H)，6.77(d，1H)，7.12(d，1H)ppm。
制備984-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-萘甲醛 根據(jù)制備89的方法從2，3-二氯-4-羥基苯甲醛制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的棕色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.36(s，6H)，1.10(s，9H)，6.94(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.27(dd，1H)，9.30(dd，1H)，10.21(s，1H)ppm。
制備99N-[(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-萘基)甲基]丙-2-烯-1-胺 根據(jù)制備90使用烯丙胺和得自制備98的醛制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.30(s，6H)，1.11(s，9H)，1.97(bs，1H)，3.39(d，2H)，4.17(s，2H)，5.16(dd，1H)，5.25(dd，1H)，5.95-6.05(m，1H)，6.82(d，1H)，7.32(d，1H)，7.47-7.57(m，2H)，8.07(d，1H)，8.25(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 328[M+H]+，655[2M+H]+
制備100[(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-萘基)甲基]胺 根據(jù)制備92使用得自制備99的胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.28(s，6H)，1.09(s，9H)，2.31(bs，2H)，4.24(s，2H)，6.80(d，1H)，7.27(t，1H)，7.46-7.55(m，4H)，8.00(d，1H)，8.25(d，1H)。
制備1013-羥基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 使用制備58的方法從3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸和甲胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡橙色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.99(s，3H)，7.14(s，1H)，7.43(s，1H)，7.52(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 218[M-H]-制備1023-[(甲氨基)甲基]-5-(三氟甲基)苯酚
使用制備59的方法從制備101的酰胺制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.41(s，3H)，3.75(s，2H)，6.93(s，1H)，6.98(s，1H)，7.09(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 206[M+H]+制備1034-(氨甲基)-3，5-二甲基苯酚 使用制備76的方法從4-羥基-2，6-二甲基芐腈制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，D2O)δ2.09(s，6H)，3.90(s，2H)，6.95(s，2H)ppm。
制備104(4-羥基-2，5-二甲基苯基)乙腈 (4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)乙腈(0.5克，2.9毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷卻到-80℃和以三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(14.3毫升的1M溶液，14.3毫摩爾)處理。反應(yīng)混合物在-80℃下攪拌另30分鐘和然后經(jīng)過(guò)2小時(shí)的時(shí)間逐漸地溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)停止反應(yīng)及分離有機(jī)相。有機(jī)相以飽和氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)和在真空中除去溶劑以產(chǎn)生淡棕色固體。通過(guò)在硅膠上以乙酸乙酯∶戊烷(1∶4改變到1∶2)洗脫的柱色譜法純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體(0.28克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.13(s，3H)，2.23(s，3H)，3.66(s，2H)，6.60(s，1H)，6.98(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 160[M-H]-制備105(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙腈 使用制備104的方法從(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙腈制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，3.62(s，2H)，4.91(bs，1H)，6.64(d，1H)，7.03(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 160[M-H]-制備106(4-羥基-3-甲基苯基)乙腈 使用制備104的方法從(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，3.65(s，2H)，4.98(bs，1H)，6.76(d，1H)，7.01(d，1H)，7.07(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 146[M-H]-制備1074-(2-氨乙基)-2，5-二甲基苯酚
得自制備104的腈(0.28克，1.74毫摩爾)在乙醇(15毫升)中的溶液在阮內(nèi)鎳(0.1克，50％w/w)上于60psi下氫化16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物且在真空中除去溶劑。通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂以甲醇然后以在甲醇中的1M氨水洗脫非堿性雜質(zhì)純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.11(s，3H)，2.19(s，3H)，2.63-2.67(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，6.54(s，1H)，6.81(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 166[M+H]+制備1084-(2-氨乙基)-2，3-二甲基苯酚 使用制備107的方法從制備105的腈制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，2.68-2.75(m，4H)，6.55(d，1H)，6.78(d，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 166[M+H]+制備1094-(2-氨乙基)-2-甲基苯酚
使用制備107的方法從制備106的腈制備以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.15(s，3H)，2.60-2.64(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，6.66(d，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 152[M+H]+實(shí)施例1-38適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的醇(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中及溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。如果固體產(chǎn)物沉淀，則過(guò)濾反應(yīng)混合物且以甲醇∶水(2毫升，1∶1以體積計(jì))洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。如果沒(méi)有產(chǎn)物沉淀，則在真空中濃縮反應(yīng)混合物和通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。
或者，下列的方法可用于實(shí)施例1到38的合成適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的醇(2.87毫摩爾)在甲醇(80毫升)中的溶液以氟化銨(1.06克，28.7毫摩爾)在水(53毫升)中的溶液處理且所得混合物于40℃加熱16小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫并過(guò)濾，以水和甲醇(以體積計(jì)1∶1，3×10毫升)的混合物、甲醇(2×10毫升)洗滌。在真空中干燥固體以產(chǎn)生所要的化合物。
實(shí)施例12-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)乙酰胺
制備18(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。在真空中濃縮反應(yīng)混合物和通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物的無(wú)色固體。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，2.68-2.90(m，7H)，3.53(s，2H)，3.74(s，3H)，4.23(m，2H)，4.62(m，1H)，6.67(m，2H)，6.77(m，1H)，6.85(d，1H)，7.01-7.22(m，6H)，7.37(m，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 572[M+H]+實(shí)施例2N-[(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 制備19(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物和固體以甲醇∶水(2毫升，以體積計(jì)1∶1)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，2.56(s，2H)，2.62-2.65(m，2H)，2.88(s，3H)，3.43(s，2H)，4.25(2H，d)，4.40-4.43(m，1H)，6.80-6.82(m，3H)，6.96-7.01(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.23(d，2H)，7.42-7.48(m，4H)，8.47(t，1H)。
MS(電噴霧)m/z 618[M+H]+實(shí)施例3N-(4-氯-2-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 制備20(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物和以甲醇∶水(2毫升，以體積計(jì)1∶1)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.90(s，3H)，0.91(s，3H)，2.56(s，2H)，2.59-2.67(m，2H)，2.88(s，3H)，3.44(s，2H)，4.16(s，2H)，4.40-4.43(m，1H)，6.76-6.81(m，2H)，6.96-7.18(m，8H)8.42(s，1H)。
MS(電噴霧)m/z 574[M-H]-，576[M+H]+
實(shí)施例4N-(4-羥基-3，5-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 制備21(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物和以甲醇∶水(2毫升，以體積計(jì)1∶1)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.90(s，3H)，0.91(s，3H)，2.08(s，6H)，2.55(s，2H)，2.62-2.65(m，2H)，2.88(s，3H)，3.83(s，2H被H2O部分遮掩)，4.05(d，2H)，4.40-4.43(m，1H)，6.71(s，2H)，6.81(d，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，8.28-8.31(t，1H)。
實(shí)施例52-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2-羥基-1-萘基)甲基]乙酰胺
制備22(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。在真空中濃縮反應(yīng)混合物和通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.86(s，3H)，0.87(s，3H)，2.46-2.68(m，4H)，2.90(s，3H)，3.40(s，2H)，4.41-4.47(m，1H)，4.63(d，2H)，6.83(d，1H)，6.94-7.05(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27(t，1H)，7.40(t，1H)，7.72(d，1H)，7.79(d，1H)，7.88(d，1H)，8.48-8.52(bs，1H)。
MS(電噴霧)m/z 590[M-H]-實(shí)施例62-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羥基-2-萘基)甲基]乙酰胺 制備23(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物和以甲醇∶水(2毫升，以體積計(jì)1∶1)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，2.49-2.68(m，4H)，2.89(s，3H)，3.44(s，2H)，4.34(d，2H)，4.40-4.43(m，1H)，6.80(d，1H)，6.96-7.17(m，7H)，7.23(d，1H)，7.51(s，1H)，7.58(d，1H)，7.61(d，1H)，8.50(dd，1H)。
MS(電噴霧)m/z 590[M-H]-，592[M+H]+，614[M+Na]+實(shí)施例7N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 制備24(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物和以甲醇∶水(2毫升，以體積計(jì)1∶1)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.88(s，3H)，0.90(s，3H)，2.66-2.54(m，4H)，2.88(s，3H)，3.43(s，2H)，4.29(d，2H)，4.39-4.43(m，1H)，6.79-6.82(m，3H)，6.96-7.01(dd，2H)，7.07-7.17(m，5H)，7.27-7.31(dd，1H)，7.36-7.41(m，4H)，8.52(dd，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 618[M+H]+實(shí)施例8N-[(3′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 制備25(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物和以甲醇∶水(2毫升，以體積計(jì)1∶1)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16(s，6H)，2.85(s，2H)，2.92(s，3H)，2.96-3.03(m，2H)，3.57(s，2H)，4.42(s，2H)，4.77-4.79(m，1H)，6.74(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.09-7.27(m，7H)，7.32(t，1H)，7.41-7.42(m，3H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 618[M+H]+，6401[M+Na]+，616[M-H]-實(shí)施例92-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羥苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺
制備26(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。在真空中濃縮反應(yīng)混合物和通過(guò)在硅膠上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脫的柱色譜法純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.91(s，3H)，0.92(s，3H)，1.11(s，6H)，2.56(s，2H)，2.64-2.66(m，2H)，2.89(s，3H)，3.15(s，2H)，3.35(s，2H)，4.42-4.45(m，1H)，6.65(d，2H)，6.81(d，1H)，6.94-7.03(m，4H)，7.07-7.14(m，3H)，7.18(s，1H)，7.60(t，1H)。
MS(APCI)m/z 582[M-H]-，584[M+H]+實(shí)施例10N-(3，5-二氯-2-羥基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 制備27(0.075毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化銨(16毫克，0.43毫摩爾)在水(300微升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物然后于50℃下攪拌18小時(shí)，使之冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物和以甲醇∶水(2毫升，以體積計(jì)1∶1)洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05-1.16(m，9H)，2.70-2.96(m，7H)，3.32及3.34(2t，2H)，3.74及3.83(2s，2H)，4.56及4.58(2s，2H)，4.64-4.66(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.01-7.26(m，7H)，7.36(dd，1H)。
MS(電噴霧)m/z 637[M-H]-







除非另外指明，否則所有反應(yīng)均在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。
縮寫(xiě)TBDMS＝叔-丁基(二甲基)甲硅烷基IPA異丙醇THF四氫呋喃s＝單峰d＝二重峰dd＝雙二重峰t＝三重峰q＝四重峰m＝多重峰bs＝寬單峰例如NH或OH式(1)化合物作為有效β2激動(dòng)劑而因此介導(dǎo)平滑肌松弛的能力可通過(guò)測(cè)定β-2腎上腺素能受體刺激對(duì)豚鼠氣管條的電場(chǎng)刺激的收縮的影響來(lái)確定。
豚鼠氣管雄性，Dunkin-Hartley豚鼠(475-525克)以CO2窒息處死且從股動(dòng)脈放血和分離氣管。從每只動(dòng)物獲得四個(gè)制備物，緊接喉頭下面開(kāi)始解剖且取出2.5厘米長(zhǎng)的氣管。通過(guò)切開(kāi)在氣管肌肉對(duì)面的軟骨打開(kāi)氣管段，然后切成橫段，3-4個(gè)軟骨環(huán)寬。所得長(zhǎng)條制備物使用棉線系住上端和下端軟骨帶而懸浮在5毫升器官浴中。這些長(zhǎng)條在包含3μM消炎痛(Sigma 17378)、10μM胍乙啶(Sigma G8520)和10μM阿替洛爾(Sigma A7655)的改良的Krebs Ringer緩沖液(SigmaK0507)中平衡，松馳，20分鐘，于37℃加熱和用95％O2/5％CO2充氣，然后施加1克的最初張力。使制備物平衡另30-45分鐘，在所述時(shí)間期間以15分鐘的時(shí)間間隔再拉緊它們兩次(到1克)。張力的改變經(jīng)由與數(shù)據(jù)-收集系統(tǒng)(Pfizer專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的)相連的標(biāo)準(zhǔn)等大轉(zhuǎn)換器記錄及監(jiān)測(cè)。在張力調(diào)整平衡之后，對(duì)這些組織進(jìn)行使用下列參數(shù)的電場(chǎng)刺激(EFS)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中連續(xù)地每2分鐘10s波列(trains)，0.1ms脈沖寬度，10Hz和剛好最大的電壓(25伏特)。在氣管中的神經(jīng)節(jié)后膽堿性神經(jīng)的EFS造成平滑肌的單相收縮并記錄顫搐高度。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，除了當(dāng)加入根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑時(shí)之外，器官浴經(jīng)由蠕動(dòng)泵系統(tǒng)(泵流速7.5毫升/分鐘)恒定地灌注上述Krebs Ringer緩沖液，然后泵在累積劑量至浴的時(shí)間停止并在洗出期達(dá)到最大反應(yīng)之后再次起動(dòng)。
評(píng)估效力和功效的實(shí)驗(yàn)方案平衡到EFS之后，停止蠕動(dòng)泵和將單劑量的300nM異丙腎上腺素(Sigma 15627)″注入(primed)″制備物以根據(jù)收縮EFS反應(yīng)的抑制作用建立最大反應(yīng)。然后經(jīng)過(guò)40分鐘洗出異丙腎上腺素。在注入和洗出回收之后，對(duì)所有組織上繪制異丙腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)曲線(異丙腎上腺素曲線1)，經(jīng)由累積、推注加至浴中，使用濃度的半對(duì)數(shù)增量進(jìn)行。所使用的濃度范圍為1e-9到1e/3e-6M。在異丙腎上腺素曲線結(jié)束時(shí)，在開(kāi)始對(duì)異丙腎上腺素(作為內(nèi)部對(duì)照)或根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的第二條曲線之前，將制備物再次洗滌40分鐘。β-2激動(dòng)劑反應(yīng)以EFS反應(yīng)的百分比抑制作用表示。β-2激動(dòng)劑的數(shù)據(jù)通過(guò)以在曲線1中的由異丙腎上腺素誘發(fā)的最大抑制作用的百分比表示抑制作用進(jìn)行歸一化。根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的EC50值是指產(chǎn)生半數(shù)最大作用所需要的化合物濃度。因而根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的數(shù)據(jù)以由(EC50β-2激動(dòng)劑)/(EC50異丙腎上腺素)定義的對(duì)異丙腎上腺素的相對(duì)效力表示。
β-2介導(dǎo)的功能活性的確認(rèn)測(cè)試化合物的β-2激動(dòng)劑活性是使用上述方案確認(rèn)的，然而，在建立對(duì)根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的曲線之前，將制備物與300nMICI 118551(選擇性β2拮抗劑)一起預(yù)溫育(最少45分鐘)，其在β-2介導(dǎo)的作用的身體不適中產(chǎn)生測(cè)試化合物劑量反應(yīng)曲線的向右移動(dòng)。
根據(jù)另一種可供選擇的方法，式(1)化合物的β2受體的激動(dòng)劑效力也可通過(guò)產(chǎn)生對(duì)β2受體的半數(shù)最大作用(EC50)所需的根據(jù)本發(fā)明化合物濃度的測(cè)定來(lái)確定。
化合物制備將化合物的10mM/100％DMSO(二甲亞砜)儲(chǔ)備液稀釋在4％DMSO中到所需的最大劑量。此最大劑量用來(lái)建立10-點(diǎn)半對(duì)數(shù)稀釋曲線，全部在4％DMSO中。使用異丙腎上腺素(Sigma，1-5627)作為每次實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)品和用于每個(gè)平板上的對(duì)照孔。數(shù)據(jù)以％異丙腎上腺素反應(yīng)表示。
細(xì)胞培養(yǎng)重組地表達(dá)人類(lèi)β2腎上腺素能受體的CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞(得自Kobilka等人，PNAS 8446-50，1987和Bouvier等人，MolPharmacol 331988 CHOh β2 133-139)在補(bǔ)充有10％胎牛血清(Sigma，F(xiàn)4135，批號(hào)90K8404 Exp 09/04)，2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)，500微克/毫升遺傳霉素(Sigma，G7034)和10微克/毫升嘌呤霉素(Sigma，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中培養(yǎng)。接種細(xì)胞以達(dá)到用于測(cè)試的約90％匯合率(confluency)。
測(cè)定方法將25微升/孔每個(gè)劑量的化合物轉(zhuǎn)移到cAMP-Flashplate(NEN，SMP004B)中，以1％DMSO作為基本對(duì)照和以100nM異丙腎上腺素作為最大對(duì)照。此通過(guò)加入25微升/孔PBS進(jìn)行1∶2稀釋。使細(xì)胞受胰蛋白酶作用(0.25％Sigma，T4049)，以PBS(Gibco，14040-174)洗滌和再懸浮于刺激緩沖液(NEN，SMP004B)中以達(dá)到1×106細(xì)胞/毫升CHOhB2。化合物與50微升/孔的細(xì)胞一起溫育1小時(shí)。然后通過(guò)加入100微升/孔的包含0.18μCi/毫升125I-cAMP(NBN，NEX-130)的檢測(cè)緩沖液(NEN，SMP004B)溶解細(xì)胞并將平板在室溫下溫育另2個(gè)小時(shí)。125I-cAMP結(jié)合到Flashplate上的量使用Topcount NXT(Packard)，正常計(jì)算效率1分鐘進(jìn)行定量。劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)以％異丙腎上腺素活性表示并使用四參數(shù)S擬合曲線擬合。
因此已發(fā)現(xiàn)舉例說(shuō)明于上述實(shí)施例1到38的根據(jù)本發(fā)明的式(1)化合物顯示0.02nM和3.03nM之間的β2cAMP EC50。下表說(shuō)明本發(fā)明化合物的活性

權(quán)利要求
1.一種通式(1)的化合物， 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間位或?qū)ξ晃恢?，R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，n為0，1或2和Q1選自下列的基團(tuán) 和基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中p為1或2，Q2為任選被一個(gè)羥基取代的C1-C4亞烷基，R8為H或C1-C4烷基和A為任選地被OH取代的吡啶基，任選地被OH取代的C3-C7環(huán)烷基，或基團(tuán) 其中R3、R4、R5，R6和R7為相同或不同且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、鹵代基、CN、CF3，OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任選被1到3個(gè)選自O(shè)R9、鹵代基和C1-C4烷基取代的苯基，其中R9和R10為相同或不同且選自H或C1-C4烷基和*表示與羰基的連接點(diǎn)；其中基團(tuán)Q1至少被一個(gè)羥基取代；或，如果適當(dāng)?shù)?，它們的藥物上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，溶劑化物或同位素變體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中R8為H、CH3或CH2CH3和A為被一個(gè)羥基取代的萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中R8為H、CH3或CH2CH3和A為基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6和R7之一為OH而其他為相同或不同且選自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、鹵代基、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10，NHCOR10，其條件為R3到R7的至少2個(gè)等于H；其中R9和R10為相同或不同且選自H或C1-C4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Q1為基團(tuán)*-NR-Q2-A而A為基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6和R7之一為OH而其他為相同或不同且選自H、OH、CH3、OCH2-CH3、SCH3、鹵代基、CF3、OCF3，其條件為R3到R7的至少2個(gè)等于H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為基團(tuán)*-NR8-Q2-A，其中R8為H、CH3或CH2CH3而A為基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6和R7之一為被OH取代的苯基而其他為H。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中Q2為-CH2-、(CH2)2-、(CH2)2-、-(CH2)3-、(C(CH3)2)-(CH2)4-或(CH(CH2OH))-。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Q2為-CH2-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為 ，其中R3、R4、R5和R6之一為OH而其他為H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為 ，其中R3、R4、R5和R6之一為OH而其他為H。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基和R2為C1-C4烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1為H或CH3和R2為CH3。
12.如權(quán)利要求11的化合物，其中n為1。
13.一種如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物的(R，R)-立體異構(gòu)體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間位位置。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)乙酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-氯-2-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-羥基-3，5-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2-羥基-1-萘基)甲基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羥基-2-萘基)甲基]乙酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(3′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺；N-(3，5-二氯-2-羥基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羥基-1-萘基)甲基]-N-甲基乙酰胺；N-[(2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[(2-{3-[2-(6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[4-(4-羥基苯基)丁基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羥基苯基)乙基]乙酰胺；N-(2-氨-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，5-二氯-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2，3-二氯-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(4-羥基-1-萘基)甲基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲基]乙酰胺；N-(2-氯-4-羥基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-氯-4-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；N-(3-氟-5-羥基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；N-[(2′-羥基聯(lián)苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(3′-羥基聯(lián)苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-羥基-2，6-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[(2-{3-[2-(7-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；N-(2-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[(2-{3-[2-(5-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]乙酰胺；N-[(3′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(2′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-羥基-2，5-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；和，3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺。
16.N-[(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
17.N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基]-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
18.2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺。
19.N-[(3乙羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
20.N-(3，5-二氯-2-羥基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
21.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽或衍生形式，以及通常的藥物上無(wú)害的賦形劑和/或添加劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物，作為藥物使用。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物，用于其中涉及β2受體的疾病，病癥和身體不適的治療。
24.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的式(1)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、衍生形式或組合物，用于治療選自下列的疾病，病癥和身體不適·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的氣喘，特別是選自過(guò)敏性氣喘，非過(guò)敏性氣喘、變應(yīng)性氣喘、過(guò)敏性支氣管IgE-介導(dǎo)的氣喘、支氣管性氣喘、特發(fā)性氣喘、真性氣喘、由病理生理障礙引起的內(nèi)因性氣喘、由環(huán)境因素引起的外因性氣喘，未知或非顯而易見(jiàn)的原因的特發(fā)性氣喘、非過(guò)敏性氣腫、支氣管炎氣喘、氣腫性氣喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的氣喘、變應(yīng)原誘發(fā)的氣喘，冷空氣誘發(fā)的氣喘、職業(yè)性氣喘、由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染引起的感染性氣喘、非變應(yīng)性氣喘、初發(fā)氣喘、哮喘聲嬰兒綜合征和細(xì)支氣管炎的氣喘，·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎，小氣道阻塞和氣腫，·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的阻塞性或發(fā)炎性氣道疾病，特別是選自慢性嗜曙紅細(xì)胞增多肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)，包括與COPD有關(guān)或無(wú)關(guān)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的COPD、以不可逆進(jìn)行性氣道阻塞為特征的COPD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、其他藥物治療之后發(fā)生的氣道機(jī)能亢進(jìn)的惡化和與肺動(dòng)脈高血壓有關(guān)的氣道疾病的阻塞性或發(fā)炎性氣道疾病、·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎，干性支氣管炎，傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎和肺泡性支氣管炎的支氣管炎，·急性肺損傷，·任何類(lèi)型、病原學(xué)或致病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自圓柱狀支氣管擴(kuò)張，囊狀支氣管擴(kuò)張、梭狀支氣管擴(kuò)張，細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張和濾泡狀支氣管擴(kuò)張的支氣管擴(kuò)張。
25.一種如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的式(1)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、衍生形式或組合物用于制造具有β2激動(dòng)劑活性的藥物的用途。
26.一種如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的式(1)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制造治療選自如權(quán)利要求24中所述的疾病，病癥和身體不適的藥物的用途。
27.一種用β2激動(dòng)劑治療哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)的方法，其包括用有效量的如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的式(1)化合物或用其醫(yī)藥上可接受的鹽、衍生形式或組合物治療所述的哺乳動(dòng)物。
28.如權(quán)利要求27的方法，其中疾病，病癥和身體不適選自如權(quán)利要求24中所述的疾病，病癥和身體不適。
29.一種制備如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式(1)化合物的方法，所述方法包括下列的步驟(a)將一種式(2)的酸 其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義，與一種式NR8-Q2-A(3) 的胺偶聯(lián)，其中R3到R6，R8，Q2和A如權(quán)利要求1所定義，(b)分離所述式(1)的化合物。
30.一種制備如權(quán)利要求1的式(1)化合物的方法，其中R1和R2為甲基且n為1，所述方法包括下列的步驟(a)在常規(guī)偶合劑例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或二環(huán)己基碳二亞胺存在下于適當(dāng)溶劑例如吡啶、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中，任選地在有機(jī)堿和添加劑存在下使式(21)的化合物 其中X為H、K、Na、Li和可能的有機(jī)胺堿或其他金屬鹽，與式NHR8-Q2-A(3)， 的適當(dāng)胺反應(yīng)，以便獲得所述式(1)的化合物。(b)分離所述式(1)的化合物。
31.如權(quán)利要求30的方法，其中所述式(21)的化合物通過(guò)式(22)的化合物， 其中X為H、Na、Li或K和可能的有機(jī)胺或其他金屬鹽，于適當(dāng)溶劑例如甲醇、IPA、THF及水中和在適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鐨溲趸Z/碳或鈀/碳存在下的氫化作用而獲得。
32.如權(quán)利要求31的方法，其中所述式(22)的化合物通過(guò)式(23)的化合物 與M-OH，其中M選自Na、Li或K，任選地在適當(dāng)?shù)娜軇├绫?、四氫呋喃或二烷存在下反?yīng)而獲得。
33.如權(quán)利要求32的方法，其中所述式(23)的化合物通過(guò)在適當(dāng)溶劑例如丙腈存在下使用去保護(hù)劑例如氟化四丁基銨、HF或三乙胺三氫氟化物去保護(hù)式(24)的化合物而獲得。
34.如權(quán)利要求33的方法，其中所述式(24)的化合物通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇├绫?、THF、甲苯、乙酸乙酯，乙腈、丙睛，二烷、DMF、DMSO存在下，和任選地在堿例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、Hunig氏堿或三乙胺存在下，于50℃和150℃之間的溫度使一種下式的化合物 與一種下式的化合物 反應(yīng)12到36小時(shí)而獲得。
35.一種如權(quán)利要求1到20中任一項(xiàng)的化合物與其他治療劑的組合，所述治療劑選自(a)5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括H1和H3拮抗劑，(d)減輕充血用途的α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮擬交感神經(jīng)劑，(e)蕈毒堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑，(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑，(g)茶堿，(h)色甘酸鈉，(i)COX抑制劑，非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAIDs)二者，(j)口服和吸入糖皮質(zhì)激素，例如DAGR(類(lèi)皮質(zhì)激素受體的解離激動(dòng)劑)(k)抗內(nèi)源性炎性實(shí)體的單克隆抗體，(l)抗腫瘤壞死因子(抗TNF-α)劑，(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性蛋白酶抑制劑，(s)腺苷A2a受體激動(dòng)劑，(t)尿激酶的抑制劑，(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動(dòng)劑，(v)NFκβ途徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑，(w)細(xì)胞因子信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)劑例如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制劑，(x)可分類(lèi)為粘液溶解或鎮(zhèn)咳的藥劑，和(y)抗生素。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的化合物和制備這些衍生物的方法，包含這些衍生物的組合物和這些衍生物的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療很多的疾病、障礙和身體不適，特別是炎性、變應(yīng)性和呼吸系疾病、病癥和身體不適。
文檔編號(hào)C07C311/08GK1910143SQ200580002938
公開(kāi)日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月22日
發(fā)明者A·D·布朗, M·E·邦納吉, P·A·格羅索普, K·詹姆斯, C·A·L·雷恩, R·A·魯斯外特, I·B·莫西斯, D·A·普萊斯, N·M·湯姆森 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠