專利名稱：制備2－(乙氧基甲基)－托烷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的改進(jìn)方法，是在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下通過2-(羥甲基)-托烷衍生物與溴乙烷反應(yīng)進(jìn)行的。
背景技術(shù)：
2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物是很有價(jià)值的藥用活性物質(zhì)，用于治療各種中樞神經(jīng)性病變，例如震顫麻痹或者奧爾茨海默癥。
按照國際專利申請(qǐng)WO97/30997的教導(dǎo)，該衍生物或者由2-(甲苯磺?；谆?-托烷衍生物通過與乙醇鹽反應(yīng)制得，或者通過2-(羥甲基)-托烷衍生物與作為堿的氫化鈉和硫酸二乙酯反應(yīng)制得。從安全角度看，在工業(yè)規(guī)模上使用氫化鈉進(jìn)行生產(chǎn)幾乎是不能進(jìn)行的。此外，所述乙基化幾乎不能再現(xiàn)，因?yàn)榻?jīng)歷較長的反應(yīng)時(shí)間，并且活性物質(zhì)以不令人滿意的產(chǎn)率作為難分離的固體得到。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種方法，該方法可以使2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物在大工業(yè)規(guī)模上以良好產(chǎn)率制得，并避免現(xiàn)有技術(shù)已知方法所出現(xiàn)的缺點(diǎn)。
發(fā)明詳述令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物或其藥物可接受的鹽， 其中R1表示氫或者C1-6烷基，特別是甲基；和
R2表示任選一次或多次被鹵素、三氟甲基或氰基取代的苯基，特別是3，4-二氯苯基；可以良好產(chǎn)率并在工業(yè)規(guī)模上通過式(II)的2-(羥甲基)-托烷衍生物， 其中R1和R2具有為式(I)所述的定義，與溴乙烷在堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和任選稀釋劑存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。
因此，本發(fā)明的主題是一種制備式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物或其藥物可接受的鹽的改進(jìn)方法，該方法中，式(II)的2-(羥甲基)-托烷衍生物與溴乙烷在堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和任選的稀釋劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后任選用酸進(jìn)行處理。
本發(fā)明方法優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的方法，其中(A)作為堿，使用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，特別是粉化的氫氧化鉀；(B)作為相轉(zhuǎn)移催化劑(PTK)，使用四烷基銨鹽或四烷基鏻鹽，其中各個(gè)烷基可以是相同或者不同的，例如四辛基銨、甲基三辛基銨、四甲基銨、四乙基銨、四己基銨、Aliquat 175(三丁基甲基銨)或者Aliquat 336(甲基三辛基銨)的鹽。PTK優(yōu)選是四烷基鹵化銨、四烷基硫酸銨、四烷基硫酸氫銨、四烷基硝酸銨或者四烷基磷酸銨，特別是四烷基硫酸氫銨，更特別優(yōu)選四-正丁基硫酸氫銨。術(shù)語″烷基″，如上文和下文涉及相轉(zhuǎn)移催化劑所使用的，包括含有1到8個(gè)，優(yōu)選2到6個(gè)，特別是4個(gè)碳原子的直鏈和分支的烷基。因此，作為優(yōu)選的烷基可提及乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、新戊基、正己基和2-己基。更特別優(yōu)選正丁基。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的方法，其中
(C)作為稀釋劑，使用芳香烴，優(yōu)選苯、甲苯或二甲苯，特別是甲苯，或者任選鹵代的脂肪烴，優(yōu)選環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿，四氯化碳或者二氯乙烷，特別是二氯甲烷，或者醚，優(yōu)選四氫呋喃(THF)、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚(TBME)或者1，2-二甲氧基乙烷(DME)，特別是1，2-二甲氧基乙烷；(D)該反應(yīng)在-10℃到+90℃，優(yōu)選0℃到80℃，特別是20到65℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；(E)以1當(dāng)量式(II)化合物計(jì)，使用0.75到100當(dāng)量，優(yōu)選1.5到5.5當(dāng)量，特別是約4當(dāng)量的溴乙烷；(F)以1當(dāng)量式(II)化合物計(jì)，使用2.5到100當(dāng)量，優(yōu)選3.8到10.5當(dāng)量，特別是7.5到8.5當(dāng)量的堿；(G)以1當(dāng)量式(II)化合物計(jì)，使用0.01到0.5當(dāng)量，優(yōu)選0.02到0.2當(dāng)量，特別是0.05到0.15當(dāng)量的相轉(zhuǎn)移催化劑；(H)反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入水，相分離，有機(jī)相用水洗滌，在減壓下濃縮，用酸處理剩余物，并分離所得的酸加成鹽；(I)用無機(jī)或有機(jī)酸處理所得的式(I)的活性物質(zhì)。所得的酸加成鹽例如是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、甲苯-p-磺酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、水楊酸鹽和乙酸鹽。特別優(yōu)選檸檬酸鹽。這樣的鹽用相應(yīng)的熟知制備方法進(jìn)行制備。
在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在5到60分鐘內(nèi)，在20到35℃之間的溫度下，將任選溶于1，2-二甲氧基乙烷中的4當(dāng)量的溴乙烷，在攪拌下計(jì)量加入由1當(dāng)量的式(II)化合物、以(II)計(jì)約20倍重量的1，2-二甲氧基乙烷、約8當(dāng)量的KOH和約0.1當(dāng)量的四-正丁基硫酸氫銨所組成的混合物中。添加結(jié)束后，在40到80℃之間的溫度下，攪拌30到300分鐘，優(yōu)選約45到180分鐘。隨后加入水，并在所述溫度下，再攪拌30到300分鐘，優(yōu)選約45到180分鐘，然后分離有機(jī)相。將有機(jī)相濃縮，并用酸，優(yōu)選檸檬酸處理剩余物。
分離并干燥式(I)化合物的酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明的做法的另一有利方面在于該方法的高時(shí)空產(chǎn)率以及高產(chǎn)率和純度，無需進(jìn)一步純化過程即可得到式(I)的化合物或其鹽。
以下實(shí)施例用于示例性說明制備式(I)化合物所進(jìn)行的方法。其只應(yīng)理解為可行的示例性說明的做法，而不是將本發(fā)明限于實(shí)施例的內(nèi)容。
實(shí)施例1(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷檸檬酸鹽在20和31℃之間的溫度下，在攪拌下，在15分鐘內(nèi)，向由10g(0.0333mol)(1R，2R，3S)-2-羥甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷(根據(jù)WO 97/30997制得)、14.92g粉化的(0.266Mol KOH)苛性鉀、1.16g(0.00334Mol)四-正丁基硫酸氫銨和200ml DME組成的混合物中，計(jì)量加入14.6g(0.134Mol)溴乙烷。
加入結(jié)束后，在58和62℃之間的溫度下攪拌1.5小時(shí)。隨后加入76ml水，在該溫度下再攪拌1小時(shí)，并分離有機(jī)相。有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下濃縮。剩余物在55℃下用90ml丙酮溶解，過濾，并用10ml丙酮沖洗。在40℃下，用6.4g(0.0333Mol)檸檬酸和20ml甲醇的混合物處理所得的溶液。將晶體懸浮液冷卻到20℃，并在15到20℃下攪拌1小時(shí)。分離所得的晶體，并用33ml丙酮洗滌。在真空干燥箱中在40℃下干燥后，得到14.55g(理論值的83.6％)純度超過99.4％的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
實(shí)施例2(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷檸檬酸鹽在20和31℃之間的溫度下，在攪拌下，在15分鐘內(nèi)，向由12g(0.0400mol)(1R，2R，3S)-2-羥甲基-3-(3，4二氯苯基)-托烷(根據(jù)WO 97/30997制得)、17.9g粉化的(0.320Mol KOH)苛性鉀、1.39g(0.00409Mol)四-正丁基硫酸氫銨和220ml DME組成的混合物中，計(jì)量加入溶于20ml的1，2-二甲氧基乙烷中的17.5g(0.161Mol)溴乙烷。
加入結(jié)束后，在58和62℃之間的溫度下攪拌1.5小時(shí)。隨后加入76ml水，在該溫度下再攪拌1小時(shí)，并分離有機(jī)相。該有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下濃縮。剩余物在55℃下用108ml丙酮溶解，過濾，并用40ml丙酮沖洗。在40℃下，用7.68g(0.0400Mol)檸檬酸和24ml甲醇的混合物處理所得的溶液。將晶體懸浮液冷卻到20℃，并在15到20℃下攪拌1小時(shí)。分離所得的晶體，并用至少80ml丙酮洗滌。在真空干燥箱中在40℃下干燥后，得到17.44g(理論值的83.85％)純度超過99.5％的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
對(duì)比實(shí)施例1(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷檸檬酸(根據(jù)WO 97/30997)向由(1R，2R，3S)-2-羥甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷(26.9g，0.09Mol)和THE(200ml)組成的混合物中加入60％在油(4.6g，0.12Mol)和硫酸乙酯(15.7ml，0.12mol)中的氫化鈉，并在30-40℃加熱半小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌過夜，隨后在30-40℃加熱1小時(shí)，并注入500ml水中。用TBDME萃取混合物兩次，有機(jī)相用水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。得到32.82g堿。
向這樣得到的(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3(3，4-二氯苯基)托烷在96％乙醇(275ml)中的溶液中加入檸檬酸(19.2g，0.1mol)。在回流下加熱該溶液，并在室溫下靜置3小時(shí)以結(jié)晶。混合物在冰浴上放置半小時(shí)，過濾結(jié)晶產(chǎn)物，并用96％乙醇(50ml和25ml)洗滌。干燥后得到32.85g(理論值的70％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為153-155.5℃。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物或其藥物可接受的鹽的方法， 其中R1表示氫或者C1-6烷基；和R2表示任選一次或多次被鹵素、三氟甲基或氰基取代的苯基；其特征在于，式(II)的2-(羥甲基)-托烷衍生物 其中R1和R2具有為式(I)所述的定義，與溴乙烷，在堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和任選稀釋劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后任選用酸進(jìn)行處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1表示甲基，并且R2表示3，4-二氯苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使用粉化的氫氧化鉀作為堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3之一的方法，其特征在于，使用四烷基銨鹽或四烷基鏻鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，使用四烷基硫酸氫銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5之一的方法，其特征在于，使用芳烴、任選鹵化的脂肪烴或者醚作為稀釋劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，使用甲苯、二氯甲烷或者1，2-二甲氧基乙烷作為稀釋劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7之一的方法，其特征在于，該反應(yīng)在-10℃到+90℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8之一的方法，其特征在于，溴乙烷在5到180分鐘內(nèi)計(jì)量加入，所得的反應(yīng)混合物再后攪拌30到180分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9之一的方法，其特征在于，基于1當(dāng)量的式(II)，使用0.75到100當(dāng)量的溴乙烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10之一的方法，其特征在于，基于1當(dāng)量的式(II)，使用2.5到100當(dāng)量的堿。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11之一的方法，其特征在于，基于1當(dāng)量的式(II)，使用0.01到0.5當(dāng)量的相轉(zhuǎn)移催化劑。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求1到12之一的式(I)的2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的鹽的方法，其特征在于，式(II)的化合物與溴乙烷的反應(yīng)結(jié)束后，將水加入反應(yīng)混合物中，相分離，有機(jī)相用水洗滌，在減壓下濃縮，剩余物在不用進(jìn)一步純化的情形下用相應(yīng)的酸進(jìn)行處理。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備2－(乙氧基甲基)－托烷衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，其中，相應(yīng)的2－(羥甲基)－托烷衍生物與溴乙烷，在堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和任選稀釋劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后任選用酸進(jìn)行處理。
文檔編號(hào)C07D451/02GK1910180SQ200580002751
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月31日
發(fā)明者R·厄倫茨, O·梅爾, S·瓦格納 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司