一種 (s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮異構(gòu)體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚?啉-1，3-二酮，是美國細(xì)胞基因公司研發(fā)的首個(gè)TOE-4抑制劑，適用于有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié) 炎的成年患者。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： 中國專利CN100427085C中公開了（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰 基乙基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的制備方法，在2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-1-(甲磺?；?乙-2-基-胺的拆分過程中，與拆分試劑反應(yīng)，然后用甲醇加熱回流打 漿，得到（S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺?；?乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮 氨酸鹽，ee值達(dá)到98. 4% ;最終得到的（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰 基乙基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮，ee值為98%。
[0003] 但在實(shí)際操作過程中，⑶-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰 基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸鹽的ee值只有94. 6%，最終制備的異構(gòu)體純度 94. 7% ;而異構(gòu)體純度偏低會(huì)影響到藥物的有效性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰 基乙基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮高純度異構(gòu)體的制備方法，通過該方法得到 的一種（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚 啉-1，3-二酮異構(gòu)體，基本不含其他異構(gòu)體； 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙?；被愡?哚啉-1，3-二酮異構(gòu)體的制備方法，所述方法包括如下步驟： 將1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺酰基-乙胺與手性氨基酸在足以生 成1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽的條件下反應(yīng)； 將1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽與N- (1，3-二氧 代-1，3-二氫-異苯并呋喃-4-基）-乙酰胺在足以生成終產(chǎn)物的條件下反應(yīng)； 其中1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽的反應(yīng)條件 包括： (1)將1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺、手性氨基酸，先與有機(jī)溶 劑反應(yīng)得固體粗品； (2)再將固體粗品與步驟（1)中有機(jī)溶劑水溶液反應(yīng)得1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯 基）-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽。
[0005] 所述步驟（1)1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2_甲磺酰基-乙胺與手性氨基酸 的摩爾比為1:0. 40-0. 58,優(yōu)選為1:0. 55 ; 所述步驟（1)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺和手性氨基酸 與有機(jī)溶劑的比例為1:5-10，優(yōu)選為1:7 ; 所述步驟（2)中固體粗品與有機(jī)溶劑水溶液的比例為1:14-25,優(yōu)選為1 :16 ; 所述步驟（2)中有機(jī)溶劑水溶液的濃度為30%-90%，優(yōu)選為50%。
[0006] 步驟（1)和（2)中所述有機(jī)溶劑選自醇類、酮類、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種， 優(yōu)選低碳鏈醇類中的一種或幾種，進(jìn)一步優(yōu)選甲醇。
[0007] 其中所述手性氨基酸為以下各氨基酸的L異構(gòu)體：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天 冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、 苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、鳥氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基 異丁酸、3-氨基丙酸、鳥氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、羥基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨 酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸或N-乙?；?亮氨酸。
[0008] 其中所述手性氨基酸為N-乙?；?L-亮氨酸。
[0009] 所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺、N- (1，3-二氧 代-1，3-二氫-異苯并呋喃-4-基）-乙酰胺均按照現(xiàn)有技術(shù)方法制備。
[0010] 本發(fā)明方法得到的一種（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；?基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮異構(gòu)體，基本不含其他異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的 稀釋劑或載體按照常規(guī)工藝，制備成藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊、口服液、氣霧劑等各種劑 型。
[0011] 通過以上方法，1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸 鹽反應(yīng)步驟（1)中得到的固體粗品ee值達(dá)到至少為83%，經(jīng)過步驟（2)的精制，1-(3-乙 氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽的ee值為至少為99%，最終得 到的（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙?；被愡胚?啉-1，3-二酮ee值為至少為99%，從而保證藥物制劑的有效性。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下述實(shí)施例用于進(jìn)一步證明但不限于本發(fā)明。
[0013] 實(shí)施例1:專利CN100427085C方法 1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺的拆分 向裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和冷凝器的3L三頸圓底燒瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺（137. 0g，500毫摩爾)，N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300毫摩 爾）和甲醇（I. 0L)。攪拌下漿狀物加熱回流1小時(shí)，然后在攪拌下，將漿狀物冷卻至環(huán)境溫 度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。過濾漿狀物并用甲醇（250ml)洗滌。將固體晾干，然 后在環(huán)境溫度下真空干燥至恒重，得到100. 5g粗品（80. 9%ee)。
[0014] 將粗品固體（55. Og)和甲醇（440ml) -起回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫，并在環(huán) 境溫度下攪拌3小時(shí)，過濾漿狀物，用甲醇（20