0ml)洗滌濾餅。將固體晾干，然后在30°C下 真空干燥至恒重，得到49. 6g的（S) -I-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙 胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽。（94. 6%ee) (S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚?啉-1,3-二酮的制備 向裝有機械攪拌器、溫度計和冷凝器的500ml三頸圓底燒瓶加入（S)-l-(3-乙氧 基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽（25g，56毫摩爾， 94. 6%ee)、N-( 1，3-二氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-4-基)-乙酰胺（12. lg，58. 8毫摩爾） 和冰醋酸（250ml)。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后冷卻至50°C以下。真空下除去溶劑，然后 將殘余物溶于乙酸乙酯。用水（250ml*2)，飽和碳酸氫鈉水溶液（250ml*2)，鹽水（250ml*2) 洗滌得到的溶液，并用無水硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用含有乙醇（150ml) 和丙酮（75ml)二元溶劑重結(jié)晶。真空過濾分離出固體，并用乙醇（100ml*2)洗滌。60°C下 將產(chǎn)品真空干燥至恒重，得到17.6g的（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰 基乙基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮（94. 7%ee)。
[0015] 實施例2 向裝有機械攪拌器，溫度計和冷凝器的3L三頸圓底燒瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲 氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺（137. 0g，500毫摩爾），分別加入不同摩爾比的N-乙酰 基-L-亮氨酸，和甲醇（I. 0L)。攪拌下漿狀物加熱回流1小時，然后在攪拌下，將漿狀物冷 卻至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌3小時。過濾漿狀物并用甲醇（250ml)洗滌。將 固體晾干，然后在環(huán)境溫度下真空干燥至恒重，得到粗品，具體結(jié)果見表1。
[0016] 表1不同摩爾比制備的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2_甲磺酰基-乙 胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽ee值比較
【主權(quán)項】
1. 一種（S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙?；被?吲哚啉-1，3-二酮異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述方法包括如下步驟： 將1-(3_乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2_甲磺?；?乙胺與手性氨基酸在足以生 成1-(3_乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2_甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽的條件下反應(yīng)； 將1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸鹽與N- (1，3-二氧 代-1，3-二氫-異苯并呋喃-4-基）-乙酰胺在足以生成終產(chǎn)物的條件下反應(yīng)； 其中1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽的反應(yīng)條件 包括： (1) 將1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺、手性氨基酸，先與有機溶 劑反應(yīng)得固體粗品； (2) 再將固體粗品與步驟（1)中有機溶劑水溶液反應(yīng)得1-(3_乙氧基-4-甲氧基-苯 基）-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其中所述手性氨基酸為以下各氨基酸的 L異構(gòu)體：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨 酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、 纈氨酸、鳥氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基異丁酸、3-氨基丙酸、鳥氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、羥 基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、環(huán)己基 丙氨酸或N-乙?；?亮氨酸。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于其中所述手性氨基酸為N-乙?；?L-亮 氨酸。
4. 如權(quán)利要求1-3任一所述的制備方法，其特征在于所述步驟（1 )1_ (3-乙氧基-4-甲 氧基-苯基）-2-甲磺酰基-乙胺與手性氨基酸的摩爾比為1:0.40-0. 58,優(yōu)選為1:0. 55。
5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的制備方法，其特征在于所述步驟（1)中1-(3_乙氧 基-4-甲氧基-苯基）-2-甲磺?；?乙胺和手性氨基酸與有機溶劑的比例為1:5-10,優(yōu)選 為 1:7。
6. 如權(quán)利要求1-5任一所述的制備方法，其特征在于所述步驟（2)中固體粗品與有機 溶劑水溶液的比例為1:14-25,優(yōu)選為1 :16。
7. 如權(quán)利要求1-6任一所述的制備方法，其特征在于所述步驟（2)中有機溶劑水溶液 的濃度為30%-90%，優(yōu)選為50%。
8. 如權(quán)利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于步驟（1)和（2)中所述有機溶劑 選自醇類、酮類、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種，優(yōu)選低碳鏈醇類中的一種或幾種，進一步 優(yōu)選甲醇。
9. 如權(quán)利要求1-8任一所述的制備方法制備得到的⑶-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮異構(gòu)體。
10. 如權(quán)利要求9所述的（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲磺酰基乙 基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮異構(gòu)體，和藥學上可接受的稀釋劑或載體按照常規(guī) 工藝，制備成藥學上可接受的片劑、膠囊、口服液、氣霧劑等各種劑型。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1,3-二酮異構(gòu)體的制備方法，采用混合溶劑反應(yīng)制備1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙胺手性氨基酸鹽，再與N-（1,3-二氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-4-基）-乙酰胺在足以生成終產(chǎn)物的條件下反應(yīng)，按照該方法得到的一種(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1,3-二酮異構(gòu)體，純度至少為99%，基本不含其他異構(gòu)體，從而保證藥物制劑的有效性。
【IPC分類】C07D209-48, A61P19-02, A61P17-06, A61K31-4035
【公開號】CN104529869
【申請?zhí)枴緾N201410791487
【發(fā)明人】劉保杰, 彭濤, 吳玲
【申請人】蘇州亞寶藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月19日