一種醋酸巴多昔芬晶型a的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種醋酸巴多昔芬晶型A的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸巴多昔芬（Bazedoxifene Acetate)，化學(xué)名為：1 - [4 - (2 -氮雜環(huán)庚燒-1 -基-乙氧基）-芐基]-2 - (4 -羥基-苯基）-3 -甲基-IH -吲哚-5 -酚乙酸鹽，結(jié)構(gòu)式
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備醋酸巴多昔芬晶型A的制備方法，包括以下步驟： 步驟1，以鈀碳為催化劑的條件下，將六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚與甲酸銨溶于良性有 機(jī)溶劑中反應(yīng)； 步驟2,反應(yīng)完全后過(guò)濾掉鈀碳，濾液冷卻后加入乙酸和不良有機(jī)溶劑，攪拌，析晶，然 后過(guò)濾，干燥，得到晶型A粗品； 步驟3,在惰性氣體保護(hù)存在下，將晶型A粗品溶于良性有機(jī)溶劑中，加熱溶解； 步驟4,將溶液熱過(guò)濾，濾液冷卻后滴加不良有機(jī)溶劑，析晶； 步驟5,析晶結(jié)束后，溶液過(guò)濾，固體干燥得到醋酸巴多昔芬晶型A。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述催化劑為鈀碳，鈀碳 中鈀含量：3%至30%，鈀碳中水分含量：40%至60%;鈕碳：六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚= 0.05 - 0. 2 :1(W/W);六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚與甲酸銨的用量比為1 :0. 145 - 0. 58 (W/ W);良性有機(jī)溶劑選自：四氫呋喃、甲基四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)中的一種或幾種混合溶 劑；良性有機(jī)溶劑：六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚=3 - 12 :1 (V/W)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述催化劑為鈀碳，鈀碳 中鈀含量：1〇%，鈀碳中水分含量：50% ;鈀碳：六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚=0. 1 :1(W/W); 六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚與甲酸銨的用量比為：1 :0. 29 (W/W);良性有機(jī)溶劑選自：四氫 呋喃、甲基四氫呋喃或1，4 -二氧六環(huán)中的一種或幾種混合溶劑，對(duì)于四氫呋喃作為良性有 機(jī)溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度為30至65°C，對(duì)于甲基四氫呋喃作為良性有機(jī)溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度30至 78°C，對(duì)于1，4 -二氧六環(huán)作為良性有機(jī)溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度為30至100°C，良性有機(jī)溶劑：六 亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚=36 :1(V/W)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，濾液冷卻5至20°C，優(yōu) 選為10至15°C ;不良有機(jī)溶劑選自：正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、乙醚、二甲基醚、二異丙基醚 或甲基叔丁基醚中的一種或幾種混合溶劑，不良有機(jī)溶劑：六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚= 2. 5 -10:1(V/W)，優(yōu)選為5 :1 ;乙酸：六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚=0. 0925 -0. 37 :1(W/W)， 優(yōu)選為〇. 185 :1 ;析晶：2至48小時(shí)，優(yōu)選10 - 15°C下析晶12小時(shí)；干燥方式選自：常規(guī)干 燥、加壓干燥或真空干燥，優(yōu)選真空干燥，真空干燥是在恒溫減壓干燥箱中進(jìn)行的，干燥溫 度為40至60攝氏度，干燥時(shí)間為4至48小時(shí)，優(yōu)選，50°C真空干燥10小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，濾液冷卻10至15°C;不良 有機(jī)溶劑選自：正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、乙醚、二甲基醚、二異丙基醚或甲基叔丁基醚中的 一種或幾種混合溶劑，不良有機(jī)溶劑：六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚=5 :1(V/W);乙酸：六亞 甲基亞胺苯甲氧基吲哚=0. 185 :1(W/W);析晶：10 -15°C下析晶12小時(shí)；干燥方式：真空干 燥，真空干燥是在恒溫減壓干燥箱中進(jìn)行的，干燥溫度為40至60攝氏度，干燥時(shí)間為4至 48小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中，良性有機(jī)溶劑選自：四氫 呋喃、甲基四氫呋喃或1，4 -二氧六環(huán)中的一種或幾種混合溶劑，良性有機(jī)溶劑：晶型A粗 品=4 - 16 :1(V/W)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中，良性有機(jī)溶劑選自：四氫 呋喃、甲基四氫呋喃或1，4 -二氧六環(huán)中的一種或幾種混合溶劑，對(duì)于四氫呋喃作為良性有 機(jī)溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度為30至65°C，對(duì)于甲基四氫呋喃作為良性有機(jī)溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度30至 78°C，對(duì)于1，4 -二氧六環(huán)作為良性有機(jī)溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度為30至100°C，良性有機(jī)溶劑：晶 型 A 粗品=8 :1(V/W)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟4中，不良有機(jī)溶劑選自： 正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、乙醚、二甲基醚、二異丙基醚或甲基叔丁基醚中的一種或幾種混合 溶劑；不良有機(jī)溶劑：晶型A粗品=2. 5 - 10 :1 (V/W)，優(yōu)選5 :1 ;濾液冷卻5至20°C，優(yōu)選 為10至15°C ;析晶：2至48小時(shí)，優(yōu)選10 - 15°C下析晶12小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟5中，干燥方式選自：常規(guī)干燥、 加壓干燥或真空干燥，優(yōu)選真空干燥，真空干燥是在恒溫減壓干燥箱中進(jìn)行的，干燥溫度為 40至60攝氏度，干燥時(shí)間為4至48小時(shí)，優(yōu)選，50°C真空干燥10小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 稱取2kg六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚、0. 58kg甲酸按和0. 2kg鈕碳加入到裝有12L四 氫呋喃的反應(yīng)器中，加熱至45 - 50°C反應(yīng)2 - 3小時(shí)，反應(yīng)完全后抽濾掉鈀碳，溶液冷卻到 10 - 15°C，然后依次加入0. 37kg乙酸和10L甲基叔丁基醚，溶液繼續(xù)在10 - 15°C下攪拌12 小時(shí)，抽濾，固體50°C真空干燥10小時(shí)，得到晶型A粗品， 稱取lkg晶型A粗品加入到裝有8L四氫呋喃的反應(yīng)器中，在惰性氣體保護(hù)下升溫至 45 - 50°C，固體全溶后溶液過(guò)濾，濾液繼續(xù)冷卻到10 - 15°C，然后加入5L甲基叔丁基醚，溶 液10 - 15°C保溫析晶12小時(shí)，析晶結(jié)束后抽濾，固體50°C真空干燥10小時(shí)，即得。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種醋酸巴多昔芬晶型A的制備方法。本發(fā)明所述的酸巴多昔芬的制備方法，包括以下步驟：步驟1，以鈀碳為催化劑的條件下，將六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚與甲酸銨溶于良性有機(jī)溶劑中反應(yīng)；步驟2，反應(yīng)完全后過(guò)濾掉鈀碳，濾液冷卻后加入乙酸和不良有機(jī)溶劑，攪拌，析晶，然后過(guò)濾，干燥，得到晶型A粗品；步驟3，在惰性氣體保護(hù)存在下，將晶型A粗品溶于良性有機(jī)溶劑中，加熱溶解；步驟4，將溶液熱過(guò)濾，濾液冷卻后滴加不良有機(jī)溶劑，析晶；步驟5，析晶結(jié)束后，溶液過(guò)濾，固體干燥得到醋酸巴多昔芬晶型A。
【IPC分類(lèi)】C07D209-12
【公開(kāi)號(hào)】CN104529864
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410835099
【發(fā)明人】宋波, 白雪松, 賈貴鵬, 劉沫毅, 劉蘊(yùn)秀
【申請(qǐng)人】華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月26日