專利名稱：新化合物莪術(shù)醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療癌癥、抗真菌和抗病毒的新化合物—莪術(shù)醇(姜黃醇)系列衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
莪術(shù)為姜科植物蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)或溫莪術(shù)(溫郁金)的根莖。味苦、辛，性溫。能行氣破血，消積止痛。主治癥瘕痞塊、淤血經(jīng)閉、食積脹痛。其揮發(fā)性油用于治療宮頸癌，已經(jīng)收入1977年中國藥典(第463頁)。其有效成分為揮發(fā)性油，含量為1％-2.5％，油中主要成分為多種倍半萜類莪術(shù)酮、莪術(shù)雙酮、新郁金二酮、表莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、莪術(shù)醇、異莪術(shù)醇、原莪術(shù)醇、去氫莪術(shù)二酮等二十余種化學(xué)成分。而莪術(shù)醇和莪二酮是治療癌癥主要的有效成分。
莪術(shù)醇(Curcumol)，也叫姜黃環(huán)氧奧醇、姜黃醇。[CAS]4871-97-0，熔點141-142℃具有以下的結(jié)構(gòu)式 莪術(shù)醇75mg/Kg皮下注射對小鼠肉瘤37、宮頸癌、艾氏腹水癌EAC均有較高的抑制率。腫瘤明顯減小者，可見瘤組織周圍纖維細(xì)胞明顯增多，內(nèi)有一層淋巴細(xì)胞，吞噬細(xì)胞包圍腫瘤細(xì)胞等免疫反應(yīng)出現(xiàn)。
莪術(shù)醇不但有明顯的抗腫瘤作用，而且還有免疫、升白、抗血栓、有抗菌、保肝、防腎衰竭等作用。同時，無明顯的毒性，副作用也比較小。
所以，莪術(shù)醇是一種十分有用的天然藥物，但是也存在著不少的缺陷1、水溶性極差，難于制成合適濃度的穩(wěn)定的藥液。
2、瘤體和局部注射時，疼痛較重。推注過快會出現(xiàn)胸悶、面部潮紅、呼吸困難等癥狀。
3、治療腫瘤的種類有局限性。
4、雖然對早期宮頸癌的治療總有效率達到70％以上，但是，還存在進一步提高藥效的可能。

發(fā)明內(nèi)容
本專利的目的就是在保留莪術(shù)醇(姜黃醇)結(jié)構(gòu)的主骨架的前提下，對其基團進行修飾，以便在作為新的抗癌藥物和廣譜抗菌、抗病毒的有效成分使用時，與姜黃醇相比具有(1)更高的穩(wěn)定性。
(2)更好的溶解性，在脂相和水相中的分配系數(shù)更佳。
(3)更好的藥效。
(4)比較小的毒副作用。
莪術(shù)醇是莪術(shù)油中含量比較多的一個組分，對市售的莪術(shù)油經(jīng)過柱子分離后得到純度比較高(可以達到96％以上)的莪術(shù)醇，這種較高純度的莪術(shù)醇用作對其進行結(jié)構(gòu)修飾的反應(yīng)原料。
一、莪術(shù)醇(6C上的羥基)酯化物的制備莪術(shù)醇分子中6C上連有羥基，同時6C又與氧橋的氧原子相連，因此，這羥基比一般的醇羥基具有更大的反應(yīng)活性，我們發(fā)現(xiàn)它很容易發(fā)生酯化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)。
(1)將莪術(shù)醇(或其衍生物)溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(如異丙醚、氯仿、二氯甲烷等)中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌3小時，過濾除去硫酸鎂，再加入少量三乙胺后，在室溫下或40℃以下滴加酰氯類(即RCOCl，R如前所定義)，保溫反應(yīng)3-24小時。傾入碎冰中，用冷水洗滌氯仿溶液直到中性，水相棄之。有機相用無水硫酸鈉干燥，真空脫除氯仿，產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱分離后得到母體上的羥基被酯化了的系列衍生物。即通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1為RCO-，R如前所定義。
(2)將莪術(shù)醇(或其衍生物)溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(如異丙醚、氯仿、二氯甲烷等)中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌3小時，過濾除去硫酸鎂，加入適量的DMAP與DPC，再加入1.2倍摩爾的R1COOH在70℃反應(yīng)100小時，然后將反應(yīng)物傾入冰水中，用乙醚或乙酸乙酯等溶劑多提取此傾析物中的目標(biāo)產(chǎn)物，棄水相，合并有機相，并無硫酸鈉干燥后除去有機溶劑，得到的粗品用硅膠柱分離，得到純度較高的莪術(shù)醇酯。即得到通式(I)、(II)、(III)、(Ⅳ)中的R1為RCO-莪術(shù)醇酯系列化合物(其中R如前所定義)。
(3)莪術(shù)醇與酸酐反應(yīng)可以得到相應(yīng)的莪術(shù)醇酯化物。
以上是將莪術(shù)醇與有機酸的酰氯化合物或羧酸反應(yīng)得到相應(yīng)的莪術(shù)醇酯化合物。也可以用莪術(shù)醇其它的衍生物如式(I)、(II)、(III)、(IV)中，只要存在羥基都能夠利用上述的制備方法來得到相應(yīng)的酯化物。
二、莪術(shù)醇(6C上的羥基)烷基化物的制備將莪術(shù)醇(或其衍生物)溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(如異丙醚、氯仿、丙酮、二氯甲烷等)中，加入0.65倍摩爾的硫酸二甲基，滴加1.3倍摩爾的氫氧化鈉，常溫下反應(yīng)12小時以上，一般為48小時，然后水析，用有機溶劑提取，棄水相，有機相水洗到中性，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，經(jīng)過柱子分離，得到通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1為CH3的衍生物。相似的，莪術(shù)醇與硫酸二乙脂反應(yīng)可以得到通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1為CH3CH2的衍生物。
同樣地，將莪術(shù)醇與烷基碘(RI)用上述相似的方法可以制備得到通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1為R的衍生物。
相似地，以莪術(shù)醇的衍生物如式(I)、(II)、(III)、(IV)中，只要存在羥基都能夠利用上述的制備方法來得到相應(yīng)的烷基化合物。即通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1為R的衍生物。
在莪術(shù)醇中8C與12C之間存在著雙鍵，它和其它的烯烴化合物一樣具有加成和被氧化的性質(zhì)。它極易與鹵素、鹵化氫起加成反應(yīng)，也能與氫、氫化鋰鋁等加成，同時也能夠被烷基環(huán)氧化合物所加成。
三、莪術(shù)醇與鹵素加成物的制備將莪術(shù)醇溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(如甲醇等)中，加入少量的無水硫酸鎂干燥后過濾除去硫酸鎂，保持反應(yīng)物料在低溫和較好的攪拌下緩慢地向莪術(shù)醇的甲醇溶液中導(dǎo)入干燥的鹵素(以液溴為佳，氯氣也可)，加入鹵素的摩爾數(shù)為莪術(shù)醇摩爾數(shù)1-1.2倍。加完鹵素后繼續(xù)攪拌反應(yīng)5-30分鐘，直到溶液基本退色，真空除去甲醇后，得到粗的莪術(shù)醇鹵化物，將此粗品經(jīng)過硅膠柱的分離得到比較純的目標(biāo)產(chǎn)物，即得到通式(I)中R2、R3都為鹵原子Cl、Br的莪術(shù)醇的雙鹵化物(即每個雙鍵被兩個鹵原子所加成)。此時，8C與12C之間代表共價鍵的虛線鍵不再存在，8C與12C之間以單鍵相連。
相似地，以莪術(shù)醇的衍生物，如通式(I)、(IV)中，只要存在著雙鍵，就都能夠利用上述的方法來制備得到相應(yīng)莪術(shù)醇衍生物的鹵化物。即通式(I)、(IV)中R2、R3都為鹵原子的衍生物。
將雙鹵化物的一種(經(jīng)過硅膠柱提純的或未提純的)溶解于無水甲醇中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌干燥過濾除去硫酸鎂后，加入干燥過的與莪術(shù)醇等摩爾的氫氧化鈉甲醇溶液。在室溫下放置反應(yīng)12小時以上，將深色的反應(yīng)物傾入水中，用乙醚分多次提取，用水洗滌乙醚，無水硫酸鈉干燥后，真空除去溶劑，得到顏色較深的粘稠物，經(jīng)過硅膠柱分離，可以得到8與12位碳碳原子間脫除了一個鹵化氫分子而形成了雙鍵的莪術(shù)醇衍生物。此時，R3就不存在了，而R2為鹵原子(如Cl、Br等)。此時，8C與12C之間恢復(fù)了原有的雙鍵。得到了莪術(shù)醇的單鹵代衍生物。
相似地，莪術(shù)醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1為R時，R2、R3都為鹵原子的衍生物都可以發(fā)生上述反應(yīng)，得到8與12位碳碳原子間恢復(fù)了雙鍵的莪術(shù)醇的衍生物。
四、莪術(shù)醇與氫鹵酸加成物的制備將莪術(shù)醇溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(如甲醇等)中，加入少量的無水硫酸鎂攪干燥后過濾除去硫酸鎂，保持反應(yīng)物料在低溫和較好的攪拌下緩慢地向莪術(shù)醇的甲醇溶液中導(dǎo)入干燥的氫鹵酸(以氫溴酸為佳，氯化氫也可)，加入氫鹵酸的摩爾數(shù)為莪術(shù)醇的1-1.2倍，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)物一定的時間，得到粗的莪術(shù)醇的鹵化物，將此粗品經(jīng)過硅膠柱的分離得到比較純的目標(biāo)產(chǎn)物，即得到通式(I)中R3為鹵原子Cl、Br的莪術(shù)醇單鹵化物。此時，8C與12C之間以單鍵相連。
相似地，莪術(shù)醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1為R、RCO時，都可以發(fā)生上述反應(yīng)，得到相應(yīng)的莪術(shù)醇的衍生物。
將上述制備得到的溴化物或氯化物溶解在無水甲醇中，加入氟化物(例如NH4F、NaF)室溫下反應(yīng)，就可以得到相應(yīng)的莪術(shù)醇的氟取代物。
五、莪術(shù)醇的加氫物的制備將莪術(shù)醇溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(如甲醇等)中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌干燥后過濾除去硫酸鎂，加入少量的加氫催化劑(鈀碳等)，在室溫常壓強烈攪拌下通入氫氣。就可以得到莪術(shù)醇8-12位碳碳雙鍵被氫加成了的化合物，即分別得到通式(I)中R2、R3都為H的莪術(shù)醇衍生物。此時，8C與12C之間以單鍵相連。也可以用氫化鋁鋰來還原。
六、莪術(shù)醇鹵化物中鹵原子置換產(chǎn)物的制備將上述制備得到的莪術(shù)醇鹵化物(單鹵化物或雙鹵化物)中的一種(主要為溴化物)溶解于乙腈中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌干燥后過濾除去硫酸鎂，加入干燥過的RNH2(R為如上所定義)乙腈溶液，在室溫下放置3小時以上，室溫真空除去溶劑。此化合物經(jīng)過硅膠柱分離得到相應(yīng)的莪術(shù)醇胺類化合物，即分別得到通式(I)中R3為RNH的系列衍生物(其中R的限定如上所定義，或為如上所定義的雜原子環(huán)基團)。以單鹵化物為原料時，R2為氫，以雙鹵化物為原料時，我們得到了R2為鹵原子或相應(yīng)的胺、R3為胺，以及為鹵原子，R2為相應(yīng)的胺三種不同的化合物。此化合物有較好的水溶性，極易溶解于酸性水溶液，在微酸性或中性的水溶液中穩(wěn)定性極佳。它完全克服了在制劑應(yīng)用中莪術(shù)醇水溶性極差的問題。
將上述制備得到的莪術(shù)醇鹵化物中的一種(主要為溴化物)溶解于甲醇水溶液(50％-95％的)中，分批加入適量的30％左右的氫氧化鈉溶液，在室溫下反應(yīng)24小時以上，調(diào)節(jié)溶液的PH到中性，加入等量的水，用乙醚多次提取，合并乙醚后，真空除去溶劑，經(jīng)過硅膠柱的分離，得到莪術(shù)醇的羥基系列衍生物，即得到通式(I)中以單鹵化物為原料得到R3為OH、R2為氫的衍生物；以雙鹵化物為原料時，得到了R3、R2為OH的化合物。
將上述制備得到的莪術(shù)醇的鹵化物(主要為溴化物)溶解于甲醇水溶液(50％-95％的)中，向此溶液中滴加適量的硝酸銀溶液，就可以制備得到莪術(shù)醇的硝酸酯衍生物，即分別得到通式(I)鹵原子被NO3置換了的系列衍生物。
相似地，以莪術(shù)醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1為R時，R2、R3都為鹵原子的衍生物都可以發(fā)生上述反應(yīng)，得到相應(yīng)的莪術(shù)醇硝酸酯衍生物。
七、莪術(shù)醇中雙鍵被氧化的衍生物的制備將莪術(shù)醇溶解乙腈中，用等摩爾的高錳酸鉀的水溶液，在常溫下放置一段時間后，我們發(fā)現(xiàn)溶液的紫紅色比較快地褪去了，經(jīng)過常溫真空除去乙腈，用1∶1的乙酸乙酯一水提取，經(jīng)過硅膠柱分離，經(jīng)分析得到的是莪術(shù)醇中的雙鍵被氧化了的衍生物。即得到通式(II)中R5、R6都為HO的莪術(shù)醇衍生物，此類化合物在水中溶解度較大。
將莪術(shù)醇溶解乙腈中，加入過量的高錳酸鉀的水溶液，在常溫下放置一段時間后，真空除去有機溶劑后，用乙酸乙酯提取，并用水洗滌多次后，有機相用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得到莪術(shù)醇酮衍生物。即通式(III)中Z為O的化合物。而此化合物經(jīng)過用氫化鋰鋁還原很容易得到通式(III)中Z為OH的化合物。而這還原后的產(chǎn)物，經(jīng)過酯化(或烷基化)反應(yīng)(采用方法一莪術(shù)醇6C上的羥基酯化、方法二的烷基化反應(yīng))即可以得到通式(III)中Z為OR1的化合物(其中R1的限定如上所定義)。
八、莪術(shù)醇環(huán)氧衍生物的制備將莪術(shù)醇溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(氯仿、二氯甲烷等)中，在室溫下加入間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，然后用5％的氫氧化鈉溶液洗滌幾次，用無水硫酸鈉干燥，真空脫除有機溶劑。再經(jīng)過硅膠柱分離，得到通式(III)中Z為 的化合物。此化合物在微酸性溶液中打開氧環(huán)，從而得到通式(II)中R5為OH、R6為H的化合物。而開環(huán)后的化合物，經(jīng)過酯化(或烷基化)反應(yīng)(采用方法一莪術(shù)醇6C上的羥基酯化、方法二的烷基化反應(yīng))即可以得到通式(II)中R6為H，R5為OR1的化合物(其中R1的限定如上所定義)。
九、莪術(shù)醇與環(huán)氧化合物的衍生物的制備經(jīng)過反應(yīng)，我們發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇上的羥基能夠象苯酚一樣與環(huán)氧化合物在微酸性催化下反應(yīng)從而得到醚醇化合物。而這里可以采用的環(huán)氧主要是三員環(huán)氧 即得到通式(IV)的化合物。
莪術(shù)醇先經(jīng)過與環(huán)氧化合物反應(yīng)，再經(jīng)過上述一、二、三、四、五、六種反應(yīng)得到通式(IV)的系列衍生物。
具體實施例方式
以不同的莪術(shù)醇衍生物為反應(yīng)原料時，反應(yīng)的原料比例應(yīng)根據(jù)具體情況來調(diào)整。
以下的實施例僅僅為了進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例一 莪術(shù)醇(6C上的羥基)乙酸酯的制備(1)2.4克(0.01摩爾)莪術(shù)醇溶解于50毫升氯仿中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌3小時，過濾除去硫酸鎂，再加入少量三乙胺后，在室溫下滴加乙酰氯1.06克(98％，0.11摩爾)放置反應(yīng)24小時。然后傾入碎冰中，用冷水洗滌氯仿溶液直到中性，水相棄之。有機相用無水硫酸鈉干燥，真空脫除氯仿。得到淡黃色的產(chǎn)物以95∶5的60-90℃石油謎∶乙酸乙酯以及200-300目的硅膠柱子分離后得到母體上的羥基被酯化的乙酸酯莪術(shù)醇。即通式(I)、中的R1為CH3COO的衍生物1.55克淡色的油狀物。收率58％，HPLC98.5％。
采用美國ThermoFinnigam公司FlashEA1112型元素分析儀分析發(fā)現(xiàn)C 73.554％，H9.308％；分子式(C17H26O3)計算C 73.344％，H 9.414％。
Finnigan MAT8430質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為278。
采用BrukerACF-300型核磁共振儀，以CDCl3為溶劑檢測，圖譜顯示有17個碳信號，26個質(zhì)子信號。
這說明得到的產(chǎn)物就是我們的目標(biāo)物，即莪術(shù)醇的乙酸酯。
(2)將2.4克(0.01摩爾)莪術(shù)醇溶解于50毫升氯仿中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌3小時，過濾除去硫酸鎂，加入適量的DMAP與DPC，再加入1.2倍摩爾的CH3COOH在70℃反應(yīng)100小時，然后將反應(yīng)物傾入冰水中，用乙醚或乙酸乙酯等溶劑多提取此傾析物中的目標(biāo)產(chǎn)物，棄水相，合并有機相，并無硫酸鈉干燥后除去有機溶劑，得到的粗品用硅膠柱分離，得到純度較高莪術(shù)醇乙酸酯淡黃色油狀物2.15克。收率82.1％。HPLC98.8％。
相似地，以莪術(shù)醇的衍生物為原料(完成了至少一步其它任何反應(yīng)得到的衍生物為原料)，采用實施例一的方法可以制備得到相應(yīng)的莪術(shù)醇系列衍生物。或者以R1COCl、R1COOH、(RCO)2O為?；瘎┛梢缘玫饺缡?I)、(II)、(III)、(IV)的系列衍生物。
實施例二 莪術(shù)醇(6C上的羥基)烷基化物的制備在一個帶有攪拌、0-50℃溫度計和25毫升恒壓滴液漏斗的100毫升三口燒瓶中，加入莪術(shù)醇2.45克(0.01摩爾，96％)，異丙醚60毫升，二氯甲烷5毫升，攪拌完全溶解后，加入少量的無水硫酸鎂攪拌3小時，過濾除去硫酸鎂。取1.55克硫酸二甲酯(0.012摩爾)溶解于加有10毫升干燥過的異丙醚的恒壓滴液漏斗中，開啟攪拌，控制溶液溫度在35℃時緩慢地滴加硫酸二甲酯溶液。滴加完成后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時以上。然后將反應(yīng)物傾入60克、水中，用乙醚70毫升分三次提取(30、30、10毫升)，合并乙醚溶液。用水洗滌乙醚，直至中性，再用無水硫酸鈉干燥乙醚溶液，過濾除去硫酸鈉，室溫真空脫除乙醚得到深褐色的固體，用1∶50-100倍200-300目的硅膠，以石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5為洗脫液，得到含量98.2％(HPLC)的6C上的羥基被甲氧基化了的莪術(shù)醇衍生物(即通式I中R1為CH3-的衍生物)1.9克(收率76％)，MP71-73℃。
元素分析發(fā)現(xiàn)C 76.935％，H 10.296％。
分子式(C16H26O2)計算C 76.752％，H 10.467％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有16個碳信號，26個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為250。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物，即6C轉(zhuǎn)化為甲氧基的莪術(shù)醇衍生物。相似地，以莪術(shù)醇至少完成了一步其它任何反應(yīng)得到的衍生物為原料與各種如前所定義的硫酸二酯或烷基碘采用上述方法發(fā)生烷氧基化反應(yīng)，可以制備得到相應(yīng)的母體上羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基的系列衍生物。即通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1為R的系列衍生物。
實施例三 莪術(shù)醇與鹵素加成物的制備(1)、將莪術(shù)醇2.45克(0.01摩爾，96％)溶解于45毫升甲醇中，加入少量的無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂。保持反應(yīng)物料在5-10℃和較好的攪拌下緩慢地向莪術(shù)醇的甲醇溶液中滴加干燥的液溴0.61毫升(3.15克/毫升，0.012摩爾)。加完溴素后繼續(xù)攪拌反應(yīng)5-30分鐘，直到溶液基本退色，真空除去甲醇后，得到粗的莪術(shù)醇溴化物，將此淡黃色的粗品經(jīng)過硅膠柱的分離得到比較純的目標(biāo)產(chǎn)物，接近無色的很稠的油狀物2.81克。收率71％，HPLC99.2％。即得到通式(I)中R2、R3都為溴原子的莪術(shù)醇的雙鹵化物(即每個雙鍵被兩個鹵原子所加成)。此時，8C與12C之間代表共價鍵的虛線鍵不再存在，8C與12C之間以單鍵相連。
元素分析發(fā)現(xiàn) C 45.630％，H 6.028％，Br 40.549％。
分子式(C15H24O2Br2)計算C 45.477％，H 6.107％，Br 40.339％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，24個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為396。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
相似地，以莪術(shù)醇的衍生物如式(I)、(IV)中，只要8C與12C之間存在著雙鍵，都能夠利用上述方法，以溴或氯為鹵化劑來制備得到相應(yīng)的鹵化物。即通式(I)、(IV)中R2、R3都為鹵原子的衍生物。
(2)、將上述雙溴化物2克(0.005摩爾)溶解于40毫升無水甲醇中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌干燥過濾除去硫酸鎂后，加入干燥過的含氫氧化鈉0.21克(95％，0.005摩爾)的甲醇溶液。在室溫下放置反應(yīng)12小時以上，然后將深色的反應(yīng)物到入水中，用乙醚分多次提取，用水洗滌乙醚，直到洗液PH值為7左右，無水硫酸鈉干燥乙醚后，真空除去溶劑，得到顏色較深的粘稠物，經(jīng)過硅膠柱分離，可以得到8與12位碳碳原子間脫除了一個溴化氫而形成了雙鍵的莪術(shù)醇衍生物。此時，帶括號的R3就不存在了，而R2為溴原子。此時，8C與12C之間恢復(fù)了原有的雙鍵。得到了莪術(shù)醇的單溴代衍生物0.83克，收率53％，HPLC98.2％，淡黃色油狀物。
元素分析發(fā)現(xiàn) C 57.214％，H 7.650％，Br 25.443％。
分子式(C15H24O2Br)計算C 56.967％，H 7.649％，Br 25.265％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，24個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為316。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
相似地，莪術(shù)醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1為R、RCO時，R2、R3都為鹵原子的衍生物都可以發(fā)生上述反應(yīng)，得到8與12位碳碳原子間恢復(fù)了雙鍵的莪術(shù)醇的單鹵代衍生物。
實施例四 莪術(shù)醇與氫鹵酸加成物的制備將莪術(shù)醇2.45克(0.01摩爾，96％)溶解于45毫升甲醇中，加入少量的無水硫酸鎂攪干燥后，過濾除去硫酸鎂，保持反應(yīng)物料在5-10℃和較好的攪拌下緩慢地向莪術(shù)醇的甲醇溶液中導(dǎo)入干燥的過量的溴化氫(加入溴化氫的摩爾數(shù)為莪術(shù)醇的1.2倍左右)，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)物一定1小時左右，得到粗的莪術(shù)醇深褐色的一溴化物，將此粗品經(jīng)過硅膠柱的分離得到比較純的目標(biāo)產(chǎn)物莪術(shù)醇單溴化物，即得到通式(I)中R3為溴原子的莪術(shù)醇單鹵化物。此時，8C與12C之間以單鍵相連。
元素分析發(fā)現(xiàn) C 57.965％，H 7.582％，Br 25.512％。
分子式(C15H25O2Br)計算C 56.786％，H 7.943％，Br 25.185％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，25個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為317。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
相似地，莪術(shù)醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1為R時，都可以發(fā)生上述反應(yīng)，得到相應(yīng)的莪術(shù)醇的衍生物。
將上述制備得到的溴化物或氯化物溶解在無水甲醇中，加入氟化物(例如NH4F、NaF)室溫下反應(yīng)，就可以得到相應(yīng)的莪術(shù)醇的氟取代物。
實施例五、莪術(shù)醇加氫物的制備(1)、將莪術(shù)醇2.45克(0.01摩爾，96％)溶解于45毫升甲醇中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌干燥后過濾除去硫酸鎂，加入少量的加氫催化劑(鈀碳等)，在室溫常壓強烈攪拌下通入氫氣。通氫反應(yīng)維持24小時以上，結(jié)束加氫反應(yīng)后，過濾回收鈀碳。將濾液室溫下真空除去溶劑甲醇，得到淡黃色的油狀物，經(jīng)過硅膠柱分離，即可以得到莪術(shù)醇8-12位碳碳雙鍵被氫加成了的接近無色粉末化合物(莪術(shù)醇的二氫化合物)，1.9克，HPLC98.1％，熔點75-77℃，即得到通式(I)中R2、R3都為H的莪術(shù)醇衍生物。此時，8C與12C之間以單鍵相連。
元素分析發(fā)現(xiàn)C 75.832％，H 10.856％。
分子式(C15H26O2)計算C 75.581％，H 10.994％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，26個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為238。這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
以莪術(shù)醇的衍生物如式(I)、(IV)中存在著雙鍵，都能夠利用上述方法，在鈀碳等催化劑存在下來加氫制備得到相應(yīng)二氫化合物，即通式(I)、(IV)中R2、R3都為氫原子的衍生物。
(2)、莪術(shù)醇1克(96％，0.004摩爾)溶解于50毫升的無水乙醚中，在常溫下，向反應(yīng)液中滴加氫化鋁鋰(約0.005摩爾)，加完后繼續(xù)攪拌3小時，真空除去乙醚，得到淡黃色的粉末，柱子分離，得到白色粉末0.58克，收率61％，HPLC98％、熔點78-80℃。即得到通式(I)中R2、R3都為H的莪術(shù)醇衍生物。此時，8C與12C之間以單鍵相連。
元素分析發(fā)現(xiàn)C 75.832％，H 10.856％。
分子式(C15H26O2)計算C 75.581％，H 10.994％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，26個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為238。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
以莪術(shù)醇的衍生物如式(I)、(IV)中，只要8C與12C之間存在著雙鍵，都能夠利用上述方法，采用氫化鋁鋰還原得到相應(yīng)二氫化合物，即通式(I)、(IV)中R2、R3都為氫原子的衍生物。
實施例六 莪術(shù)醇鹵化物中鹵原子置換產(chǎn)物的制備(1)、將實施例五制備得到的莪術(shù)醇雙溴化物化物4.0克(99.2％，0.01摩爾)溶解于40毫升乙腈中，加入少量的無水硫酸鎂攪拌干燥三小時后，過濾除去硫酸鎂，加入干燥過的正丁胺0.85克(98％，0.011摩爾)在室溫下放置24小時以上，室溫真空除去溶劑。將此淺黃色的混合物用50毫升水和60毫升乙醚溶解置于梨形分液漏斗中，用氨水等堿液調(diào)節(jié)溶液的PH值大于9，充分搖動，水層再用10毫升乙醚提一次。合并乙醚，用水洗(20毫升*4)，加水40毫升，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH值小于7，充分搖動，最佳為3，棄乙醚。酸性的水溶液用20毫升的乙醚分兩次洗滌，棄乙醚。新的乙醚60毫升與水相混合，調(diào)節(jié)PH值大于9，充分搖動，水層再用10毫升乙醚提一次。乙醚合并后用水洗(20毫升*4)，然后用無水硫酸鈉干燥，常溫下真空除去乙醚，得到淡色的晶體3.2克。經(jīng)過硅膠柱分離得到相應(yīng)的莪術(shù)醇正丁胺化合物，或者用丙酮重結(jié)晶得到無色顆粒晶體2.8克。收率71％，HPLC98.8％。熔點99--101℃。即分別得到通式(I)中R3為CH3CH2CH2CH2NH的系列衍生物(其中R的限定如上所定義，或為如上所定義的雜原子環(huán)基團)。
元素分析發(fā)現(xiàn) C 58.998％，H 8.763％，N 3.568％，Br 20.680％。
分子式(C19H34O2BrN)計算C 58.757％，H 8.824％，N 3.606％，Br 20.573％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有19個碳信號，34個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為388。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
相似地，采用上述方法，用乙胺與莪術(shù)醇的雙鹵化物反應(yīng)，得到米色的粉末晶體，熔點92--94℃。收率76％。
相似地，用其它的胺類RNH2與通式(I)、(IV)的莪術(shù)醇衍生物的鹵化物反應(yīng)，同樣可以得到相應(yīng)的系列衍生物。雙鹵化物如果用過量的胺可以得到相應(yīng)的雙胺化合物。
(2)將實施例五制備得到的莪術(shù)醇雙溴化物2.0克(99.2％，0.005摩爾)溶解于40毫升的甲醇水溶液(甲醇∶水＝90∶10)中。在室溫下，10小時內(nèi)滴加30％的氫氧化鈉溶液1.5克，再放置反應(yīng)24小時以上，調(diào)節(jié)溶液的PH到中性，加入40毫升水，用50毫升乙醚多次提取，合并乙醚用水洗滌多次。然后用少量的無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到深褐色的粘稠的油狀物1.4克，經(jīng)過硅膠柱的分離，得到莪術(shù)醇的二羥基衍生物，淺色晶體0.87克，收率65％，熔點163-165℃，HPLC98.3％。即得到通式(I)中R3、R2為OH的化合物(莪術(shù)醇雙羥基化合物)。
元素分析發(fā)現(xiàn) C 66.873％，H 9.458％。
分子式(C15H26O4))計算C 66.636％，H 9.693％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，26個質(zhì)子信號。質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為270。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
相似地，以莪術(shù)醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1為R時，R3、R2至少有一個是鹵原子時采用上述方法反應(yīng)。以單鹵化物為原料時，就可以得到相應(yīng)的通式(I)、(IV)中，R2為氫，R3為OH的系列衍生物；以雙鹵化物為原料時，得到了R3、R2為OH的的系列衍生物。
(3)將實施例五制備得到的莪術(shù)醇雙溴化物2.0克(99.2％，0.005摩爾)溶解于60毫升甲醇中，向此溶液中滴加含有1.8克(99％，約0.1摩爾)硝酸銀10毫升的水溶液，常溫下放置過夜，就有大量的類白色絮狀沉淀析出，加60毫升水和乙醚，分兩次提取，水相回收溴化銀，乙醚相用40毫升分兩次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，就可以得到莪術(shù)醇的雙硝酸酯衍生物，即分別得到通式(I)R3、R2被NO3置換了的系列衍生物。
相似地，以莪術(shù)醇的衍生物如通式(I)、(Ⅳ)中R1為R，RCO時，R2、R3都為鹵原子的衍生物都可以發(fā)生上述反應(yīng)，得到相應(yīng)的莪術(shù)醇硝酸酯衍生物。實施例七莪術(shù)醇中雙鍵被氧化的衍生物的制備(1)、將莪術(shù)醇2.45克(0.01摩爾，96％)溶解于40毫升乙腈中，用等溶解了1.6克高錳酸鉀(98％，0.01摩爾0的水溶液，在常溫下放置，直到溶液的紫紅色完全褪去，然后真空用除去乙腈，用1∶1的乙酸乙酯一水100毫升提取，棄水相，乙酸乙酯用水洗滌兩次，然后用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后得到深色的固體，經(jīng)過硅膠柱分離得到白色晶體2.1克，收率，77.7％，熔點163-165℃，HPLC98.8％。即得到通式(II)中R3、R2為OH的化合物(莪術(shù)醇雙羥基化合物)，此類化合物在水中溶解度較大。
元素分析發(fā)現(xiàn)C 66.873％，H 9.458％。
分子式(C15H26O4)計算C 66.636％，H 9.693％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，26個質(zhì)子信號。質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為270。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
得到的莪術(shù)醇雙羥基衍生物經(jīng)過烷基化、或酯化得到通式(II)中R5、R6都為R1O的莪術(shù)醇衍生物，R1的限定如上所定義。
(2)、將莪術(shù)醇2.45克(0.01摩爾，96％)溶解40毫升乙腈中，加入溶有4克的高錳酸鉀的水溶液，在常溫下放置2小時后，真空除去有機溶劑后，用100毫升的50％的乙酸乙酯和水提取，乙酸乙酯用水洗滌多次后，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到深色的固體，硅膠柱分離得到白色的莪術(shù)醇酮衍生物1.45克，收率61％，HPLC98％，熔點138-140℃。即通式(III)中Z為O的化合物。
元素分析發(fā)現(xiàn)C 70.865％，H 9.102％。
分子式(C14H22O3)計算C 70.560％，H 9.305％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有14個碳信號，22個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為238。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
而此化合物經(jīng)過用氫化鋰鋁還原很容易得到通式(III)中Z為OH的化合物。而這還原后的產(chǎn)物，經(jīng)過酯化(或烷基化)反應(yīng)(采用方法一莪術(shù)醇6C上的羥基酯化、方法二的烷基化反應(yīng))即可以得到通式(III)中Z為OR1的化合物(其中R1的限定如上所定義)。
實施例 八莪術(shù)醇環(huán)氧衍生物的制備將莪術(shù)醇1克(96％，0.004摩爾)溶解于100毫升氯仿中，在室溫下加入間氯過氧苯甲酸2克(98％，0.011摩爾)，15-20℃反應(yīng)8小時，然后用5％的氫氧化鈉溶液洗滌幾次，再用水洗滌到中性，用無水硫酸鈉干燥，真空脫除溶劑。再經(jīng)過硅膠柱分離，得到通式(III)中Z為 的化合物。得到白色粉末1.0克，收率50％，HPLC98.5％。熔點130-132℃。
元素分析發(fā)現(xiàn)C 70.865％，H 9.102％。
分子式(C15H24O3)計算C 71.035％，H 9.046％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有15個碳信號，24個質(zhì)子信號。質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為252。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
此化合物在微酸性溶液中打開氧環(huán)，從而得到通式(II)中R5為OH、R6為H的化合物。而開環(huán)后的化合物，經(jīng)過酯化(或烷基化)反應(yīng)(采用方法一莪術(shù)醇6C上的羥基酯化、方法二的烷基化反應(yīng))即可以得到通式(II)中R6為H，R5為OR1的化合物(其中R1的限定如上所定義)。
實施例九 莪術(shù)醇與環(huán)氧化合物的衍生物的制備將莪術(shù)醇2.45克(0.01摩爾，96％)溶解40毫升異丙醚中，加入高壓反應(yīng)釜中，用氮氣反復(fù)置換釜中空間，開啟攪拌導(dǎo)入少量的氯化氫氣體，并加熱到70℃左右，停熱，緩緩地向釜內(nèi)導(dǎo)入環(huán)氧乙烷0.51克(0.011摩爾)，保溫攪拌反應(yīng)1小時。冷卻降溫到30℃以下，真空除去溶劑得到棕色的固體產(chǎn)物，經(jīng)過硅膠柱分離，得到白色的晶體2.0克，收率73％，HPLC98.0％，熔點143-145℃。即得到通式(IV)中其中R為H，R1、R2、R3的限定如上所定義系列衍生物。
元素分析發(fā)現(xiàn)C 72.956％，H 9.899％。
分子式(C17H28O3)計算C 72.817％，H 10.065％。
以CDCl3為溶劑，磁共振儀檢測，圖譜顯示有17個碳信號，28個質(zhì)子信號。
質(zhì)譜儀分析得出產(chǎn)物的分子量為280。
這說明得到的反應(yīng)產(chǎn)物就是我們需要的目標(biāo)物。
實施例十 莪術(shù)醇硫酸酯的制備將1克莪術(shù)醇溶解于30毫升的DMF中，再取2毫升氯化亞砜溶解于10毫升DMF中。將氯化亞砜滴加到莪術(shù)醇溶液中，控制反應(yīng)液溫度在25-30℃，保持反應(yīng)3小時。然后將反應(yīng)物傾入100毫升冷水中，再于50℃水解2小時，用60毫升乙醚提取，得到油狀的莪術(shù)醇硫酸酯，再經(jīng)過硅膠柱分離得到0.87克產(chǎn)物，HPLC98.5％。將其溶解于5毫升丙酮，用1N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)使PH為8。蒸干，殘余物用1∶1的乙酸乙酯丙酮處理。得到棕黃色粉末。
權(quán)利要求
1.莪術(shù)醇(姜黃醇)的系列衍生物，即具有通式I的化合物及其藥理上可接受的鹽 其中R1為H、R、RCO、HO3S。R為1-10個碳的飽和的或不飽和的直鏈烴基、或為3-10個碳的飽和的或不飽和的帶支鏈的烴基，或為飽和的或不飽和的環(huán)烴基或芳烴基，以及可以帶有雜原子的取代基，如硝基、磺酸基、鹵原子等。例如直鏈飽和的烷烴CH3-、CH3(CH2)N-，其中N為1-9，直鏈不飽和的烷烴有CH2＝CHCH2CH2-、CH2＝CHCH＝CHCH2-等至少含有一個雙鍵的烯烴；帶有支鏈的飽和的、不飽和的烴類或醚等有(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH2＝CHCH(CH3)CH2-、CH3CH2YCH2CH2-等。其中Y＝S，O，NH。環(huán)狀的烴類有飽和的不飽和的至少一個三員以上的環(huán) 等，其中P＝S，O，N；Z＝H、1-6個碳的飽和的或不飽和的直鏈烴基、3-10個碳的飽和的或不飽和的帶支鏈的烴基等。ArCH2CH2-、CH3ArCH2CH2-、Ar為苯基或帶有F、Cl、Br、I等取代基的苯基。R2為F、Cl、Br、H，或為OH、HSO3、NO3、RNH，其中R的限定如上所定義，或為雜原子環(huán)基團，如 等。R3為F、Cl、Br、I、H，或為OH、HSO3、NO3、RNH，其中R的限定如上所定義，或為雜原子環(huán)基團，如 等。R2、R3同時為相同的取代基，也可以R2為H，R3為為上述所限定的取代基。C8與C12存在雙鍵時，R3不再存在，R2的限定如上所定義。R3與C8、C12之間的雙鍵不能同時存在。
2.莪術(shù)醇(姜黃醇)的系列衍生物，即具有通式II的化合物及其藥理上可接受的鹽 其中R1的限定如上所定義；R5、R6為HO、R1O。
3.莪術(shù)醇(姜黃醇)的系列衍生物，即具有通式III的化合物及其藥理上可接受的鹽 其中R1的限定如上所定義。Z為O， 為 -OH、-OR1。
4.莪術(shù)醇(姜黃醇)的系列衍生物，即具有通式IV的化合物及其藥理上可接受的鹽 其中R、R1、R2、R3的限定如上所定義。
5.根據(jù)權(quán)利1至4中通式(I)、(II)、(III)、(IV)所限定的化合物(或藥理上可接受的鹽)，選用其中至少一種，采用通常的方法制成內(nèi)服的片劑、膠囊、口服液等或注射用的液劑、粉劑等或外用的膏劑、藥液。用于治療癌癥、抗菌和抗病毒藥物。
6.根據(jù)權(quán)利1至4中通式(I)、(II)、(III)、(IV)所限定的化合物(或藥理上可接受的鹽)，選用其中至少一種，應(yīng)用于其它制藥，如腸、胃、腎、肝等類物藥。
全文摘要
本發(fā)明主要對莪術(shù)醇(即姜黃醇)進行結(jié)構(gòu)修飾，提供具有下列通式(I)、(II)、(III)、(IV)的新化合物和藥理上可接受的鹽及其制備方法。
文檔編號C07D493/10GK1704417SQ20041004433
公開日2005年12月7日 申請日期2004年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月26日
發(fā)明者王樹龍, 孟昭柯 申請人:杭州民生藥業(yè)集團有限公司