專利名稱：離子液體拆分莪術(shù)醇環(huán)氧手性異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于手性化合物化學(xué)分離技術(shù)領(lǐng)域，是涉及一種有機(jī)手性化合物的新拆分 方法，即一種拆分莪術(shù)醇環(huán)氧手性異構(gòu)體的方法，同樣也適用于其它手性環(huán)氧化合物的拆 分。具有光學(xué)活性的莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E是一種白色結(jié)晶粉末，無味，不溶于水， 易溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑，熔點(diǎn)147-150°C，其結(jié)構(gòu)式如圖1，消旋化體E為兩種對(duì)映體 E1和E2的混合物。莪術(shù)醇環(huán)氧化合物是傳統(tǒng)中藥莪術(shù)的有效成分莪術(shù)醇的環(huán)氧衍生物。近年來， 隨著莪術(shù)醇類抗腫瘤、抗病毒藥物研究的深入，促進(jìn)了光學(xué)純的莪術(shù)醇衍生物的研究和增 加了對(duì)它們的需求，光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化合物是進(jìn)一步合成莪術(shù)醇系列衍生物的重要中間 體。光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化合物目前和未來的發(fā)展目標(biāo)是作為藥物或醫(yī)藥的中間體。莪 術(shù)醇體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明莪術(shù)醇對(duì)艾氏腹水癌EAC、肝癌HepA、肉瘤S-180在體內(nèi)的增殖 具有明顯抑制作用，可明顯延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間，莪術(shù)醇也曾采用局部瘤體注射給藥 方式，在臨床上治療宮頸癌獲得了良好的療效。莪術(shù)醇由于水溶性極小限制了其在醫(yī)藥領(lǐng) 域的應(yīng)用，然而，一些莪術(shù)醇衍生物顯示具有更強(qiáng)的抗腫瘤抗病毒活性[中國發(fā)明專利， CN200510045773.2，一種莪術(shù)醇的微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物及其用途和制備方法，沈陽藥科大學(xué)]， 以光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化合物為中間體合成的莪術(shù)醇手性衍生物，經(jīng)生物活性測試也顯示具 有更好的抗腫瘤活性。目前，單一光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E1和E2(見圖2與圖3)已有人分別利用微 生物環(huán)氧化莪術(shù)醇制得，它們常分別以柱層析法分離得到[張卉.莪術(shù)醇的微生物轉(zhuǎn)化及 大鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)物研究[D]，沈陽藥科大學(xué)，2005]，但柱層析方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力收率低，該方法 只適合實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的制備，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。用化學(xué)方法卻很易將莪術(shù)醇經(jīng)過氧酸，如間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的氧化而得 到莪術(shù)醇環(huán)氧化合物消旋化體E，即兩種對(duì)映體E1和E2的混合物(見下圖式)，可大量制備。
背景技術(shù)：
對(duì)于消旋化體的拆分，一般地常規(guī)使用的光學(xué)純手性化合物作拆分劑，本發(fā)明專 利的特征在于，以離子液體為拆分劑，無需常規(guī)使用的光學(xué)純手性化合物作拆分劑，對(duì)環(huán)氧 化而得到莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E進(jìn)行拆分。到目前為止，采用離子液體作拆分劑，分別獲 取光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體E1和E2的方法未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種、成本低，后處理容易，適合規(guī)模生產(chǎn)光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧 化單一對(duì)映體的有效拆分新方法。本發(fā)明的另一目的在于不使用常規(guī)的光學(xué)純手性化合 物作拆分劑，以離于液體為拆分劑，對(duì)環(huán)氧化而得到莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E進(jìn)行拆分。2、技術(shù)方案一種光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體的拆分方法，其特征在于它是以離子液體為拆 分劑，其拆分步驟如下(1)將莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E用有機(jī)溶劑溶解，攪拌下分散到離子液體中，加熱蒸 除、回收有機(jī)溶劑，冷卻24小時(shí)后，可過濾分離得到一種光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化合物對(duì)映 體E1與離子液體形成的復(fù)合固態(tài)物；(2)取上述復(fù)合物用有機(jī)溶劑溶解，用少量乙醇水溶液洗滌1-3次，殘存的有機(jī)溶 液用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到光學(xué)純的對(duì)映體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E1，其結(jié)構(gòu)如圖2 ；(3)在上述(1)中濾得的離子液體的濾液中加入乙醇水溶液，煮沸30分鐘后，用有 機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮得到粗品，粗品再重結(jié)晶可得光學(xué)純的 對(duì)映體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E2，其結(jié)構(gòu)如圖3。拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征在于，所述溶解消旋化 體E的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、環(huán)己烷、丙酮等，或這些溶 劑的任意比例混合液；其中，較佳的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、環(huán)己烷等，或 這些溶劑的任意比例混合液。拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征在于，所述拆分消旋 化體E的親水性離子液體包括陰離子為四氟化硼或六氟化磷的季銨鹽型離子液體，如 [Bmim]BF4(l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸季銨鹽)和[Bmim]PF6(l-丁基-3-甲基咪唑六 氟磷酸季銨鹽)。拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征還在于，所述溶解一種 光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化合物對(duì)映體與離子液體形成的復(fù)合固態(tài)物的有機(jī)溶劑包括二氯甲 烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液，其中，較佳的 有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液；洗滌這 種溶液以去除離子液體的洗滌液包括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以10% 20%乙 醇水溶液為佳。拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征還在于，一種光學(xué)純的 莪術(shù)醇環(huán)氧化合物對(duì)映體與離子液體形成的復(fù)合液態(tài)物質(zhì)，稀釋這種復(fù)合液態(tài)物質(zhì)溶液包 括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以10% 20%乙醇水溶液為佳；萃取其中光學(xué)純的 對(duì)映體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物的的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液，環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液。本發(fā)明專利的特征還存于，所述拆分所得的光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化合物對(duì)映體 E1與E2的純度高，它們的對(duì)映體過量(e. e. % )分別在90 % 99 %之間，對(duì)映體過量 (e. e. % )較佳達(dá)到92 % 99 %。3、技術(shù)效果本發(fā)明是一種經(jīng)濟(jì)可行又具有高效拆分效率的適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。本發(fā)明研 究表明，用離子液體作為拆分劑是高效可行的，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決了莪 術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E拆分中的以下幾個(gè)問題(1)拆分后處理簡單，復(fù)合物容易精制提純。利用光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E與離子液體形成的復(fù)合物在離子液體中 具有顯著不同的溶解性能，很方便的取得一種光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體(如E1)與離 子液體形成的復(fù)合物結(jié)晶，而后經(jīng)過簡單的水溶液洗滌處理，使該復(fù)合物分解，得到高純度 光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體E1。而另一種溶解在離子液體中的光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì) 映體E2經(jīng)過簡單的萃取分離、重結(jié)晶即可得到。(2)拆分劑消耗量少，兼可回收循環(huán)使用。由于離子液體具有高度的穩(wěn)定性，剩余的離子液體和從復(fù)合物中分解出的離子液 體均可通過簡單的蒸餾除去水分和其它有機(jī)溶劑而回收，回收后的離子液體即可循環(huán)使 用，仍具有高效的拆分效果。


圖1是莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E的化學(xué)結(jié)構(gòu)；圖2是光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E1的化 學(xué)結(jié)構(gòu)；圖3是光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E2的化學(xué)結(jié)構(gòu)；圖4是莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E 的合成路線。
具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)施例進(jìn)一步理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)實(shí)施例1將實(shí)驗(yàn)室制備的莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E (含E1約30%，E2約70% )0. 45克用 2mL 二氯甲烷溶解，加入5mL[Bmim]BF4，加熱濃縮除去二氯甲烷，冷卻放置24小時(shí)，有0. 19 克白色固體復(fù)合物析出，過濾，濾得固體用新鮮的[Bmim]BF4洗滌。固體溶于乙醚，用10% 乙醇洗滌3次，乙醚層濃縮后得0. 10克光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體E1，白色固體，收率 22% ；在剩余的離子液體濾液中加入10%乙醇水溶液10mL，煮沸30分鐘后，用乙醚萃取5 次，合并萃取液。萃取液用5%乙醇水溶液洗滌2次，乙醚層濃縮得到白色固體，用二氧六 環(huán)水=1 15重結(jié)晶得到0. 22克光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧對(duì)映體E2，收率49%。E1 熔點(diǎn) 148 150 °C ；[a ]25d = -38. 3 (c = 0. 54，MeOH), 99 % ee ；文獻(xiàn)值[a ]25D = -38. 2 (c = 0.54，MeOH) ； ESI-MS m/z :275 [M+Na]+;力-匪1 (0)(13，600MHz) 8 :0. 94(d，3H，J = 6. 6Hz， H-13)，0. 97(d，3H，J = 6. 6Hz，H_12)，0. 99(d，3H，J = 6. 6Hz，H_15)，1. 32 (dd, 1H, J = 11. 8， 9. 0Hz，H-l)，1. 46 1. 50 (m, 1H, H_3 a )，1. 55 (dd, 1H, J = 12. 6,6. 6Hz，H_6 3 )，1. 58 (d, 1H, J = 14. 4Hz, H-93 )，1. 60 1. 64(m，2H，H_2)，1. 70 1. 74 (m, 1H, H_7)，1. 83 1. 87 (m,1H, H-33 )，1. 85 1. 89 (m, 1H, H-4)，2. 06 2. 10 (m, 1H, H-ll)，2. 20 (dd, 1H, J = 12. 6， 12. 0Hz，H-6 a ) ,2. 32 (d, 1H, J = 14. 4Hz，H_9 a )，2. 53 (d, 1H, J = 4. 8Hz，H-14 3 )，2. 57 (d,
IH,J = 4. 8Hz, H-14 a ) ,2. 63 (1H, s，8_0H)；13C-WR(CDC13，150. 9MHz) 8 :53. 38 (C_l)，25. 35 (C_2)，30. 26 (C_3)，39. 80 (C_4)， 87. 28 (C-5) , 33. 85 (C_6) , 56. 67 (C_7) , 104. 58 (C_8) , 37. 62 (C_9) , 56. 87 (C_10)， 29. OO(C-ll) ,21. 35(C-12) ,23. 27(C_13)，49. 27(C_14)，12. 15(C_15)；E2 熔點(diǎn)147 150 °C ；[a ]25D = +44. 6 (c = 0. 54, MeOH), 92 % ee，文獻(xiàn)值 [a ]25D = +51. 3 (c = 0. 54，MeOH) ； ESI-MS m/z :275 [M+Na]+;力-匪1 (0)(13，600MHz) 8 0. 92(d，3H，J = 5. 4Hz，H-13)，1.01(d，3H，J = 6. OHz，H-15)，1. 05 (d，3H，J = 5. 4Hz, H-12)，1. 38 (dd, 1H, J = 12. 9,6. 6Hz，H_6 3 )，1. 40 1. 43 (m, 1H, H_3 a )，1. 55 (dd, 1H, J =
II.4,8. 6Hz, H-l)，1.55 1. 59 (m, 1H, H_2 a )，1. 58 1. 62 (m, 1H, H_7)，1. 62 1. 65 (m, 1H, H-ll)，1. 66 (d, 1H, J = 13. 8Hz, H_9 3 )，1. 73 1. 77 (m, 1H, H_2 3 )，1. 84 1. 88 (m, 1H, H-4)，1. 87 1. 90 (m, 1H, H_3 3 )，2. 02 (dd, 1H, J = 12. 9，11. 4Hz, H_6 a )，2. 20 (d, 1H, J = 13. 8Hz，H-9a)，2. 49(s，lH，8-0H)，2. 69(s，2H，H-14) ；13C_WR(CDC13，150. 9MHz) S 53. 93 (C-l)，24. 47 (C_2)，30. 43 (C_3)，39. 99 (C_4)，87. 20 (C-5)，34. 81 (C_6)，56. 88 (C_7)， 104. 72(C-8) ,37. 65 (C-9) ,57. 00 (C_10) ,29. 27 (C_11) , 21. 41 (C-12) ,23. 32 (C_13)， 58. 96(C-14)，12. 25(C-15).實(shí)施例2將實(shí)驗(yàn)室制備的莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E (含E1約30%，E2約70% )0. 45克用 2mL 二氯甲烷溶解，加入5mL[Bmim]PF6，加熱濃縮除去二氯甲烷，冷卻放置24小時(shí)，有0. 23 克白色固體復(fù)合物析出，過濾，濾得固體用新鮮的[Bmim]PF6洗滌。固體用2mL乙醇溶解， 煮沸30分鐘后，趁熱倒入50mL水中，慢慢有固體析出，過濾后得0. 12克白色固體光學(xué)純的 莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體 E1，收率 26. 7%，[a ]25d = -37. 8 (c = 0. 54, MeOH), 99% ee ；剩余的離子液體濾液中加入10%乙醇水溶液10mL，煮沸30分鐘后，用乙醚萃取3 次，合并萃取液。萃取液用5%乙醇水溶液洗滌2次，乙醚層濃縮得到白色固體，用二氧六 環(huán)水=1 15重結(jié)晶得到0.25克光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體E2，收率55.5%;[a]25D =+45. 9 (c = 0. 54，MeOH) ,94% ee。
權(quán)利要求
一種有效的光學(xué)純莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體E1和E2混合物的拆分方法，其特征在于，E1或E2是由下式的莪術(shù)醇環(huán)氧化消旋化體E以離子液體為拆分劑，無需常規(guī)使用的光學(xué)純手性化合物作拆分劑，經(jīng)拆分而獲得。式中，10-位碳原子為一消旋化的手性碳原子。FSA00000088378800011.tif
2.如權(quán)利要求1所述消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E，其特征在于，被離子液體拆分的過 程與方法如下(1)將莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E用有機(jī)溶劑溶解，攪拌下分散到離子液體中，加熱蒸除、回 收有機(jī)溶劑，冷卻24小時(shí)后，可過濾分離得到一種光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化合物對(duì)映體E1與 離子液體形成的復(fù)合固態(tài)物；(2)取上述復(fù)合物用有機(jī)溶劑溶解，用少量乙醇水溶液洗滌1-3次，殘存的有機(jī)溶液用 無水硫酸鈉干燥后濃縮得到光學(xué)純的對(duì)映體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E1，其結(jié)構(gòu)如圖2 ；(3)在上述(1)中濾得的離子液體的濾液中加入乙醇水溶液，煮沸30分鐘后，用有機(jī)溶 劑萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮得到粗品，粗品再重結(jié)晶可得光學(xué)純的對(duì)映 體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E2，其結(jié)構(gòu)如圖3。
3.如權(quán)利要求2拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征在于，所述溶 解消旋化體E的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、環(huán)己烷、丙酮等， 或這些溶劑的任意比例混合液；其中，較佳的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、環(huán)己 烷等，或這些溶劑的任意比例混臺(tái)液。
4.如權(quán)利要求2拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征在于，所述 拆分消旋化體E的親水性離子液體包括陰離子為四氟化硼或六氟化磷的季銨鹽型離子液 體，如[Bmim]BF4(l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸季銨鹽)和[Bmim]PF6 (1-丁基-3-甲基咪 唑六氟磷酸季銨鹽)。
5.如權(quán)利要求2拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征還在于，所 述溶解一種光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化合物對(duì)映體與離子液體形成的復(fù)合固態(tài)物的有機(jī)溶劑 包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液， 其中，較佳的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混 合液；洗滌這種溶液以去除離子液體的洗滌液包括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以 10% 20%乙醇水溶液為佳。
6.如權(quán)利要求2拆分消旋化體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物E的過程與方法，其特征還在于，一種 光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化合物對(duì)映體與離子液體形成的復(fù)合液態(tài)物質(zhì)，稀釋這種復(fù)合液態(tài)物 質(zhì)溶液包括水、不同比例的醇水溶液，其中，尤以10% 20%乙醇水溶液為佳；萃取其中 光學(xué)純的對(duì)映體莪術(shù)醇環(huán)氧化合物的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液，其中，較佳的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、 四氫呋喃、環(huán)己烷等，或這些溶劑的任意比例混合液。
7.如權(quán)利要求2 6所述，其特征還存于，所述拆分所得的光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化合物 對(duì)映體E1與E2的純度高，它們的對(duì)映體過量(e. e. % )分別在90% 99%之間，對(duì)映體過 量(e. e. % )較佳達(dá)到92% 99%。
全文摘要
一種手性莪術(shù)醇環(huán)氧化合物的拆分方法，它以含四氟化硼或六氟化磷陰離子的季銨鹽型離子液體為拆分劑，利用兩種光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體與離子液體形成的復(fù)合物在離子液體中具有顯著不同的溶解性能，很方便地分離兩種復(fù)合物，再分別對(duì)復(fù)合物進(jìn)行分解提純，分別得到兩種高質(zhì)量、高對(duì)映體過量(e.e％)的光學(xué)純的莪術(shù)醇環(huán)氧化對(duì)映體。本方法后處理簡單，無需常規(guī)使用的光學(xué)純手性化合物作拆分劑，離子液體消耗量少，并可回收循環(huán)使用，適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07B57/00GK101851246SQ201010162540
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者劉劍敏, 葉發(fā)青, 姚其正, 李校堃, 楊樹林, 郭平 申請(qǐng)人:溫州醫(yī)學(xué)院