專利名稱：新的取代烷基哌啶及其作為膽固醇合成抑制劑的應(yīng)用的制作方法
本申請為1989年9月22日提交的第412，037序列號美國專利申請的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及一組新取代烷基哌啶化合物，這些化合物可抑制哺乳動物和真菌內(nèi)的膽固醇合成。
血管疾病，因其對腦、心、腎、肢以及其它致命器管的影響而成為美國和大多數(shù)西方國家的發(fā)病和死亡的主要原因。在這方面，已對動脈硬化，動脈粥樣硬化和脂血癥進行了大量研究，特別是由膽固醇致病的情況。更具體地講，已有令人信服的證據(jù)表明高血清膽固醇和動脈粥樣硬化發(fā)病及其并發(fā)癥之間存在相互影響的關(guān)系。近年來，人們已對降低血清膽固醇量表現(xiàn)出極大的興趣。但是，某些研究已表明，即使大量下降飲食膽固醇量，也只能使血漿中達到10-15%的中等程度膽固醇下降量。因此，毫無疑問的是，進一步下降血清膽固醇就要求其它治療措施，包括體內(nèi)生理抑制膽固醇的合成。
酶催化生物合成膽固醇是一個復雜的過程，共要求約25個反應(yīng)步驟。該漫長過程又可分為3階段(1)乙酸轉(zhuǎn)化成甲瓦農(nóng)酸，(2)甲瓦農(nóng)酸轉(zhuǎn)化成角鯊烯和(3)角鯊烯轉(zhuǎn)化成膽固醇。在最后一階段膽固醇生物合成過程中，角鯊烯經(jīng)氧化變成角鯊烯-2，3-環(huán)氧化物，是一個用角鯊烯加一氧酶，也稱為角鯊烯環(huán)氧酶催化的反應(yīng)。角鯊烯-2，3-環(huán)氧化物然后進行環(huán)化成羊毛甾醇，為待形成的第一甾醇。
2，3-環(huán)氧角鯊烯環(huán)化成羊毛甾醇的反應(yīng)為動物生物合成膽固醇的關(guān)鍵反應(yīng)。該反應(yīng)用微粒酶2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)化酶進行催化。(請參見Taylar，F(xiàn)rederick R.，Kandutsch，Andrew A.，Gayen，Apurba K.，Nelson，James A.，Nelson，Sharon S.，Phirwa，Seloka，和Spencer，Thomas A.，24，25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，The Journal of Biological Chemistry，261，15039-15044(1986)，引用于此供本文全面參考)。
此外，最近還報道，某些化合物，如烯丙胺，可作為真菌角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。全世界均可發(fā)現(xiàn)真菌感染(海藻糖)。只有幾種結(jié)構(gòu)類化合物目前可滿足其治病過程中現(xiàn)代化學治療要求，而對新活性物質(zhì)的探求又極其重要。(請參見Stutz，Anton，Allylamines Derivatives-A New Class of Active Substances in Antifungal Chemotherapy，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26，320-328(1987)，引用于此供本發(fā)明全面參考)。作為動物角鯊烯環(huán)氧酶，本發(fā)明化合物據(jù)信可用于治療真菌傳染病，其中抑制膽固醇合成。
因此，本發(fā)明涉及下式化合物
及其藥用鹽，其中Y為-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，其中
不能為相同基團，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)可分別為0-5碳直鏈亞烷基，必要時可用至多3個甲基取代，條件是Alk2不能有)碳值，或(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)可分別為2-6碳直鏈亞烯基，直鏈烯基有1-2個雙鍵，且必要時用至多3個甲基取代，
R1為氫，羥基或1-4碳低級烷基，以及R′，R″和R′″可分別為氫或1-4碳低碳烷基。
本文中(a)“亞烷基”一詞指亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基和亞己基，(b)“亞烯基”一詞指上述沿其直鏈有1或2個雙鍵的亞烷基和(c)“1-4碳低級烷基”一詞指甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基和叔丁基。
而且，在本文中，R1代表的取代基可在哌啶環(huán)上2-6的任何位置。沿哌啶環(huán)可有至多3次這樣的取代，且其中取代基為氫以外的取代基團。
一般來說，可用以下方法制取本發(fā)明化合物。
反應(yīng)流程Ⅰ式A中D為
，A為-CH2-或
，Alk3為0碳亞烷基，Alk1和Alk2如式A定義，而E為直接鏈的化合物可按以下流程制取，從而形成式Ⅰ產(chǎn)物。
反應(yīng)第一步為用結(jié)構(gòu)1的溴烷基酯化合物使哌啶溴烷基化?？梢钥闯?，該例及全文中Br代表溴，但也可用氯烷基酯。同樣，該例及全文中Et代表乙基，但也可用其它烷基酯，如甲酯，丙酯或異丙酯。哌啶必要時也可由上述R1取代而成為結(jié)構(gòu)2所示。
適宜原料化合物為溴烷基酯，其中A和Alk1如最終產(chǎn)物定義，以及哌啶，其中R1如最終產(chǎn)物定義，見式Ⅰ。
烷基化反應(yīng)按已知方法進行。一般在溶劑，如苯中將溴烷基酯1和哌啶2以大致1∶2mol比混合并將反應(yīng)混合物放在氮氣中回流加熱例如大約16小時。從反應(yīng)混合物中回收到中間產(chǎn)物Ⅰ并用已知方法提純。例如，反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚萃取并過濾得所示中間產(chǎn)物Ⅰ。
反應(yīng)流程中下一步為中間產(chǎn)物Ⅰ和結(jié)構(gòu)3的取代胺之間的酰胺化反應(yīng)。所選取代胺中R″和Alk2如最終產(chǎn)物定義，見式Ⅰ。在2-羥基吡啶存在下將取代胺與中間產(chǎn)物Ⅰ以大致2∶1mol比接觸并于大約60℃加熱約72小時。溶液倒入水中用乙酸乙酯萃取，再用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。最終產(chǎn)物用色譜法如高速色譜法提純。
反應(yīng)流程Ⅱ上述制得的式Ⅰ酰胺可還原成相應(yīng)胺，其中D為
，A為
或-CH2-，E為直接鍵，(Alk3)為0碳亞烷基，Alk1，Alk2，R1和R′如式A定義，其中在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃(THF)中將酰胺與還原劑，如氫化鋰鋁混合形成式Ⅱ化合物。
將反應(yīng)流程Ⅰ制成的酰胺溶于THF。溶液冷至約10℃并滴加入還原劑，如氫化鋰鋁液。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜后例如加熱至回流。
然后溶液冷至室溫，用水驟冷，用干燥劑，如硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得油用已知方法提純后溶于乙醚，過濾后用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用例如乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式Ⅱ最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程Ⅲ另一方面，上述制成的酰胺又可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)脒，其中D為
，其中將式Ⅰ酰胺與四氟硼酸三乙基氧鎓反應(yīng)后加式R′″-NH2胺而形成式Ⅲ脒。
所選胺中R′″應(yīng)如最終產(chǎn)物中定義，如式Ⅲ。
反應(yīng)流程Ⅰ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓處理后加過量要求的胺。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜后加熱至回流。
溶液冷至室溫，用水驟冷，用干燥劑，如硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得油用已知方法提純后溶于乙醚中，過濾后用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式Ⅲ最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程Ⅳ式Ⅳ脒可按以下反應(yīng)流程制取。式Ⅳ為式A表示法，其中D為
，A為-CH2-或
，Alk3為0碳烷基，E為直接鍵，而Alk1，Alk2，R1和R″如式A定義。
反應(yīng)第一步是進行Pinner反應(yīng)，對烷基腈1進行轉(zhuǎn)化，其中Alk2如最終產(chǎn)品定義，反應(yīng)得imidate酯3。烷基腈1和適宜醇，如甲醇2在溶劑，如乙醚中以大致等mol量混合后冷至室溫，然后用鹽酸飽和并室溫冷卻過夜。Imidate酯3減壓濃縮后經(jīng)普通法，如醚中研制，過濾和空氣干燥而提純。所得鹽用乙醚萃取，經(jīng)冷飽和碳酸氫鈉處理后分層，水相用乙醚洗滌。有機相組合后干燥，過濾并減壓濃縮而得提純中間產(chǎn)物3。
Imidate酯3然后與脒形成反應(yīng)中間產(chǎn)物Ⅱ代表的適宜N-取代烷基胺哌啶混合。
中間產(chǎn)物Ⅱ制法如下
選用的烷基氰基哌啶1A中A和Alk1如最終產(chǎn)物定義。以滴加方式將烷基氰基哌啶1A與大致等mol量氫化鋰鋁(LiAlH4)粉在四氫呋喃中混合。反應(yīng)混合物室溫加熱過夜后用水和氫氧化鈉驟冷，過濾，洗滌并用硫酸鎂干燥后減壓濃縮而得中間產(chǎn)物Ⅱ。
中間產(chǎn)物Ⅱ和imidate酯以大致等mol量混合后室溫靜置過夜。
式Ⅴ最終產(chǎn)物可用普通法提純，即用乙醚萃取所得油，過濾并用無水鹽酸處理，用氫氧化鈉處理，再用乙醚萃取后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。所得油溶于乙醚，過濾并用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用例如乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式Ⅳ最終產(chǎn)品。
反應(yīng)流程Ⅴ上述制成的Ⅳ脒可用鹽酸處理而水解形成式Ⅴ酰胺，其中D為
。
過濾并空氣干燥后得式Ⅴ最終產(chǎn)物鹽酸鹽。
反應(yīng)流程Ⅵ上述制成的式Ⅴ酰胺用烷基化劑，如四氟硼酸三乙基氧鎓處理后引入過量取代胺H2NR′″而形成式Ⅵ取代脒，其中D為
。所選H2NR′″中R′″如最終產(chǎn)物中定義。
式Ⅵ最終產(chǎn)物可用已知方法提純。所得油溶于乙醚中，過濾并用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式Ⅵ最終產(chǎn)物。
此外，按以下反應(yīng)流程可制成烷基側(cè)鏈可包括胺和酰胺，或胺和脒或酰胺和脒的絡(luò)合物。
反應(yīng)流程Ⅶ式Ⅶ化合物可按反應(yīng)流程Ⅶ制得，其中A為-CH2-或
，而Alk1，Alk2，Alk3，R″，R′和R1如式A定義。
中間產(chǎn)物Ⅰ按反應(yīng)流程Ⅰ詳述制得。然后將中間產(chǎn)物Ⅰ與二氨基烷基1以大致1∶2mol比在2-羥基吡啶存在下接觸。所選二氨基烷基化合物2中R′，R″，Alk2和Alk3如式Ⅶ所示最終產(chǎn)物中定義。之后將反應(yīng)物加熱到約60℃。
式Ⅶ化合物可按已知方法萃取和提純。所得油溶于乙醚，過濾后用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用例乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式Ⅶ最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程Ⅷ上述制成的式Ⅶ化合物用烷基化劑，如四氟硼酸三乙基氧鎓進一步處理后引入過量取代胺H2NR′″即可得以下式Ⅷ化合物，其中D為
所選胺H2NR′″中R′″如最終產(chǎn)品中定義。按反應(yīng)流程Ⅶ制成酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓處理后引入過量的要求取代胺。式Ⅲ最終產(chǎn)物可用已知方法提純。所得油溶于乙醚中，過濾后用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用例如乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式Ⅷ最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程Ⅸ式Ⅸ化合物可用以下方法制成，其中A為-CH2-或
，D為
，E為
，而Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″和R1如式A定義。
反應(yīng)流程Ⅸ中第一步為中間產(chǎn)物Ⅱ代表的N-取代的哌啶(來自反應(yīng)流程Ⅳ)用溴烷基酯1進行N-烷基化。合適的原料為溴烷基酯，其中Alk2如最終產(chǎn)物定義，以及取代哌啶，其中R′，A和Alk1如最終產(chǎn)物定義。
烷基化反應(yīng)可用已知方法進行。溴烷基酯1和取代哌啶中間產(chǎn)物Ⅱ一般在溶劑，如苯中以大致1∶2mol比混合，而反應(yīng)混合物在氮氣中回流加熱例如大致16小時。然后從反應(yīng)產(chǎn)物中分出中間產(chǎn)物Ⅲ并進行提純，均采用已知方法進行。例如，反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚萃取并過濾而得所示中間產(chǎn)物Ⅲ。
反應(yīng)流程中下一步為中間產(chǎn)物Ⅲ和結(jié)構(gòu)2所示取代胺之間的酰胺化反應(yīng)。所選取代胺中R″和Alk3如最終產(chǎn)物定義，見式Ⅸ。取代胺和中間產(chǎn)物Ⅲ在2-羥基吡啶存在下以大致2∶1mol比接觸并于60℃加熱大致72小時。溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。最終產(chǎn)物用色譜法，如高速色譜法進一步提純。
反應(yīng)流程Ⅹ上述制成的式Ⅸ化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)脒，其中與四氟硼酸三乙基氧鎓反應(yīng)后引入式R′″-NH2的胺以形成式Ⅹ化合物，其中E為
所選胺中R′″如最終產(chǎn)物定義。按反應(yīng)流程Ⅸ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓處理后引入過量的要求取代胺。式Ⅹ最終產(chǎn)物可按以上反應(yīng)流程Ⅸ詳述的已知方法提純。
同樣，本發(fā)明其它絡(luò)合物可用以下方法制成。
反應(yīng)流程Ⅺ式Ⅺ化合物可按以下反應(yīng)流程Ⅺ制得，其中A為
反應(yīng)順序中的第一步為合適的取代胺2用溴烷基酯1進行N-烷基化。合適原料為溴烷基酯，其中Alk2如最終產(chǎn)物定義，以及取代烷基胺，其中R′和Alk3如最終產(chǎn)物定義。烷基化反應(yīng)用已知方法進行。溴烷基酯1和取代胺2一般在溶劑，如苯中以大致1∶2mol比混合，而反應(yīng)混合物在氮氣中回流加熱例如大致16小時。烷基胺酯3然后用已知方法從反應(yīng)混合物中分出并提純。例如，反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚萃取并過濾而得到所示烷基胺酯3。
反應(yīng)流程中的下一步是烷基胺酯3和中間產(chǎn)物Ⅱ之間的酰胺化反應(yīng)。所選中間產(chǎn)物Ⅱ(來自反應(yīng)流程Ⅳ)中R″和Alk1如式Ⅺ所示最終產(chǎn)物中R1，R″和Alk1定義。中間產(chǎn)物Ⅱ和烷基胺酯3在2-羥基吡啶存在下以大致2∶1mol比接觸并于60℃加熱大致72小時，從而制成式Ⅺ化合物。
然后用已知方法萃取和提純最終產(chǎn)物。溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。最終產(chǎn)物用已知色譜技術(shù)，如高速色譜法進一步提純。
反應(yīng)流程Ⅻ上述制成的式Ⅺ化合物可與式H2NR′″胺反應(yīng)而形成式Ⅻ化合物，其中D為
所選胺中R′″如最終產(chǎn)物定義。反應(yīng)流程Ⅺ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓處理后引入過量要求取代胺。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜后加熱回流。溶液然后冷至室溫，用水驟冷，再用干燥劑，如硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
所得油用已知法提純后溶于乙醚中，過濾后用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用例如乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式Ⅻ最終產(chǎn)物。
式ⅩⅢ和ⅩⅣ化合物可用以下反應(yīng)流程制取。
反應(yīng)流程ⅩⅢ式ⅩⅢ混合胺和酰胺可按以下方法制得，其中A為-CH2-或
反應(yīng)中第一步為烷基溴吡啶1用二氨基烷基1進行的N-烷基化。所選烷基溴吡啶1和二氨基烷基2中R1，A，Alk1，R′，R″和Alk2如最終產(chǎn)物定義。反應(yīng)物在溶劑，如苯中以大致1∶2mol比混合后反應(yīng)混合物放入氮氣中回流加熱例如大致16小時。所得產(chǎn)物3可用已知方法從反應(yīng)混合物中分出并進行提純。例如，反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚萃取并過濾而得所示產(chǎn)物3。
反應(yīng)流程第二步是酰胺化反應(yīng)。將產(chǎn)物3與酰氯4，其中Alk3如最終產(chǎn)物定義，和1當量三乙胺反應(yīng)。反應(yīng)物在惰性氣氛下0～10℃以二氯甲烷中的大致等mol量混合。
所得油按已知方法提純后溶于乙醚中，過濾后用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用例如乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式ⅩⅢ最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程ⅩⅣ上述制成的式ⅩⅢ化合物可與式H2NR′″胺反應(yīng)而得式ⅩⅣ化合物，其中A為-CH2-或
，D為
，而E為
。所選胺H2NR′″中R′″如式ⅩⅣ所示最終產(chǎn)物中定義。
反應(yīng)流程ⅩⅢ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量四氟硼酸三乙基氧鎓處理后引入過量要求的取代胺。反應(yīng)混合物攪拌過夜后加熱回流。
然后將溶液冷至室溫，用水驟冷，再用干燥劑，如硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得油用已知技術(shù)提純后溶于乙醚，過濾后用無水鹽酸處理。沉淀過濾后用例如乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶而得式ⅩⅣ最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程ⅩⅤ式ⅩⅤ化合物按以下反應(yīng)流程制得。
該例中，A為
，而D和E均代表直接鍵，Alk1，Alk2和Alk3由Alkx代表，其中x為1-18的整數(shù)。
反應(yīng)順序中第一步是進行烷基氰1和適當醇，如甲醇2之間的Pinner反應(yīng)。適宜原料為烷基氰1，其中Alkx如最終產(chǎn)品定義。
Pinner反應(yīng)用已知方法進行。烷基氰1和適宜醇2一般在溶劑，如乙醇中以大致等mol量接觸。試劑混合并冷至約0℃，然后引入酸，如鹽酸，直至飽和。反應(yīng)混合物攪拌過夜。
上述反應(yīng)制成Imidate酯3可用已知方法從反應(yīng)混合物中分出并提純。例如，沉淀減壓濃縮，用乙醚研制，過濾后空氣干燥而得imidate酯3。
上述酸的鹽用乙醚萃取，再用冰冷卻碳酸氫鈉處理后分層，水相用乙醚萃取，有機相組合起來后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
該反應(yīng)流程第二步是進行酰胺化反應(yīng)。上述產(chǎn)品與大致等mol量的哌啶在甲醇中混合后室溫靜置過夜。
最終產(chǎn)物用已知方法分出后提純。例如，反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚研制經(jīng)真空過濾而收集到所得固體產(chǎn)物，乙醚洗滌后空氣干燥而得式ⅩⅤ最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程ⅩⅥ式ⅩⅥ化合物可按以下方法制得。式ⅩⅥ是式A表示法，其中A為-CH(CF3)-，而R1，R′，R″，R′″，D，E，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)如以上式A定義。
首先，適當取代的哌啶鹽酸鹽1與三氟甲基酮，如2所示酮反應(yīng)。三氟甲基酮2如以下所示反應(yīng)流程ⅩⅥA制得。
反應(yīng)流程ⅩⅥA中，(Alk1)，(Alk2)，(Alk3)，D和E如式A定義，條件是D或E不是
，
首先，三氟乙酸溴化鎂2′按反應(yīng)流程ⅩⅥA1制成。向溶于適當溶劑，如無水乙醚中的三氟乙酸1′溶液中加入大致等mol量的格利雅試劑，如乙基溴化鎂(EtMgBr)，為氮氣中低溫(-5℃)溶于無水乙醚中的溶液。然后讓反應(yīng)混合物回到室溫。
然后，按反應(yīng)流程ⅩⅥA2制成要求的烷基溴化鎂4′。適宜烷基溴化物3′中(Alk1)，(Alk2)，(Alk3)，D和E均如最終產(chǎn)物4′定義。烷基溴化物3′為已知或可按已知方法制成。將烷基溴化物3′在無水乙醚中的溶液加到鎂的無水乙醚中(等mol量烷基溴化物3′和鎂)。反應(yīng)混合物室溫攪拌直至鎂溶解。
向含三氟乙酸溴化鎂2′的燒瓶中加入烷基溴化鎂4′，以大致等mol量加入，于氮氣中低溫(-5℃)下進行。反應(yīng)混合物室溫攪拌約1小時，回流幾小時，冷至約0℃后滴加入5N例如鹽酸進行水解。分層后水相用乙酸乙酯萃取，有機萃取后組合起來后用冷飽和碳酸氫鈉洗滌并干燥。蒸發(fā)而得油，再蒸餾提純而得反應(yīng)流程ⅩⅥA的三氟甲荃烷基酮3。
現(xiàn)在回到反應(yīng)流程ⅩⅥ，三氟甲基烷基酮2和取代哌啶鹽酸鹽1在過量三乙胺和無水二氯甲烷存在下約10℃在氮氣中以大致等mol量混合。然后滴加入四氯化鈦，歷時約10℃，其mol量為三氟甲基烷基酮2mol量的大致一半。反應(yīng)混合物室溫攪拌大致48小時，然后用過量氰基硼氫化鈉的甲醇溶液仔細驟冷。反應(yīng)混合物用5N鹽酸酸化后用例如5N氫氧化鈉堿化。要求產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，從而得到三氟甲基烷基取代的哌啶3。
本發(fā)明化合物例子可舉例如下1.N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丙酰胺鹽酸鹽。
2.4-(3-甲基丁基氨基)-1-哌啶丁烷二鹽酸鹽。
3.N-(3-哌啶丙基)-4-甲基戊酰脒。
4.N-丁基-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
5.N-(4-哌啶丁基)-4-甲基戊酰脒。
6.哌啶辛基脒鹽酸鹽。
7.N-(1-三氟甲基-十一烷)-哌啶。
以下試驗用于測試其阻止2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇-環(huán)化酶或環(huán)氧酶的能力。由鼠肝均漿超離心法制成的微粒在60μm3H-角鯊烯，2.0mM NADPH，0.01mM FAD以及微粒制備過程中來的高速上層清液餾份存在下37℃培育45分鐘。省去NADPH的空白對照組與試驗化合物同時進行試驗?；衔锾幚頋舛龋?.0至100.0μM。
方法1培育后樣品皂化，每一樣品中加入標準試劑，然后用己烷萃取反應(yīng)產(chǎn)物。己烷萃取物干燥后再溶于氯仿中。萃取物中所含反應(yīng)產(chǎn)物然后用薄層色譜法(TLC)分離。含反應(yīng)產(chǎn)物的斑點從TLC板上刮下并放在閃爍計數(shù)器中就放射性進行計數(shù)。最后計算出IC50。
方法2培育后加氯仿甲醇停止反應(yīng)，加入標準試劑后反應(yīng)產(chǎn)物和標準試劑用氯仿萃取。氯仿萃取物干燥后剩余物溶于甲苯甲醇。剩余物溶液中所含反應(yīng)產(chǎn)物和標準試劑用高效液相色譜法(HPLC)分離。含反應(yīng)產(chǎn)物的色譜圖峰用與HPLC柱串聯(lián)的流通閃爍計數(shù)器監(jiān)控其放射性。最終根據(jù)放射性計算出對照品和樣品的IC50。
2，3-環(huán)氧角鯊羊毛甾醇-環(huán)化酶抑制劑的藥物制劑本發(fā)明化合物可以游離堿或和酸加成鹽或得以應(yīng)用。酸加成鹽為極方便的應(yīng)用形態(tài)，實際上，應(yīng)用鹽也對應(yīng)于應(yīng)用游離堿?！八幱盟峒映甥}”意指上述化合物中堿化合物的任何無毒有機或無機酸加成鹽?？尚纬蛇m用鹽的無機酸例子包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，和磷酸以及酸式金屬鹽，如正磷酸-氫鈉和硫酸氫鉀?？尚纬蛇m用鹽的有機酸，例子包括磺酸，如對甲苯磺酸，甲烷磺酸和2-羥基乙烷磺酸。無論形成一酸式鹽，還是二酸式鹽，這些鹽均應(yīng)以水合或基本上無水形態(tài)存在。酸式鹽可以標準方法制成，如將游離堿溶于含適宜酸的含水或水-醇溶液或其它適宜溶劑中并進行蒸發(fā)分離操作，或?qū)⒂坞x堿放入有機溶劑中反應(yīng)，其中鹽直接分出或?qū)⑷芤簼饪s分離。
優(yōu)選用藥方式為口服?？诜r，化合物可配制成固體或液態(tài)制劑，如膠囊，丸劑，片劑，錠劑，糖錠劑，熔劑，粉劑，溶液，懸浮液或乳液。固體單位劑型可為膠囊，可為常規(guī)硬或軟殼白明膠劑型，其中含例如表面活性劑，潤滑劑，以及惰性填料，如乳糖，磷酸鈣，和玉米淀粉。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可制成片劑，其中用常見片劑基質(zhì)，如乳糖，蔗糖，和玉米沉粉并聯(lián)用粘結(jié)劑，如金合歡，玉米淀粉，或白明膠，崩解劑，旨在幫助口服后片劑破裂并溶解，如馬鈴薯淀粉，藻酸，玉米淀粉，和瓜耳膠，潤滑劑，旨在改善片劑粒料的流動并防止片劑原料粘結(jié)在片劑模和沖頭的表面上，如滑石，硬脂酸或其鎂或鈣鹽，或硬脂酸鋅，染料，著色劑，以及香料，旨在提高片劑的麻醉質(zhì)量并使其更適于病人服用。用于口服液態(tài)劑型的適用賦形劑包括稀釋劑，如水和醇，如乙醇，芐醇，如聚乙烯醇，其中加或不加藥用表面活性劑，懸浮劑或乳化劑。
本發(fā)明化合物也可腸胃外用，如皮下注射，靜脈注射，肌肉注射或腹膜內(nèi)注射用藥，其中化合物在生理適用稀釋劑與藥用載體一起制成注射劑，載體可為無菌液體或其混合物，如水，生理鹽水，含水糊精和有關(guān)糖液，醇，如乙醇，異丙醇，或十六(碳)醇，二醇，如丙二醇或聚乙烯二醇，甘油縮酮，如2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙?；舅岣视王?，其中加或不加藥用表面活性劑，如皂或洗滌劑，懸浮劑，如果膠，carbomers，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥用佐料?？捎糜诒景l(fā)明腸胃外劑型配方的油例子為石油，動物，植物所得油，或合成油，如花生油，大豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄欖油，礦脂和礦物油。適宜脂肪酸包括油酸，硬脂酸，和異硬脂酸。適宜脂肪酸酯包括例如油酸乙酯和肉豆蔻異丙酯。適宜皂包括脂肪堿金屬，銨，和三乙胺鹽，而適宜洗滌劑包括陽離子洗滌劑，如二甲基二烷基鹵化銨，烷基吡啶鎓鹵化物，和乙酸烷基胺;陰離子洗滌劑，如磺酸烷基，芳基和烯烴基酯，硫酸以及磺荃琥珀酸烷基，烯烴，醚和單甘油酯;非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚亞氧乙基聚丙烯共聚物;和兩性洗滌劑，如烷基-β-氨基丙酸酯，和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及其混合物。
本發(fā)明腸胃外配方一般含約0.5-約25wt%處于溶液中的活性成分。也可有效地應(yīng)用防腐劑和緩放劑。為了盡量減少或完全消除注射部位的肌肉收縮，這些配方可含非離子表面活性劑，其中的親水-親脂平衡(HLB)達到約12至約17。這些配方中的表面活性劑量為約5至約15wt%。表面活性劑可為具有上述HLB的單一成分或具有上述HLB的兩種或多種成分混合物。用于腸胃外配方中的表面活性劑例子為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨糖醇單油酸酯以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合形成的疏水堿的高分子量加合物。
化合物精確用量，即足以達到要求效果的主題化合物量取決于各種因素，如所用化合物，服用劑型，動物大小，年齡和種類，服用方式，時間和頻率，以及要求的生理作用。在特殊情況下，服用量可按常見范圍尋找方法加以確定。
本發(fā)明化合物優(yōu)選以組合物形態(tài)服用，其中包括本發(fā)明化合物以及藥用載體，也就是說載體對活性化合物呈化學惰性并在服用條件下無任何有害副作用或毒性。這些組合物可含約0.1μg或少于500mg活性化合物/ml載體至約99wt%活性化合物并連用藥用載體。
也可將活性化合物加入任何惰性載體以使其按已知方法用于常規(guī)血清試驗，血樣分析和尿樣分析等。
組合物可呈固態(tài)，如片劑，膠囊，粒劑，飼料混合物，飼料添加劑和精飼料，粉劑，顆粒料等;還可呈液態(tài)，如無菌注射懸浮液，口服懸浮液或溶液。藥用載體可包括賦形劑，如表面活性分散劑，懸浮劑，成片粘結(jié)劑，潤滑劑，香料和著色劑。適用賦形劑已公知于例如教科書中，如Remington′s Pharmaceutical Manufacturing，13 Ed.，Mack Publishing CO.，Easton，Pennsylvania(1965)。
以下實例詳述本發(fā)明，但并不以任何方式限制本發(fā)明。
實例14-溴丁酸乙酯(10.0g，0.0513mmol)和9.37g(0.110mmol)哌啶在苯(25ml)中混合后于氮氣中回流加熱過夜。
反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚萃取并過濾。濾液加飽和碳酸氫鈉搖蕩后過分層，水層用乙醚萃取(2×50ml)。有機層組合起來后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮而得8.68g黃色油(85%)。
然后，將4.0g(0.02mmol)上述產(chǎn)物與4.4g(0.05mmol)異戊胺在1.4g(0.015mmol)2-羥基吡啶存在下混合后一起放入密閉管(用螺絲帽)中于60℃加熱，然后用氣相色譜分離。72小時后，將溶液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，硫酸鎂干燥并減壓濃縮而得4.21g橙黃色油(50%產(chǎn)量)。高速色譜法分析(二氯甲烷后用10%甲醇/二氯甲烷)而得3.1g橙黃色油。
上述產(chǎn)物(2.08mmol)溶于乙醚并用氣態(tài)鹽酸處理而得淺橙黃色固體。重結(jié)晶(乙酸乙酯/異丙醇)而得296mg白色晶體產(chǎn)物N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丙烷酰胺鹽酸鹽(m.p.77-82℃)。
C14H28N2O HCl 1.3 H2O分析計算C，56.00;H，10.61;N，9.53;
實測C，56.17;H，10.28;N，9.36。
實例2上述產(chǎn)物(1.0g，0.00416mmol)溶于四氫呋喃(25ml)中，均置于100ml三項圓底烘干燒瓶中，其中裝有攪拌棒，溫度計，N2管線和加料漏斗(橡膠隔膜)。將混合物冷至10℃后滴加入5ml(1.0M于乙醚中，0.005mmol)氫化鋰鋁(LAH)。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜后回流加熱。再加入5ml LAH液并使反應(yīng)混合物持續(xù)回流。溶液冷至室溫，用400ml水驟冷，硫酸鎂干燥后減壓濃縮而得740mg低熔點油狀固體(79%)。油溶于乙醚中，過濾后用無水鹽酸處理。所得沉淀過濾，重結(jié)晶(乙酸乙酯/異丙醇)而得白色固體，m.p.261-264℃，為4-(3-甲基丁基氨基)-1-哌啶丁烷二鹽酸鹽。
C14H30N22HCl H2O分析計算C，52.99;H，10.80;N，8.83;
實測C，53.34;H，10.82;N，8.93。
實例34-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)和100ml乙醚在3.5g(0.110mmol)甲醇中混合后冷至0℃，然后用鹽酸飽和并室溫攪拌過夜。
反應(yīng)混合物中含少量白色固體，減壓濃縮后用乙醚研制，過濾并空氣干燥而得10.5g白色松散固體，m.p.105-105.5℃。
然后，用乙醚提取1.0g上述鹽酸鹽，用冷飽和碳酸氫鈉處理后分層，水相用乙醚(2×10ml)洗滌，有機相組合起來后干燥，過濾并減壓濃縮而得470mg澄清油(60.3%)。
上述產(chǎn)物(9.5g，0.0573mmol)與8.16g(0.0573mmol)3-哌啶-1-丙胺混合后室溫靜置過夜(CaCl2管)。反應(yīng)混合物減壓濃縮而得16.5g橙色油。油再溶于50ml甲醇中，用脫色炭處理，過濾并減壓濃縮而得15.4g黃色油。油先用飽和碳酸氫鈉，然后用5N氫氧化鈉處理，用乙酸乙酯萃取3次，再用硫酸鎂/碳酸鉀干燥后減壓濃縮而得6.0g澄清油，用無水乙醚提取，過濾并用無水鹽酸處理。然后用5N氫氧化鈉處理并用乙醚萃取(3×50ml)，再用硫酸鎂/碳酸鉀干燥并減壓濃縮而得4.8g N-(3-哌啶丙基)-4-甲基戊酰胺，為澄清油。
實例4首先，10.0g(0.05mmol)4-溴丁酸乙酯和9.37g(0.110mmol)哌啶在50ml苯中混合，在100ml一頸圓底燒瓶中進行，然后放入N2氣中回流加熱過夜。
反應(yīng)混合物中含白色沉淀，用飽和碳酸氫鈉處理后分層，水層用乙酸乙酯洗滌(2×30ml)，有機層組合起來后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮而得8.57g黃色油(83.8%)。
然后，將2.4ml(20mmol)N-甲基丁胺和50ml無水氯甲烷放入100ml三頸圓底烘干瓶中，其中裝有攪拌棒，溫度計，加料漏斗(橡膠隔膜)，和N2管線。室溫滴加三甲基鋁(10ml，20mmol，2.0M在甲苯中)并將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。上述油(4.0g，20mmol)的15ml無水二氯甲烷溶液滴加入并經(jīng)氣相色譜法對反應(yīng)進行監(jiān)控。
反應(yīng)混合物用1N HCl仔細驟冷后用5N氫氧化鈉堿化，分層后水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮而得4.12g產(chǎn)物(86%產(chǎn)量)。高速色譜(二氯甲烷，然后用10%甲醇/二氯甲烷)分離而得1.95g低熔點黃色固體，為N-丁基-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
實例5取三頸圓底烘干燒瓶，裝入氫化鋰鋁(2.5g，0.068mmol，粉狀)，其中裝有攪拌棒，溫度計，加料漏斗(橡膠隔膜)和N2管線。加入四氫呋喃(50ml)后滴加入4-(N-哌啶基)丁腈(10.0g，0.0658mmol)的50ml THF溶液。
反應(yīng)混合物室溫加熱過夜。溶液中仔細加入2.5ml水，2.5ml氫氧化鈉，另加9ml水進行驟冷，過濾后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮后得到7.7g橙色油。
之后，將4-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)溶于乙醚，經(jīng)甲醇處理(3.5g，0.111mmol)后冷至0℃。引入無水鹽酸直至飽和并將反應(yīng)混合物N2中室溫攪拌過夜。
橙紅色反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚研制并經(jīng)真空過濾收集形成的米黃色固體，空氣干燥而得4.3g產(chǎn)物。
然后，在25ml無水甲醇中將4-甲基戊基imidate甲酯(2.12g，0.0128mmol)和4-哌啶-1-丁胺(2.0g，0.0128mmol)混合并于N2氣中攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用5N氫氧化鈉處理，用乙醚萃取(3×25ml)，用硫酸鎂/碳酸鉀干燥后減壓濃縮而得1.0g N-(4-哌啶丁基)-4-甲基戊脒，為黃色油。
實例6在2.56g(0.08mmol)甲醇中將辛氰(10.0g，0.0718mmol)和50ml乙醚混合后冷至0℃，然后用鹽酸飽和并攪拌過夜。
反應(yīng)混合物含少量沉淀，將其減壓濃縮后用乙醚研制，過濾并空氣干燥而得9.44g白色松散固體(63.6%)，m.p.90～92℃。
將上述產(chǎn)物，即辛基imida在甲酯鹽酸鹽(8.44g，0.0406mmol)與3.5g(0.0406mmol)哌啶在50ml甲醇中混合后室溫靜置過夜(CaCl2管)。反應(yīng)混合物減壓濃縮后用乙醚研制，所得白色固體用真空過濾而收集起來，用乙醚洗滌后空氣干燥而得8.54g白色油狀固體(85.2%)。
用乙酸乙酯重結(jié)晶而得3.4g哌啶辛脒鹽酸鹽，為白色晶體(m.p.123～125℃)。
高分辯質(zhì)譜分析C13H20N2計算210.2096實測210.2087實例7制取N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶制取三氟乙酸溴化鎂(1)向裝有三氟乙酸(15g，0.132mmol)和無水乙醚(50ml)的干瓶燒中加乙基溴化鎂液(66ml的2M四氫呋喃溶液，0.132mmol)，為無水乙醚(50ml)溶液，于-5℃在N2中進行。然后讓反應(yīng)混合物熱至室溫。
制取癸基溴化鎂(2)在N2保護下將1-溴癸烷(24.3g，0.11mmol)的無水乙醚(50ml)液加入裝有鎂(2.64g，0.11mmol)和無水乙醚(50ml)的干燒瓶中。反應(yīng)混合物室溫攪拌，直至鎂溶解。
制取三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)于-5℃并在氮氣保護下將癸基溴化鎂(2)溶液加入裝有三氟乙酸溴化鎂(1)的燒瓶中。反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，回流12小時，冷至0℃并滴加入5N鹽酸(50ml)進行水解。分層后用乙酸乙酯萃取水相(2×20ml)，有機相組合起來后用冷飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)而得14.1g黃色油，再蒸餾提純而得三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)，為澄清油(10.1g，38%)，b.p.125℃
0.1mmHg。
′H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.65(2H，m)，2.70(2H，t);
19F-NMR(CDCl3)δ-80.02(s);
MS(CI/CH4)239(M+H)，169(M+H-HCF3)。
制取N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶(4)在氮氣保護下10℃向裝有三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)(4.0g，16.8mmol)，哌啶鹽酸鹽(1.84g，15.1mmol)，三乙胺(5g，50.4mmol)以及無水二氯甲烷(80ml)的干燒瓶中加入四氯化鈦(8.4ml的1M二氯甲烷液，8.4mmol)，10分鐘內(nèi)滴加入。反應(yīng)混合物室溫攪拌48小時，然后用氰基硼氫化鈉的甲醇液(3.4g，50.4mmol在20ml甲醇中)仔細驟冷。反應(yīng)混合物攪拌1小時，用5N鹽酸仔細調(diào)至pH1，攪拌30分鐘后用5N氫氧化鈉調(diào)至pH13。要求產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)而得4.5g橙色油。油溶于乙醚中，過濾并用無水鹽酸處理。收集到白色固體并重結(jié)晶(乙酸乙酯/異丙醇)而得N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶(4)，為白色結(jié)晶固體(740mg);m.p.124～125℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，90℃)80.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.4-1.9(10H，m)，2.5(1H，m)，2.75(1H，m)，2.95(1H，m);
19F-NMR(DMSO-d6，120℃)8-67(br s);
MS(CI/CH4)308(M+H)，306(M-H)，288(M+H-HF);
高分辯MS(FT)分析C17H32F3N計算307.249實測307.246。
權(quán)利要求
1.制備式A化合物及其藥用鹽的方法
其中Y為-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，其中
(AlK1)，(AlK2)和(AlK3)可分別為0-5碳直鏈亞烷基，必要時可用至多3個甲基取代，條件是AlK2不能有0碳值，或(AlK1)，(Alk2)和(Alk3)可分別為2-6碳直鏈亞烯基，直鏈亞烯基有1-2個雙鍵，且必要時用至多3個甲基取代，R1為氫，羥基或1-4碳低級烷基，以及R′，R″或R″′可分別為氫或1-4碳低碳烷基，該方法包括
AlK3為0碳亞烷基，AlK1和AlK2和R″如式A定義，而E為直接鍵的化合物可按以下流程制取，從而形成式Ⅰ產(chǎn)物，
反應(yīng)的第一步為用溴烷基酯1使哌啶2進行N-烷基化，以制成中間體Ⅰ，第二步為使中間體Ⅰ與取代胺3之間進行酰胺化，以生成式Ⅰ化合物；(B)上述制得的式Ⅰ酰胺可還原成相應(yīng)胺，其中D為－CH2－
，E為直接鍵，(AlK3)為0碳亞烷基，AlK1，AlK2，R1和R′如式A定義，其中將酰胺與還原劑，如氫化鋰鋁混合形成式Ⅱ化合物；
(C)D為-C(=NR′″)-N(R″)-的式Ⅲ化合物可按反應(yīng)流程Ⅲ所示過程制得，第一步用一種烷基化劑，如四氟硼酸三乙氧鎓使式Ⅴ酰胺進行烷基化，第二步使烷基化的酰胺和過量的所需胺進行置換反應(yīng)，以生成式Ⅲ化合物，
(D)式Ⅳ脒按以下反應(yīng)流程制取，式Ⅳ為式A表示法，其中D為
為氫，A為-CH2-或-CH-，Alk3為0碳烷基，E為直接鍵，而Alk1，Alk2，R1和R″如式A定義，
反應(yīng)第一步是進行Pinner反應(yīng)，對烷基腈1進行轉(zhuǎn)化，其中Alk2如最終產(chǎn)品定義，反應(yīng)得imidate酯3，第二步，使imidate酯3與中間體ⅡA可通過使烷基氰基哌啶IA可通過使烷基氰基哌啶IA進行還原而制得，其中A和Alk1如最終產(chǎn)物所定義，其還原反應(yīng)所用的還原劑如氫化鋰鋁
R11為氫R11為1-4碳低級烷基的中間體ⅡB可如下制得
(E)D為-CH2-N(R11)-C(O)-的式V化合物可按反應(yīng)流程V制得，其作法是使式Ⅳ的脒進行酸性水解，從而得到式V酰胺
(F)上述制成的式V酰胺用烷基化劑，如四氟硼酸三乙基氧鎓烷基化后引入過量取代胺H2NR″′而形成式Ⅵ化合物，其中D為，
取代胺H2NR′″中的R′″如最終產(chǎn)物定義；(G)式Ⅶ化合物，其中A為-CH2-或-CH(CH3)-、D為-C(O)-N(R11)-、E為-N(R′)-且Alk1、Alk2、Alk3、R11、R′和R1如式A中所定義，可按反應(yīng)流程Ⅶ所示制備，作法為使中間體Ⅰ與二氨基烷基Ⅰ進行酰胺化反應(yīng)，其中R′、R11、Alk2和Alk3如最終產(chǎn)物所定義
(H)對于式Ⅶ的那些化合物，其中D為-C(=NR″′)-N(R11)-，E為-N(R′)-，通過(1)用烷基化劑，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅶ的酰胺進行烷基化反應(yīng)和通過(2)使烷基化的酰胺和過量的取代的胺H2NR″′進行取代反應(yīng)，如反應(yīng)流程Ⅶ所示其中R″′具有最終產(chǎn)物所要求的相同定義，以產(chǎn)生式Ⅶ的化合物
(I)對于式Ⅸ所示的那些化合物，其中A為-CH2-或-CH(CH3)-，D為-CH2-N(R′)-，E為-C(O)-N(R11)-，和Alk1，Alk2，Alk3，R′，R11和R1如式A中所定義的，通過(1)用溴代烷基酯1使由中間產(chǎn)物Ⅱ(由反應(yīng)流程Ⅳ得到的)代表的N-取代的哌啶進行N-烷基化產(chǎn)生中間產(chǎn)物Ⅲ，以及(2)通過使中間產(chǎn)物Ⅲ和取代的胺2進行酰胺化反應(yīng)產(chǎn)生式Ⅸ的化合物，如反應(yīng)流程Ⅸ所示
(J)對于式X所示的那些化合物，其中E為-C(=NR″′)-N(R11)-，是通過進行反應(yīng)流程X所示的反應(yīng)得到的，方法是通過(1)用烷基化劑，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅸ的酰胺烷基化，和通過(2)使烷基化的酰胺與過量的取代胺H2NR″′具有如最終產(chǎn)物中所要求的定義，進行取代反應(yīng)而生產(chǎn)式Ⅹ化合物
(K)對于式Ⅺ所示的那些化合物，其中A為-CH2-或-CH(CH3)-，D為-CH2-N(R11)-C(O)-，E為-N(R′)-，以及Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″和R1如式A中所定義的，通過(1)用溴代烷基酯使適當取代的胺2進行N-烷基化產(chǎn)生烷基胺酯3，以及(2)使中間產(chǎn)物Ⅱ和烷基胺酯3進行酰胺化反應(yīng)產(chǎn)生式Ⅺ的化合物，如反應(yīng)流程Ⅸ所示
(L)對于式Ⅻ的那些化合物，其中D為-CH2-N(R″)-C(=NR″′)-，E為-N(R′)-，通過(1)用烷基化劑，如四氟硼酸三乙基氧鎓，使式Ⅺ的酰胺烷基化，和(2)使烷烷基化的酰胺與過量的取代胺H2NR″′，其中R″′為具有最終產(chǎn)物物中所要求的相同定義，進行取代反應(yīng)產(chǎn)生式Ⅻ的化合物，如反應(yīng)流程Ⅻ所示
(M)對于式ⅩⅢ所示的那些化合物，其中A為-CH2-或-CH(CH3)-，D為-N(R′)-，E為-N(R11)-C(O)-，以及Alk1，Alk2，Alk3，R′，R11和R1如式A中所定義的，通過(1)用二氨基烷基1使烷基溴代哌啶1進行N-烷基化，和(2)使產(chǎn)物3和酰氯4進行酰胺化反應(yīng)產(chǎn)生式ⅩⅢ化合物，如反應(yīng)流程ⅩⅢ所示
(N)對于式ⅩⅣ所示的那些化合物，其中A為-CH2-，或-CH(CH3)-，D為-N(R′)-，E為-N(R11)-C(=NR″′)-，通過(1)用烷基化劑，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式ⅫⅠ的酰胺烷基化，以及(2)使烷基化的酰胺與過量的取代的胺H2NR″′，其中R″′具有最終產(chǎn)物中所要求的定義，進行取代反應(yīng)產(chǎn)生式ⅩⅣ化合物，如反應(yīng)流程ⅩⅣ所示
(O)對于式XV的那些化合物，其中A為-C(=NH)-，D和E代表直接鍵，由此Alk1，Akl2和Akl3由AklX表示，其中x為1-18中的整數(shù)，通過(1)使烷基氰化合物1和適當?shù)拇迹缂状?進行pinner反應(yīng)產(chǎn)生imidate酯3和(2)使imidate酯3和哌啶4進行酰胺化反應(yīng)產(chǎn)生式XV化合物，如反應(yīng)流程XV所示
(P)對于式ⅩⅥ所示的那些化合物，其中A為-CH(CF3)-，以及R1，R′，R″，R″′，D，E，Alk1，Alk2和Alk3均如上式A中所定義的，用TiCl4，接著用NaCNBH3，使適當取代的鹽酸哌啶1和三氟甲基酮2進行改性還原胺化反應(yīng)產(chǎn)生式ⅩⅥ化合物
所用的三氟甲基酮2，其中Alk1，Alk2，Alk3，D和E如上式A中所定義的，條件是D或E不為-C(O)-N(R11)-，-C(=NR″′)-N-(R11)-，-N(R11)，-C(O)-或-N(=NR″′)-C(R11)-，它的制備是通過(1)使三氟代乙酸′1′和乙基溴化鎂(步驟A1)進行酸-堿交換反應(yīng)，以及(2)使烷基溴化物3′和金屬鎂(步驟A2)進行鹵素交換反應(yīng)，以及(3)使溴化鎂三氟代乙酸鹽2′(步驟A1)和烷基鎂溴化物4′(步驟A2)進行偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生三氟代甲基酮2，如反應(yīng)流程ⅩⅥA所示
2.一種降低動物血漿膽固醇的方法，包括向所說的動物給與有效劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
3.一種處理動物真菌感染的方法，包括向動物給與有效劑量的權(quán)利要求1所述的化合物。
4.一種組合物，包括與惰性載體混合的有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
5.一種組合物，包括與藥用載體混合的有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新取代烷基哌啶化合物，可抑制哺乳動物和真菌中的膽固醇合成。
文檔編號C07D295/185GK1050380SQ9010785
公開日1991年4月3日 申請日期1990年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月22日
發(fā)明者詹姆斯·雷·麥卡錫, 馬里恩·伍茲·沃納梅克, 夏洛特·路易斯·巴尼 申請人:默里爾藥物公司