專利名稱：一種曲螺酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種曲螺酮的合成方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
曲螺酮是一種重要的避孕藥，而現(xiàn)有的曲螺酮合成方法，在合成工藝中大多使用 次氯酸鈉加TEMPO (2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基)進(jìn)行催化氧化，在反應(yīng)過(guò)程中，容易 出現(xiàn)反應(yīng)過(guò)頭，反應(yīng)過(guò)程不平和，產(chǎn)生較多的氯代副產(chǎn)物，對(duì)環(huán)境污染比較大。而且在生產(chǎn) 上需要進(jìn)行水和有機(jī)溶劑的分層處理，這樣也會(huì)使有機(jī)溶劑大量的損耗，產(chǎn)生較多的污水。 另外氧化劑次氯酸鈉等次鹵酸鹽的運(yùn)輸和存儲(chǔ)也不是很方便，很容易分解失效。專利申請(qǐng)?zhí)枮?00610027940. 5的發(fā)明專利申請(qǐng)公布了一種合成曲螺酮的方法， 其以3 β，5_ 二羥基-63，73，153，163-二亞甲基-53-雄甾-17-酮為原料，在17位引 入環(huán)氧，然后在縮合，脫羥及氧化制得曲螺酮，這種所用合成方法，同樣存在有機(jī)溶劑消耗 大，污染比較大，操作復(fù)雜的缺點(diǎn)，而且成本高，收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種配方工藝設(shè)計(jì)合理，有機(jī)溶劑用量少，環(huán) 境污染小，收率高，成本低的曲螺酮的合成方法。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是該曲螺酮的合成方法，其合成步驟 是a、取原料化合物 3 β，5 β - 二 羥基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二 亞甲 基-17 α -(3 ‘-羥基正丙基)_雄甾-17醇15重量份，加入398重量份的二氯甲烷攪拌成 糊狀物；b、向糊狀物中加入20重量份碳酸氫鉀和0. 1重量份冠醚，然后快速攪拌均勻；C、保持溫度在10°C，在2小時(shí)中逐量加入鹵代二酰亞胺類氧化劑10重量份，加完 后升溫到14°C反應(yīng)0. 5小時(shí)；d、用薄層色譜檢測(cè)，反應(yīng)完全后加2重量份亞硫酸鈉和4重量份水?dāng)嚢?小時(shí)充 分反應(yīng)，除去多余的氧化劑；e、再加10重量份無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾掉固體雜質(zhì)并用26. 5重量份的二氯 甲烷洗滌固體三次，溶液合并，然后加入10重量份五氧化二磷攪拌，保溫24——28°C，反應(yīng) 4小時(shí)，用薄層色譜檢測(cè)是否完全。f、加200重量份水?dāng)嚢?5分鐘，將有機(jī)層分離出來(lái)，有機(jī)層用5重量份碳酸氫鈉 和80重量份水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮干燥，蒸餾回收溶劑后，加95重量份 甲醇，加熱到50°C，再加40重量份水，析出半成品固體；g、然后慢慢冷卻到10°C，過(guò)濾出半成品固體，用1 1的甲醇和水洗滌2次后取出 干燥，用69. 6重量份的乙酸異丙酯加熱到80°C，保溫1小時(shí)，先冷卻到40°C，然后慢慢的邊 攪拌邊冷卻到0°C，過(guò)濾后得到白色細(xì)顆粒晶體——產(chǎn)品曲螺酮。
作為優(yōu)選，本發(fā)明步驟c中所述的鹵代二酰亞胺類氧化劑為NBS、NCS、二溴二甲海 因、二氯二甲海因、三氯代異氰尿酸、三溴代異氰尿酸、N氯代-鄰苯二甲酰亞胺中的一種。作為優(yōu)選，本發(fā)明步驟b中，所述的快速攪拌均勻是指攪拌速度為500轉(zhuǎn)每分鐘。作為優(yōu)選，本發(fā)明步驟h中，得到產(chǎn)品曲螺酮后，在60°C減壓烘干。本發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)及效果1、由于采用鹵代二酰亞胺類物質(zhì)作為氧化劑，反應(yīng)條件溫和，有機(jī)溶劑損耗少，副 反應(yīng)和有害的副產(chǎn)物少，能有效的降低對(duì)環(huán)境的污染。2、以冠醚作為相轉(zhuǎn)移催化的碳酸鹽緩沖體系，能夠進(jìn)一步合理化反應(yīng)工藝，減少 對(duì)環(huán)境的污染。3、收率高，能夠達(dá)到接近70%。4、成本降低，反應(yīng)的過(guò)程更平穩(wěn)合理，操作上更簡(jiǎn)單可控。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋而 本發(fā)明并不局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1 取原料化合物3β，5β-二羥基_6β，7β，15β，16β-二亞甲基-17α-(3，_羥基 正丙基)_雄留-17醇15克，放入500毫升的三口瓶中，加二氯甲烷300毫升攪拌成糊狀物， 加入20克碳酸氫鉀和0. 1克冠醚后以500轉(zhuǎn)每分鐘的速度快速攪拌，保持10°C的條件，在 2小時(shí)左右的時(shí)間內(nèi)逐量加入10克二氯二甲海因，然后再升溫到14°C反應(yīng)0. 5小時(shí)，用薄 層色譜檢測(cè)，反應(yīng)完全后加入2克亞硫酸鈉和4毫升水，攪拌1小時(shí)充分反應(yīng)除去多余的氧 化劑——有水時(shí)更容易除去氧化劑，再加10克無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾掉固體雜質(zhì)。并用 20毫升的二氯甲烷洗滌固體三次，溶液合并，然后加入10克五氧化二磷攪拌，保溫24—— 28°C，大約4小時(shí)反應(yīng)完全，實(shí)際用薄層色譜檢測(cè)是否完全。加200毫升水?dāng)嚢?5分鐘，用 分液漏斗分出有機(jī)層，有機(jī)溶液用5克碳酸氫鈉和80毫升水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，濃縮干燥，加120毫升甲醇，加熱到50°C，再加40毫升水，析出大量固體，然后慢慢冷卻 到10°C，過(guò)濾出固體，用1 1的甲醇和水洗滌2次，固體取出干燥，稱量約11克，最后用 80毫升的乙酸異丙酯加熱到80°C，保溫1小時(shí)——大部分溶解，先冷卻到40°C，慢慢的邊 攪拌邊冷卻到0°C，過(guò)濾出固體，得白色細(xì)顆粒晶體——產(chǎn)品曲螺酮，在60°C下減壓烘干，得 10克產(chǎn)品。高效液相色譜檢測(cè)含量約99%。在本實(shí)施例中，合成收率67%左右。實(shí)施例2 本實(shí)施例的工藝工程與實(shí)施例1基本相同，唯一的區(qū)別在于，本實(shí)施例用33克的 NBS代替了實(shí)施例1中的10克二氯二甲海因。本實(shí)施例的收率為65%。實(shí)施例3 本實(shí)施例的工藝工程與實(shí)施例1基本相同，唯一的區(qū)別在于，本實(shí)施例用14克的二溴二甲海因代替了實(shí)施例1中的10克二氯二甲海因。本實(shí)施例的收率為67. 8%實(shí)施例4 本實(shí)施例的工藝工程與實(shí)施例1基本相同，唯一的區(qū)別在于，本實(shí)施例用28克的NCS代替了實(shí)施例1中的10克二氯二甲海因。本實(shí)施例的收率為67. 1%。實(shí)施例5:本實(shí)施例的工藝工程與實(shí)施例1基本相同，唯一的區(qū)別在于，本實(shí)施例用9克的三 氯代異氰尿酸代替了實(shí)施例ι中的10克二氯二甲海因。本實(shí)施例的收率為63. 3%。實(shí)施例6 本實(shí)施例的工藝工程與實(shí)施例1基本相同，唯一的區(qū)別在于，本實(shí)施例用13克的 三溴代異氰尿酸代替了實(shí)施例ι中的10克二氯二甲海因。本實(shí)施例的收率為65%。實(shí)施例7 本實(shí)施例的工藝工程與實(shí)施例1基本相同，唯一的區(qū)別在于，本實(shí)施例用35克 的N氯代-鄰苯二甲酰亞胺代替了實(shí)施例1中的10克二氯二甲海因。本實(shí)施例的收率為 65. 2%。經(jīng)過(guò)實(shí)際應(yīng)用的數(shù)據(jù)，用本發(fā)明的方法每生產(chǎn)1千克產(chǎn)品可以少用二氯甲烷2千 克，四氫呋喃12千克，因?yàn)閮刹椒磻?yīng)只用到一種有機(jī)溶劑，同時(shí)，工藝操作也更方便。此外，需要說(shuō)明的是，本說(shuō)明書(shū)中所描述的具體實(shí)施例，其零、部件的形狀、所取名 稱等可以不同。凡依本發(fā)明專利構(gòu)思所述的構(gòu)造、特征及原理所做的等效或簡(jiǎn)單變化，均包 括于本發(fā)明專利的保護(hù)范圍內(nèi)。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施 例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，只要不偏離本發(fā)明的結(jié)構(gòu)或者超越本 權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種曲螺酮的合成方法，其合成步驟是a、取原料化合物3β，5β-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-17α-(3′-羥基正丙基)-雄甾-17醇15重量份，加入398重量份的二氯甲烷攪拌成糊狀物；b、向糊狀物中加入20重量份碳酸氫鉀和0.1重量份冠醚，然后快速攪拌均勻；c、保持溫度在10℃，在2小時(shí)中逐量加入鹵代二酰亞胺類氧化劑10重量份，加完后升溫到14℃反應(yīng)0.5小時(shí)；d、用薄層色譜檢測(cè)，反應(yīng)完全后加2重量份亞硫酸鈉和4重量份水?dāng)嚢?小時(shí)充分反應(yīng)，除去多余的氧化劑；e、再加10重量份無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾掉固體雜質(zhì)并用26.5重量份的二氯甲烷洗滌固體三次，溶液合并，然后加入10重量份五氧化二磷攪拌，保溫24——28℃，反應(yīng)4小時(shí)，用薄層色譜檢測(cè)是否完全。f、加200重量份水?dāng)嚢?5分鐘，將有機(jī)層分離出來(lái)，有機(jī)層用5重量份碳酸氫鈉和80重量份水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮干燥，蒸餾回收溶劑后，加95重量份甲醇，加熱到50℃，再加40重量份水，析出半成品固體；g、然后慢慢冷卻到10℃，過(guò)濾出半成品固體，用1∶1的甲醇和水洗滌2次后取出干燥，用69.6重量份的乙酸異丙酯加熱到80℃，保溫1小時(shí)，先冷卻到40℃，然后慢慢的邊攪拌邊冷卻到0℃，過(guò)濾后得到白色細(xì)顆粒晶體——產(chǎn)品曲螺酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是步驟c中所述的鹵代二酰亞 胺類氧化劑為NBS、NCS、二溴二甲海因、二氯二甲海因、三氯代異氰尿酸、三溴代異氰尿酸、N 氯代_鄰苯二甲酰亞胺中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是在步驟b中，所述的快速攪拌 均勻是指攪拌速度為500轉(zhuǎn)每分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是在步驟g中，得到產(chǎn)品曲螺酮 后，在60°C減壓烘干。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種曲螺酮的合成方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。以化合物3β，5β-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-17α-(3′-羥基正丙基)-雄甾-17醇為原料用二氯二甲海因，碳酸氫鉀和冠醚催化下，在二氯甲烷中反應(yīng)得到中間體3-氧代-5β-羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-17α(螺)丁內(nèi)酯，然后用少量亞硫酸鈉除去多余的氧化劑，過(guò)濾出溶液再在二氯甲烷溶液中加入一定量的五氧化二磷脫水，等反應(yīng)完后(薄層色譜檢測(cè))加水洗滌一次，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸餾回收溶劑，固體用甲醇水溶液(體積比3∶1)結(jié)晶，最后所得國(guó)體用乙酸異丙酯重結(jié)晶，可得合格的產(chǎn)品——曲螺酮。合成收率67％左右。反應(yīng)溫和，容易操作，而且消耗的有機(jī)溶劑較少。
文檔編號(hào)C07J53/00GK101830959SQ20101018482
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者葉培堯, 李娜, 李景春, 王乾, 袁國(guó)龍 申請(qǐng)人:杭州龍山化工有限公司